专利名称：抗病毒化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及有效抑制丙型肝炎病毒("HCV")的复制的化合物。本发明还涉及包括这些化合物的组合物和使用这些化合物来治疗HCV感染的方法。
背景技术：
HCV是一种RNA病毒,其属于黄病毒科(Flaviviridae family)中的丙型肝炎病毒属(Hepacivirus genus)。包裹HCV病毒粒子包含正股RNA基因组,其在单个不间断的开放读码框中编码全部已知的病毒-特异的蛋白质。开放读码框包括大约9500个核苷酸并且编码单个约3000个氨基酸的巨大多蛋白。多蛋白包括芯蛋白，包裹蛋白El和E2，膜结合蛋白 P7，和非结构性蛋白 NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B。HCV感染与进行性肝病状(包括肝硬化和肝细胞癌)有关。慢性丙型肝炎可以用与利巴韦林组合的聚乙二醇干扰素-α治疗。由于许多使用者遭受副作用，效力和可容许性的显著限制仍然存在，病毒从身体中消除常常是不充分的。因此，需要新药来治疗HCV感染。
发明内容
本发明特征在于式I，IA, Ib, I。和Id的化合物和其可药用盐。这些化合物和盐可以抑制HCV的复制并且因此可用于治疗HCV感染。本发明特征还在于包括本发明的化合物或盐的组合物。组合物还可能包括另外的治疗剂，如HCV解旋酶抑制剂，HCV聚合酶抑制剂，HCV蛋白酶抑制剂，HCV NS5A抑制剂，CD81抑制剂，亲环素抑制剂，或内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂。本发明进一步特征在于使用本发明的化合物或盐来抑制HCV复制的方法。该方法包括使感染HCV病毒的细胞与本发明的化合物或盐接触，由此抑制HCV病毒在细胞中的复制。另外，本发明特征在于使用本发明的化合物或盐或包括其的组合物来治疗HCV感染的方法。该方法包括将本发明的化合物或盐或包括其的药物组合物给予需要其的患者，由此降低HCV病毒在患者中的血液或组织水平。本发明特征还在于本发明的化合物或盐用于制造用于治疗HCV感染的药物的用途。此外，本发明特征在于制备本发明的化合物或盐的方法。
在以下详细说明中，本发明的其它特征、目标和优点是可见的。然而，应当理解详细说明，虽然表明本发明的优选的实施方案，仅仅作为示例给出，而非进行限制。由详细说明在本发明的范围内的各种变化和改变对本领域技术人员将变为可知。详细说明本发明特征在于具有式I的化合物，和其可药用盐，
权利要求
1.式Ib的化合物，或其可药用盐，
2.权利要求1的化合物或盐，其中: D是C5-C6碳环或者5-至6-元杂环，其被J取代，并且任选地被一个或多个Ra取代，J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，并且任选地被一个或多个Ra取代。
3.权利要求1的化合物或盐，其中D是
4.权利要求1的化合物或盐，其中:X
5.权利要求1的化合物或盐，其中: A是
6.权利要求5的化合物或盐，其中D是C5-C6碳环或者5-至6-元杂环，其被J取代，并且任选地被一个或多个Ra取代，J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，并且任选地被一个或多个Ra取代。
7.权利要求5的化合物或盐，其中D是
8.权利要求5的化合物或盐，其中: X是
9.权利要求1的化合物或盐，其中: -T-Rd，各自独立地选自-C(O)-L/ -Rd，，-C(O)O-L/ -Rd，， -C (O) -Ly，-N (Rb) C (O) -Ls ” -Rd，，-C (O) -Ly，-N (Rb) C (O) O-Ls ” -Rd，， -N(Rb)C(O) -Ly，-N (Rb) C (O) -Ls ” -Rd，， -N (Rb) C (O) -L/ -N (Rb) C (O) O-Ls ” -Rd ’，或者-N (Rb) C (O) -L/ -N (Rb) _Ls” -Rd’ ,并且 L/ 各自独立地是 Ls’。
10.权利要求1的化合物或盐，其中: D是C5-C6碳环或者5-至6-元杂环，其被J取代，并且任选地被一个或多个Ra取代； LpL2和L3是化学键； -T-R1/独立地在每一次出现时选自-C(O)-L/ -N (Rb) C (O)-Ls ”-Rd ’或者-C (O) -Ly，-N (Rb) C (O) O-Ls ” -Rd，， 其中L/是C1-C6亚烷基，并且任选被一个或多个选自&的取代基取代。
11.权利要求1的化合物或盐，其中: α是
12.权利要求11的化合物或盐，其中: -T-R1/ 每个独立地选自-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)-Ri/ 或者 -C(O)-L/ -N(Rb)C(O)O-Ri/ ； 和R2和R5,与它们所连接的原子一起，形成
13.权利要求12的化合物或盐，其中D是H
14.权利要求1的化合物或盐，其中: 所述化合物是[(25)-1-{(25)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2幻-1-{(2幻-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡咯-2-基}苯基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-3-甲基_1_氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯。
15.权利要求1的化合物或盐，其中: 所述化合物是{(2S)-l-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-l-[3-氟 _4_(哌啶-1-基)苯基]-5- {2- [ (2S)-1-{(2S) -2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}吡咯烷_2_基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁 _2-基}氨基甲酸甲酯。
16.—种药物组合物，其含有根据权利要求1的化合物或盐。
17.权利要求1的化合物或盐，其中: D是C5-C6碳环或者5-至6-元杂环，其被J取代，并且任选地被一个或多个Ra取代； J是C3-C6碳环或3-至6-元杂环，并且任选地被一个或多个Ra取代； L1和L2各自独立地是化学键或C1-C6亚烷基；并且 L3是化学键、C1-C6亚烷基或-C (O)-； 其中，L1、L2和L3各自独立地任选被一个或多个&取代； T 独立地在每一次出现时选自-C(O)-L/ -N(Rb) C (O)-Ls或者-C(O)-L/ -N(Rb)C(O)O-Ls"-，其中L/是C1-C6亚烷基，并且任选地被一个或多个选自&的取代基取代。
18.权利要求17的化合物或盐，其中，U、L2和L3是化学键。
19.权利要求17的化合物或盐，其中D是
20.权利要求17的化合物或盐，其中， LpL2和L3是化学键； D是
全文摘要
描述了有效抑制丙型肝炎病毒(″HCV″)的复制的化合物。本发明还涉及制备这样的化合物的方法，含有这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物来治疗HCV感染的方法。
文档编号C07D401/14GK103172620SQ20131006913
公开日2013年6月26日 申请日期2010年6月10日 优先权日2009年6月11日
发明者D.A.德格, W.M.凯蒂, C.W.哈钦斯, P.L.唐纳, A.C.克吕格, C.E.莫特, L.T.奈尔逊, S.V.帕特尔, M.A.马图伦科, R.G.克迪, T.K.金克森, D.K.哈钦森, C.A.弗伦特格, R.沃纳, C.J.马林, M.D.图法诺, D.A.贝特本纳, T.W.罗克维, 刘大春, J.K.普拉特, K.萨里斯, K.R.沃勒, S.H.瓦高, J.C.卡利法诺, 李文珂, M.E.贝利兹, D.D.凯斯皮, J.T.伦道夫, 高忆 申请人:雅培制药有限公司