专利名称：一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法
技术领域：
本发明涉及一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法，属于医药技术领域。
背景技术：
硫酸阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱较广，对多种细菌均有较强的抗菌能力。硫酸阿米卡星自上个世纪70年代上市后，凭借其疗效确切很快被广泛应用，成为世界上临床常用的一线抗感染药。在我国硫酸阿米卡星已被列入国家基本药物目录，也被收入到《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》甲类药物中。硫酸阿米卡星是一种广谱抗菌抗生素，随着医药技术的不断发展和医疗水平的不断提高，对硫酸阿米卡星原料药质量的要求也不断提高，ICH指南对原料药的杂质及不同溶剂的分类及残留控制标准都有明确的要求。如何不使用毒性大的一类溶剂，限制使用中等毒性的二类溶剂，尽可能使用安全的三类溶剂。现在文献中结晶常用的溶剂为甲醇，甲醇为二类溶剂，专利US3781268、US4902790、US5763587等都采用将阿米卡星料液加硫酸调PH为1.5-2.5，室温加入3_4倍甲醇。文献工艺得到的硫酸阿米卡星存在收率仅为80%、甲醇残留超过3000ppm、杂质含量超过3.0%，透光率仅为90%等缺点。因此为解决上述缺点，本发明选择安全低毒的三类溶剂乙醇，另外对阿米卡星制备硫酸阿米卡星的过程进行优化，提高产品收率和提高产品质量
发明内容
ICH指南对原料药的溶剂残留的 要求十分严格，简单的甲醇结晶方法已不能满足该要求，为此，我们通过大量的试验摸索，发明了一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的新方法，使用乙醇结晶，使硫酸阿米卡星的乙醇残留< 2000ppm，低于甲醇残留。同时收率提高到90%以上，杂质含量降为1.0%以下，透光率达到95%以上。本发明的技术方案是:一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法，其特征是，取浓度为30 50wt% (优选35%-45%)的阿米卡星水溶液，在0.02-0.2Mpa(优选0.02-0IMpa)压力氮气保护下，用硫酸调节PH值至0.1-0.5 (优选0.2-0.4)，然后加入纯度≥90wt%的乙醇(优选95%-96%乙醇)结晶，具体为:先加入0.5倍料液体积乙醇，加热回流，然后再加入
2.0 4.0倍(优选3.0-4.0倍)料液体积乙醇，降温至10 40°C (优选10 20°C );结晶
后再经过滤和烘干得硫酸阿米卡星。涉及的反应方程式如下所示:
权利要求
1.一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法，其特征是，取浓度为30 50wt%的阿米卡星水溶液，在0.02-0.2Mpa压力氮气保护下，用硫酸调节pH值至0.1-0.5，然后加入纯度^ 90wt%的乙醇结晶，具体为:先加入0.5倍料液体积乙醇，加热回流，然后再加入2.0 4.0倍料液体积乙醇，降温至10 40°C ;结晶后再经过滤和烘干得硫酸阿米卡星。
2.如权利要求1所述的一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法，其特征是，所述用硫酸调节pH值至0.2-0.4。
3.如权利要求1所述的一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法，其特征是，所述第二次加入乙醇量为3.0-4.0倍的料液体积量，第二次加入乙醇后降温至10 20°C。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法，其特征是，所述乙醇的纯度为95-96wt%。
5.如权利要求1-3中任意一项所述的一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法，其特征是，所述氮气压力为0.02-01Mpa。
6.如权利要求1-3中任意一项所述的一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法，其特征是，所述阿米卡星水溶液 的浓度为35-45wt%。
全文摘要
本发明公开了一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法，属于医药技术领域。它首先取浓度为30～50wt%的阿米卡星水溶液，在氮气保护下，用硫酸调节pH值至0.1-0.5，然后加入乙醇结晶先加入0.5倍料液体积乙醇，加热回流，然后再加入2.0～4.0倍料液体积乙醇，降温至10～40℃；结晶后再经过滤和烘干得硫酸阿米卡星。本发明在氮气保护下加入硫酸反应，提高了料液的稳定性，减少了物料的降解，减少杂质的生成，收率由80%提高到90%，杂质含量降为1.0%以下。用低毒的三类溶剂乙醇，且乙醇残留低于2000ppm，低于甲醇残留，制备的硫酸阿米卡星更具安全性，能确保硫酸阿米卡星透光率≥95%。
文档编号C07H15/234GK103113429SQ20131006943
公开日2013年5月22日 申请日期2013年3月5日 优先权日2013年3月5日
发明者蔡成伟, 孙政军, 宿乾贞, 周焕然, 布彬彬, 高秀磊, 王仕川, 樊长莹, 李保勇 申请人:齐鲁天和惠世制药有限公司