一种提高制备阿米卡星收率的方法
【专利摘要】本发明公开了一种提高制备阿米卡星收率的方法。该方法以丙酮为溶剂，γ-氨基-α-羟基丁酸与芴甲氧羰酰氯加热回流反应，生成含γ-芴甲氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液；上述反应液直接加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N,N-二环已基碳化二亚胺，反应生成含活性酯的反应液；上述反应液直接加入卡那霉素A硅烷化物进行酰化反应，反应完全后加入HBr水溶液调pH至2-3，抽滤除去固体杂质；然后减压蒸除溶剂，浓缩液调pH为7-8，经CD180大孔树脂柱纯化、浓缩及冻干工序，得固体阿米卡星。本发明的活性酯由于保护基团的变大，使得酰化反应的选择性大幅提高，后面处理步骤也大大简化，从而提高了合成阿米卡星的收率。
【专利说明】一种提高制备阿米卡星收率的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种阿米卡星制备方法，属于医药领域。
【背景技术】
[0002] 硫酸阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱较广，对多种细菌均有较强 的抗菌能力。硫酸阿米卡星自上个世纪70年代上市后，凭借其疗效确切很快被广泛应用， 已成为世界上临床常用的一线抗感染药。在我国硫酸阿米卡星已被列入国家基本药物目 录，也被收入到《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》甲类药物中。
[0003] 阿米卡星，又称丁胺卡那霉素。目前常采用的阿米卡星合成路线为硅烷基化保护 路线，该路线包括= (I)AHBA保护：Y-氨基-a-羟基丁酸（简称AHBA)与邻苯二甲酸酐反 应生成Y -邻苯二甲酰亚胺基-a -羟基丁酸（PHBA) ; (2)酯化反应：以PHBA和N-羟基邻 苯二甲酰亚胺（NOP)为原料，在N，N-二环已基碳化二亚胺（DCC)作用下脱水反应制得活性 酯；(3)酰化反应：卡那霉素A的硅烷化物与活性酯进行酰化反应生成酰化产物；(4)水解 反应：酰化产物以稀硫酸脱除硅烷化保护得到水解产物；(5)肼解反应：水解产物在水合肼 及稀硫酸存在下进行肼解反应，得到阿米卡星。具体反应方程式如下所示：
[0004] (I)AHBA 保护
【权利要求】
1. 一种提高制备阿米卡星收率的方法，其特征是， (1) 以丙酮为溶剂，氨基-a-羟基丁酸与芴甲氧羰酰氯加热回流反应至反应完全， 生成含Y _芴甲氧羰酰胺基_ a _羟基丁酸的反应液； (2) 步骤⑴的反应液直接加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N，N_二环已基碳化二亚胺， 反应至反应完全，生成含活性酯的反应液； (3) 步骤（2)的反应液直接加入卡那霉素 A硅烷化物进行酰化反应；反应完全后加入 35-45wt %的HBr水溶液调pH至2-3,抽滤除去固体杂质，然后经后处理得到固体阿米卡星。
2. 如权利要求1所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法，其特征是，所述氨 基-a -羟基丁酸、芴甲氧羰酰氯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N，N-二环已基碳化二亚胺及卡 那霉素 A 硅烷化物的摩尔比为 1 :1. 0-1. 1 :1. 0-1. 1 :1. 0-1. 1 :0. 95-1. 05。
3. 如权利要求2所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法，其特征是，所述氨 基-a -羟基丁酸、芴甲氧羰酰氯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N，N-二环已基碳化二亚胺及卡 那霉素 A 硅烷化物的摩尔比为 1 :1. 0-1. 05 :1. 0-1. 05 :1. 0-1. 05 :0. 98-1. 02。
4. 如权利要求1所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法，其特征是，每1克氨 基-a -羟基丁酸加入l〇-l〇〇ml的丙酮。
5. 如权利要求4所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法，其特征是，每1克氨 基-a -羟基丁酸加入30_60ml的丙酮。
6. 如权利要求1所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法，其特征是，所述步骤（2)反 应温度为20-30°C。
7. 如权利要求1所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法，其特征是，所述步骤（3)酰 化反应温度为10_20°C。
8. 如权利要求1-7中任意一项所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法，其特征是， 所述卡那霉素 A硅烷化物为采用六甲基二硅氮烷对卡那霉素 A的羟基和氨基全部进行保护 得到的产物。
9. 如权利要求1-7中任意一项所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法，其特征是， 所述步骤（3)的后处理为：减压蒸除溶剂，浓缩液调pH为7-8,经CD180大孔树脂柱纯化、 浓缩及冻干工序，得到固体阿米卡星。
【文档编号】C07H15/234GK104356182SQ201410629780
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年11月11日 优先权日:2014年11月11日
【发明者】蔡成伟, 褚杰, 孙政军, 王仕川, 顾宗帅, 李保勇, 吴柯, 樊长莹, 张兆珍, 董廷华 申请人:齐鲁天和惠世制药有限公司