专利名称：表面活性物质的医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及表面活性物质用于制备预防和/或治疗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的药物的用途。
背景技术：
急性肺损伤(Acute Lung Injury，ALI)和急性呼吸窘迫综合征(Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS)是指由严重感染、创伤、休克、毒物中毒(包括有毒气体吸入)等引起的以弥漫性肺实质细胞损伤、肺水肿和微肺不张为病理特征并以严重低氧血症为临床特点的肺部炎症和通透性增加的综合征。二者概念相近，仅严重程度不同。继Ashbaugh于1967年首先提出成人呼吸窘迫症(AcuteRespiratory Distress in Adults)后，此病在发病机理、治疗等方面的研究取得快速进展，1971年被定名为成人呼吸窘迫综合征(AdultRespiratory Distress Syndrome，ARDS)，1994年欧美ARDS学会为指导临床实验，统一了ARDS的定义和诊断标准，并推荐使用急性呼吸窘迫综合征(Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS)的名称。
本发明人曾以全氟异丁烯(PFIB)吸入肺损伤动物模型进行了对抗肺水肿中药筛选研究，结果显示，在10种候筛中成药中，清开灵注射液对抗PFIB吸入肺水肿效果最好，主要表现在湿肺/体重比显著降低(清开灵治疗组100.6±9.8Vs PFIB中毒对照组141.8±28.6)，显著改善支气管肺泡灌洗液中蛋白漏出(清开灵治疗组3.51±1.32VsPFIB中毒对照组6.33±3.60mg/ml)，显著提高存活率(清开灵治疗组71.4％Vs PFIB中毒对照组10.7％)。以上作用均具有明显的剂量效应依赖关系，同时清开灵在其它肺损伤模型中也得到类似的结果(Wang Zhimin，Zhu Xiaoxin，et al.Screening of traditionalChinese remedies for SARS treatment.Cnina Journal of ChineseMateria Medica 2003；28(6)484-487.)。
上述实验结果提示1)PFIB吸入性肺损伤的发病机制与其它病因的ARDS具有一定的共性，针对有毒化学物质吸入肺损伤的研究成果可能对其它病因的ARDS有一定的指导意义；2)清开灵可有效对抗PFIB吸入肺损伤属首次发现，开辟了中药防治肺损伤新的研究方向，因此，有必要进一步研究清开灵方中对抗肺水肿的有效组分。
发明内容
本发明人经过研究发现，清开灵方中的阴离子表面活性剂总胆酸可有效对抗肺水肿。进一步的研究发现，其它表面活性物质也有此作用。
因此，本发明涉及表面活性物质用于制备预防和/或治疗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的药物的用途。
根据本发明，其中的表面活性物质选自阴离子表面活性剂和非离子表面活性剂。
根据本发明，所述的阴离子表面活性剂选自生理性阴离子表面活性剂，如胆酸、去氧胆酸、异去氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸及它们生理上可接受的碱金属盐类，或非生理性表面活性剂，如十二烷基硫酸钠。
根据本发明，所述的非离子表面活性剂选自吐温80和吐温20等。
本发明所述的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征是指各种诱因的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征。所述的诱因为选自化学有毒物质吸入、酸吸入、反复灌洗、高浓度氧、烟和腐蚀性气体吸入等的直接诱因和选自创伤、休克、感染、大量输血、缺血再灌注、胰腺炎、药物过量、大型外科手术、败血症等的间接诱因。
本发明人借助对清开灵方的拆方研究，进行各组分抗化学性肺水肿效果研究，并通过组方实验，揭示各有效组分之间的作用关系。结果显示，清开灵方中的君药胆酸抗肺水肿效果最好，总胆酸外的其它组分与胆酸配伍没有协同作用。
通过对各种胆酸包括胆酸、去氧胆酸、异去氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸的抗肺水肿活性进行比较，发现它们均具有抑制肺水肿的作用，其中以去氧胆酸和鹅去氧胆酸效果最好。
去氧胆酸对抗PFIB吸入肺水肿具有明显的剂量依赖关系，在染毒前30min到染毒后8h给药均有抑制肺水肿效果。
非生理性阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠和非离子表面活性剂也具有对抗PFIB吸入肺水肿作用。
图1显示了去氧胆酸不同给药时间对抗PFIB小鼠肺水肿的效果。
具体实施例方式
下面举例详细阐述表面活性剂对ALI/ARDS的预防和/或治疗效果。这些实施例仅用于说明本发明，并不限定本发明的保护范围。
实施例1.
清开灵注射液和原料药由北京中医药大学药厂提供。PFI购自上海有机所，纯度大于98％。
实验所用的ICR小鼠(雄性，20±1g)购自北京维通利华实验动物公司。
在有效组分分析研究中，将清开灵拆分为2个部位，部位1清开灵方中非胆酸组分，即板蓝根、栀子、金银花、水牛角、珍珠母和黄芩提取物；部位2总胆酸组分。具体的拆分方法可参见文献(曹春林主编，中药制剂汇编，人民卫生出版社，1983；984)。其中黄芩甙为0.6％(参考标示含量)，牛胆酸和猪胆酸均为0.4％(参见曹进，徐燕，王义明，罗国安，清开灵注射液中三种胆酸含量测定方法比较，中成药，2003；25705-708)。
将ICR小鼠随机分组，按文献(H.Wang，R.Ding，J.Ruan，B.Yuan，X.Sun，X.Zhang，S.Yu and W.QuPerfluoroisobutylene-Induced Acute Lung Injury and Mortalityare Heralded by Neutrophil Sequestration and Accumulation.J.Occup Health 45331-338(2001)描述的方法，建立PFIB吸入ALI模型，以清开灵全方作阳性对照。给药时间为染毒后1h，剂量0.4ml/只，i.p.。染毒后24h处死动物，以肺系数反映肺水肿严重程度，观察清开灵的上述两个部位对抗肺水肿的效果，结果见表1。
由表1可见，清开灵方中总胆酸和全方抗肺水肿的效果最好，总胆酸外的其它组分没有作用，由于全方的作用并没有比总胆酸作用强，说明总胆酸之外的组分与胆酸配伍没有协同作用。
表1.清开灵中各组分对抗PFIB吸入小鼠肺水肿效应
两因素析因分析，*与PFIB组比较，P＜0.05，n＝12。
实施例2各种胆酸的抗肺水肿活性的比较实验为进一步验证实施例1中胆酸的活性，以与实施例1同样的动物模型和同样的方法比较了各种胆酸包括胆酸、去氧胆酸、异去氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸的抗肺水肿活性。各种胆酸浓度为4mg/ml，给药时间为染毒后1h，剂量为0.4ml/只，i.p.。染毒后24h处死动物。结果见表2。
由表2可见，所述胆酸均具有抑制肺水肿的作用，其中以去氧胆酸和鹅去氧胆酸效果最好，但观察到去氧胆酸组24h内死亡6只，鹅去氧胆酸组24h内死亡4只，死亡动物均未发现肺水肿，怀疑为药物毒性所致。
表2.各种胆酸对抗PFIB吸入小鼠肺水肿的效应
Oneway anova tukey test*与PFIB组比较，P＜0.05，n＝10。
实施例3采用抗肺水肿效果最好的去氧胆酸，研究其对抗PFIB吸入肺水肿的剂量效应关系，并在最佳剂量下考察给药时间效应关系。去氧胆酸浓度为4mg/ml，给药时间为染毒后1h，i.p.。染毒后24h处死动物，结果见表3。
由表3可见，去氧胆酸对抗PFIB吸入肺水肿具有明显的剂量依赖关系，但亦观察到其中0.4ml组24h内死亡9只，死亡动物均未发现肺水肿，怀疑为药物毒性所致。
以效果较好且观察期内无动物死亡的0.2ml的实验剂量，观察到在染毒前30min到染毒后8h给药均有抑制肺水肿效果，结果见图1。
表3.去氧胆酸不同给药剂量对抗PFIB吸入小鼠肺水肿效应
oneway anova Tukey Test*与PFIB组比较，P＜0.05，n＝12。
实施例4为进一步验证其它表面活性剂的作用，选择阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠和非离子表面活性剂吐温80进行观察。十二烷基硫酸钠浓度为1.25％，给药时间为染毒后1h，i.p.。吐温浓度为40％(v/v)，给药时间为染毒后1h，i.p.。染毒后24h处死动物。结果见表4和表5。
由表4和表5可见，十二烷基硫酸钠和较大剂量的吐温均具有抗肺水肿作用。其中SDS 0.15ml组24h内死亡2只；0.3ml组24h内死亡4只，吐温0.4ml组24h内死亡1只。死亡动物均未发现肺水肿，怀疑为药物毒性所致。
表4.十二烷基硫酸钠对抗PFIB吸入小鼠肺水肿效果
t Test*与PFIB组比较，P＜0.05 n＝12。
表5.吐温80对抗PFIB吸入小鼠肺水肿效果
t Test*与PFIB组比较，P＜0.01 n＝12。
权利要求
1.表面活性物质用于制备预防和/或治疗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的药物的用途。
2.权利要求1的用途，所述的表面活性物质选自阴离子表面活性剂和非离子表面活性剂。
3.权利要求2的用途，所述的阴离子表面活性剂选自生理性阴离子表面活性剂。
4.权利要求3的用途，所述的生理性阴离子表面活性剂选自胆酸、去氧胆酸、异去氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸及它们生理上可接受的碱金属盐类。
5.权利要求2的用途，其中的阴离子表面活性剂选自非生理性阴离子表面活性剂。
6.权利要求5的用途，其中的非生理性表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
7.权利要求2的用途、其中的非离子表面活性剂选自吐温80和吐温20。
8.权利要求1的用途，其中的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征是指各种诱因的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征。
9.权利要求8的用途，其中的诱因为选自化学有毒物质吸入、酸吸入、反复灌洗、高浓度氧、烟和腐蚀性气体吸入等的直接诱因，和选自创伤、休克、感染、大量输血、缺血再灌注、胰腺炎、药物过量、大型外科手术、败血症等的间接诱因。
全文摘要
本发明涉及胆酸等表面活性物质用于制备预防和/或治疗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的药物的用途。胆酸等阴离子表面活性剂和吐温80等非离子表面活性剂可显著减轻气血屏障的损伤和肺水肿。
文档编号A61K31/56GK1853639SQ200510067850
公开日2006年11月1日 申请日期2005年4月28日 优先权日2005年4月28日
发明者丁日高, 阮金秀, 张天宏 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所