专利名称：阿米卡星软膏及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种阿米卡星软膏及其制备方法和应用。
背景技术：
阿米卡星(Amikacin)，又称阿米苄霉素、丁胺卡那、丁胺卡那霉素、阿米卡新等，为半合成的氨基糖苷类的抗生素，将氨基羟丁酰链引入卡那霉素A分子的链霉胺部分而得。其药用盐，常用的为硫酸盐，即硫酸阿米卡星。
皮肤受到外伤即可引起感染，导致外伤感染的主要敏感菌有金黄色葡萄球菌(临床感染率50％～60％)、柠檬酸杆菌(临床感染率10％～15％)、大肠杆菌(临床感染率5％～10％)、黏质沙雷氏菌(临床感染率5％～10％)等。阿米卡星的抗菌谱与庆大霉素相似，对大肠杆菌、铜绿假单胞菌、吲哚阴性和阳性变形杆菌、克雷伯杆菌、不动杆菌、枸橼酸杆菌及沙雷杆菌和肠杆菌的部分菌株有良好的抗菌作用。对于结核杆菌、非典型性分支杆菌和金黄色葡萄球菌(产酶和不产酶株)也有良好的抗菌作用。其他革兰阳性球菌(包括粪链球菌)、厌氧菌、立克次体、真菌和病毒均对本品不敏感。
阿米卡星主要用于铜绿假单胞菌、变形杆菌、大肠杆菌以及金黄色葡萄球菌等引起的外伤感染性疾病。
但是，由于阿米卡星的生物半衰期短，临床用量大，并且具有耳、肾毒性，因此临床上限制被广泛应用。
中国专利申请公开号CN1123143A中公开了阿米卡星、林可霉素和地塞米松作为活性成分的注射液，用于治疗牛皮癣；中国专利申请公开号CN1231179A中公开了硫酸阿米卡星与丙酸氯倍他索作为活性成分，配制成液体或膏剂，用于治疗“香港脚”癣、手癣、脚癣、皮肤癣等；CN1449743A中还披露了一种以氨基糖甙类抗菌素作为活性成分的喷雾剂，用于治疗外伤感染性疾病；“江苏药学与临床研究”2001年第9卷第1期还披露了硫酸阿米卡星滴眼剂；“动物医学进展”2004年第25卷第6期还披露了阿米卡星脂质体制剂。目前市面上已有阿米卡星的洗剂(即阿米卡星的水溶液)，用于敏感菌引起的严重外伤感染。在已有技术中，未见有阿米卡星软膏剂及其制剂工艺的报道，也未见有相关的产品。
发明内容
本发明通过剂型改革和处方设计，研制出一种阿米卡星或其药用盐的软膏制剂，与已有的洗剂相比，不仅在使用与携带方面更加方便，而且还具有对皮肤无刺激性等优点。尤其是，本发明的阿米卡星软膏，在耐热、耐寒性试验方面，具有更令人意外的稳定性。本发明不仅克服了现有技术中阿米卡星外用制剂的缺陷，还丰富了阿米卡星制剂类型，更具有工业应用和开发价值。
本发明的目的是提供一种阿米卡星软膏制剂及其制备方法，用于治疗铜绿假单胞菌、变形杆菌、大肠杆菌及金黄色葡萄球菌等引起的外伤感染性疾病，通过外用以及局部给药，最大程度的发挥药效，并减少阿米卡星的毒副作用，从而完成本发明。
为实现上述的发明目的，本发明采用如下的技术方案一种阿米卡星软膏，包括药物活性成分和药用辅料，所述的药物活性成分为阿米卡星(Amikacin)或其药用盐，所述的药用辅料为油脂性基质和水溶性基质，其特征在于，软膏中各组分的重量百分比为阿米卡星或其药用盐0.05％～5％，优选的重量百分比为0.25％，软膏基质重量比为95％～99.95％，其中油脂性基质25％～50％，水溶性基质5％～20％，余量为蒸馏水，各组分的重量百分比之和为100％。
其中，所述的油脂性基质选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、石蜡、液体石蜡、白凡士林、羊毛脂、十六醇、十八醇、司盘系列、蜂蜡、动植物油脂中的一种或一种以上；其中，所述的水溶性基质选自甘油、丙二醇、山梨醇、平平加20、聚乙二醇系列、吐温系列、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、三乙醇胺中的一种或一种以上。
上述所述的司盘系列，是指司盘-60、司盘-40或司盘-20；上述所述的聚乙二醇系列，是指聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000或聚乙二醇4000；上述所述的吐温系列，是指吐温-80、吐温-65、吐温-40或吐温-20。
本发明的阿米卡星软膏，还可以含有防腐剂。所述的防腐剂选自尼泊金类、氯甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、三氯叔丁醇、山梨酸、苯扎氯铵或苯扎溴铵；优选为尼泊金乙酯。
本发明所述的阿米卡星药用盐，优选为硫酸阿米卡星。
本发明还提供上述的阿米卡星软膏的制备方法，包含如下步骤(a)取阿米卡星或其药用盐，用水为溶剂使溶解；(b)将无菌处理的油脂性基质成分置75～80℃的温度下，熔融并搅拌均匀；(c)将无菌处理的水溶性基质成分置75～80℃的温度下，搅拌使溶解并混合均匀；(d)将(b)加入到同温度的(c)中，搅拌使充分乳化；(e)将(a)加入(d)中，并搅拌均匀，自然冷却。
本发明所述的阿米卡星软膏，可用于治疗感染性疾病。所述的感染性疾病，例如可以为铜绿假单胞菌、变形杆菌、大肠杆菌或金黄色葡萄球菌等引起的感染性疾病。
本发明的阿米卡星软膏，成品均匀细腻、稳定性好、安全性强、疗效高、易于洗涤；本发明所述的软膏制备方法，工艺简便、产品质量稳定，适合于工业化生产。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步对本发明进行描述或说明。所述实施例仅仅是为了解释或说明，并不是对本发明权利要求保护范围进行限制。
实施例1处方阿米卡星2.5g单硬脂酸甘油酯 150g白凡士林100g液体石蜡90g司盘-60 30g尼泊金乙酯 1g甘油100g吐温-80 35g蒸馏水加至 1000g制备方法取阿米卡星，用适量水溶解，备用；将已无菌处理的水溶性基质甘油、尼泊金乙酯、吐温-80、蒸馏水置一容器内，水浴75～80℃下搅拌使溶解，并混合均匀；将已无菌处理的油脂性基质单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡、司盘60置另一容器内，水浴75～80℃下熔融，并混合均匀；将已混匀的油脂性基质缓缓加入到同温度的水溶性基质中，在同样温度条件下，朝同一方向搅拌，使其充分乳化；再加入阿米卡星的水溶液，搅拌均匀，自然冷却。
实施例2处方阿米卡星 2.5g硬脂酸80g十六醇60g液体石蜡 100g白凡士林 100g司盘-60 10g尼泊金乙酯1g甘油 60g平平加20 25g蒸馏水加至1000g制备方法同实施例1。
实施例3处方阿米卡星 2.5g硬脂酸180g白凡士林 180g单硬脂酸甘油酯10g尼泊金乙酯1g甘油 60g平平加20 30g蒸馏水加至1000g制备方法同实施例1。
实施例4处方阿米卡星 2.5g十六醇120g
液体石蜡60g白凡士林150g尼泊金乙酯 1g甘油60g十二烷基硫酸钠 10g蒸馏水加至 1000g制备方法同实施例1。
实施例5处方阿米卡星 2.5g单硬脂酸甘油酯 40g硬脂酸 120g白凡士林 50g液体石蜡 70g对羟基苯甲酸乙酯 1g甘油 100g三乙醇胺 20ml蒸馏水 加至1000g制备方法同实施例1。
实施例6耐热性、耐寒性试验取所研制的样品，分别于55℃恒温放置6小时及-15℃放置24小时，应无油水分离(分层现象)、液化或粗化现象。
由试验结果表明，本发明的阿米卡星软膏，通过耐热性、耐寒性试验，样品均无油水分离现象，结果分别见表1和表2。
表1 耐热性试验结果
表2 耐寒性试验结果
实施例7稳定性试验对所研制的样品分别进行长期留样试验和加速试验。
取样品，参照中国药典2000年版二部附录“药物稳定性试验指导原则”，按市售包装，长期留样试验(置于25℃±2℃，相对湿度60％±10％)条件下放置，并分别于3、6、9、12个月取样分析，以及加速试验(30℃±2℃，相对湿度75％±10％)条件下放置，并分别于1、2、3、6个月末取样分析。主要从样品的性状、均匀性、油水分离现象(有无分层)、含量等方面进行考察，结果分别表3和4。
表3 本发明阿米卡星软膏长期留样试验结果
表4 本发明软膏加速试验结果
由试验结果表明，本发明的阿米卡星软膏在长期留样试验和加速试验考察中，样品稳定，外观性状均匀细腻，无分层现象，含量均无明显变化。由此可见，本发明的软膏稳定可靠。
用本发明所研制的样品，局部涂抹大鼠的破损的皮块，未见局部有红斑或水肿形成，结果表明本发明的阿米卡星软膏无明显局部刺激性反应和过敏反应。
权利要求
1.一种阿米卡星软膏，包括药物活性成分和药用辅料，所述的药物活性成分为阿米卡星(Amikacin)或其药用盐，所述的药用辅料为油脂性基质和水溶性基质，其特征在于，软膏中各组分的重量百分比为阿米卡星或其药用盐0.05％～5％，优选0.25％，油脂性基质25％～50％，水溶性基质5％～20％，余量为蒸馏水，各组分的重量百分比之和为100％，其中，所述的油脂性基质选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、石蜡、液体石蜡、白凡士林、羊毛脂、十六醇、十八醇、司盘系列、蜂蜡、动植物油脂中的一种或一种以上；所述的水溶性基质选自甘油、丙二醇、山梨醇、平平加20、聚乙二醇系列、吐温系列、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、三乙醇胺中的一种或一种以上。
2.根据权利要求1所述的阿米卡星软膏，其中所述司盘系列是指司盘-60、40或20；聚乙二醇系列是指聚乙二醇400、1000、1500、3000或4000；吐温系列是指吐温-80、65、40或20。
3.根据权利要求1或2所述的阿米卡星软膏，其中还可以含有防腐剂。
4.根据权利要求3所述的阿米卡星软膏，其中所述的防腐剂选自尼泊金类、氯甲酚、三氯叔丁醇、山梨酸、苯扎氯铵或苯扎溴铵；优选为尼泊金乙酯。
5.根据权利要求1-4任一项所述的阿米卡星软膏，其中所述的阿米卡星药用盐为硫酸阿米卡星。
6.根据权利要求1所述的阿米卡星软膏，软膏中各组分的重量为阿米卡星2.5g，硬脂酸80g，十六醇60g，液体石蜡100g，白凡士林100g，司盘-6010g，尼泊金乙酯1g，甘油60g，平平加2025g，加蒸馏水至总量为1000g；或者，软膏中各组分的重量为阿米卡星2.5g，单硬脂酸甘油酯150g，白凡士林100g，液体石蜡90g，司盘-60 30g，尼泊金乙酯1g，甘油100g，吐温-8035g，加蒸馏水至总量为1000g；或者，软膏中各组分的重量为阿米卡星2.5g，硬脂酸180g，白凡士林180g，单硬脂酸甘油酯10g，尼泊金乙酯1g，甘油60g，平平加20 30g，加蒸馏水至总量为1000g；或者，软膏中各组分的重量为阿米卡星2.5g，十六醇120g，液体石蜡60g，白凡士林150g，尼泊金乙酯1g，甘油60g，十二烷基硫酸钠10g，加蒸馏水至总量为1000g；或者，软膏中各组分的重量为阿米卡星2.5g，单硬脂酸甘油酯40g，硬脂酸120g，白凡士林50g，液体石蜡70g，尼泊金乙酯1g，甘油100g，三乙醇胺20ml，加蒸馏水至总量为1000g。
7.一种制备权利要求1-6任一项所述的阿米卡星软膏的方法，其包含如下步骤(a)取阿米卡星或其药用盐，用水为溶剂使溶解；(b)将无菌处理的油脂性基质成分置75～80℃的温度下，熔融并搅拌均匀；(c)将无菌处理的水溶性基质成分置75～80℃的温度下，搅拌使溶解并混合均匀；(d)将(b)加入到同温度的(c)中，搅拌使充分乳化；(e)将(a)加入(d)中，并搅拌均匀，自然冷却。
8.权利要求1-6任一项所述的阿米卡星软膏用于制备治疗外伤感染性疾病药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其中所述的外伤感染性疾病为铜绿假单胞菌、变形杆菌、大肠杆菌或金黄色葡萄球菌等引起的外伤感染性疾病。
全文摘要
本发明涉及一种阿米卡星(Amikacin)软膏，包括药物活性成分和药用辅料，所述的药物活性成分为阿米卡星(Amikacin)或其药用盐，所述的药用辅料为油脂性基质和水溶性基质，其特征在于，软膏中各组分的重量百分比为阿米卡星或其药用盐0.05％～5％，优选0.25％，油脂性基质25％～50％，水溶性基质5％～20％，余量为蒸馏水，各组分的重量百分比之和为100％。该软膏通过普通软膏加工方法制备获得，制备工艺简单，产品质量稳定，适合于工业化生产。
文档编号A61P17/00GK1742742SQ20051010589
公开日2006年3月8日 申请日期2005年10月9日 优先权日2005年10月9日
发明者王国勤, 周文艳 申请人:王卫阳