专利名称：取代的4-氨基环己烷衍生物的制作方法
取代的4-氨基环己烷衍生物本申请是申请日为2009年3月25日，申请号为200980119483.4 (国际申请号为PCT/EP2009/002179)，发明名称为“取代的4-氨基环己烷衍生物”的发明专利申请的分案申请。本发明涉及对μ -阿片受体和ORLl-受体具有亲和性的取代的环己烷衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物以及这些化合物用于制备药物的用途。对μ-阿片受体和0RL-1受体具有亲和性的环己烷衍生物在现有技术中是已知的。在这方面，例如可以参考下列文件的全部内容:W02002/090317，W02002/90330,W02003/008370, W02003/008731, W02003/080557, W02004/043899, W02004/043900,W02004/043902, W02004/043909, W02004/043949, W02004/043967, W02005/063769,W02005/066183, W02005/110970, W02005/110971, W02005/110973, W02005/110974,W02005/110975, W02005/110976, W02005/110977, W02006/018184, W02006/108565,W02007/079927, W02007/079928, W02007/079930, W02007/079931, W02007/124903,W02008/009415 和 W02008/009416。然而，已知的化合物在每一个方面都不令人满意，需要具有可比或更好性能的其他化合物。因此，在适当的结合试验中，已知的化合物偶尔在BTX试验(箭毒蛙碱)中显示出对hERG离子通道、L型钙离子通道(苯烷基胺、苯并硫氮杂1、二氢吡啶结合部位)或钠通道的某些亲和性，这能够分别地解释为心血管副作用的指征。另外，已知的许多化合物仅仅显示在水性介质中的微溶解性，这尤其能够不利地影响生物利用率。另外，已知化合物的化学稳定性常常是不充分的。因此，这些化合物有时没有显示出充分的pH、紫外线或氧化稳定性，它尤其可以不利地影响储存稳定性以及口服的生物利用率。另外，该已知的化合物在有些情况下具有不利的PK/H)(药物动力学/药效学)分布，这能够例如表现在效应的持续时间太长。已知的化合物的代谢稳定性似乎也需要改进。改进的代谢稳定性能够意味着提高的生物利用率。与参与医药物质的吸收和排泄的转运分子的相互作用弱或缺乏应该被认为是改进的生物利用率和可能低的药物相互作用的指征。另外，与在医药物质的分解和排泄中牵涉的酶的相互作用应该也尽可能低，因为这种试验结果也指示，低或完全没有的药物相互作用可能被预期。另外，已知的化合物有时仅仅显示出对K-阿片受体的低选择性，这造成了副作用例如烦躁不安、镇静、多尿。另外，已知的化合物有时显示出很高的对μ_阿片受体的亲和性，这似乎与其他副作用，尤其呼吸抑制、便秘和成瘾依赖性有关。WOO1/87838 公开了 ΝΚ-1-受体拮抗剂。
J.Med.Chem.1996，9，91 卜920 ;J.Am.Chem.Soc.1950，72，241 卜2417 ;以及Tetrahedron2006，62，5536-5548尤其分别公开了偕取代的环己基_1，4_ 二胺，其中然而所
述氨基全部被氢原子取代。DE2839891A1尤其公开了乙酸4_( 二甲基氨基)_1_甲基-4-对-甲苯基环己基酯。形成本发明的基础的目的是提供适合于药物目的且相比于现有技术的化合物具有优点的化合物。该目的通过本专利权利要求的主题来获得。已经令人惊讶地发现，能够制备对于μ -阿片受体和ORLl受体具有亲和性的取代的环己烷衍生物。本发明涉及单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理相容性盐和/或溶剂化物的形式的通式(I)的化合物:
权利要求
1.单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理相容性盐的形式的通式(I)的化合物:
2.根据权利要求1所述的 化合物，其中η= O且X表示-NR4-。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有通式(2):
4.根据权利要求3所述的化合物，其具有通式(2.2):
5.根据权利要求1、3或4的任一项所述的化合物，其中: Q表示-C^8-脂族基、-芳基、-C1^8-脂族基-芳基、-杂芳基、-C ( = O) -杂芳基或-C (=NH)-杂芳基；R1 表不-CH3 ； R2表示-H或-CH3 ;或者 R1和R2共同形成环并表示-(CH2) 3_4_ ；X 表不 _0~ 或 _NRa-； Ra表不_H或-(V8-脂族基； Rb表不-H、-C^8-脂族基、-(V8-脂族基_芳基、-C^8-脂族基_杂芳基、-C( = 0) -C^8-脂族基、_C ( = O) -C^8-脂 族基_芳基、-C ( = O) -C^8-脂族基_杂芳基、-C ( = O) -c3_8-环脂族基-芳基、-C ( = O) -C3_8-环脂族基-杂芳基、-C ( = O) NH-CV8-脂族基、-S ( = O) h-Ch-脂族基、_S( = O) 芳基、-S( = 0)^-杂芳基、-S( = O)脂族基-芳基、-S(=O)脂族基-杂芳基、-S ( = O) !^-C3-S-环脂族基_芳基或者-S ( = O) !^-C3-S-环脂族基_杂芳基；或者Ra和Rb共同形成环且表不-(CH2) 3-4-;如提条件是，当X表不_0_且η同时表示O时，Rb不表示-H ； Rc 表示-H、-F、-Cl、-Br、-1、-CN、_N02、-CF3> -OH 或-OCH3 ；以及 η 表示 0、1、2、3 或 4 ； 其中脂族基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或单取代或多取代的。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中: Q表不"C^8-烧基、-苯基、-(V8-烧基_苯基、-π引噪基、-C ( = O) - π引噪基或者 -C ( = NH)-吲哚基；R1 表不-CH3 ； R2表示-H或-CH3 ;或者 R1和R2共同形成环且表不-(CH2) 3-4-;X 表不 _0~ 或 _NRa-； Ra表不_H或-(V8-烧基； Rb表不_H、-C^8-烧基、-C^8-烧基-苯基、-C^8-烧基-卩引噪基、-C ( = O)烧基、-C( = O)-(V8-烧基-芳基、-C( = O)-C^8-烧基-杂芳基、-C( = O) -环丙基-芳基、-C( = O)-环丙基-杂芳基、-C( = 0)ΝΗ-(ν8-芳基、-S( = 0)2-(^8-烷基、-S(=O)2-C1_8-烧基-芳基、_S ( = 0)2-(^_8-烧基-杂芳基、_S ( = 0)2_环丙基-芳基、_S (=O)2_环丙基_杂芳基_S( = O)2-苯基；Ra和Rb共同形成环且表不-(CH2)3-4-;如提条件是当X表不~0~和同时η表不O时，Rb不表不_Η ； Rc 表示-H、-F、-Cl、-Br、-1、-CN、_N02、-CF3> -OH 或-OCH3 ；以及 η 表示 0、1、2、3 或 4 ； 其中脂族基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或单取代或多取代的。
7.根据权利要求的化合物，其选自下列化合物: 1_(亚胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-Nl，NI, Ν4, Ν4-四甲基-4-苯基环己烧_1，4-二胺双(2-轻基丙烧-1, 2, 3-二羧酸盐)； 4-( 二甲基氨基)-4-苯基-1-(吡咯烷-1-基)环己基)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮；1-(亚胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-Nl，NI, N4, N4-四甲基-4-苯基环己烧_1，4-二胺双(2-轻基丙烧-1, 2, 3-二羧酸盐)； 1，4_双(二甲基氨基)-4-苯基环己基)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮； 4-(亚胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)_N，N-二甲基-1-苯基-4-(吡咯烧-1-基)环己胺； 4-( 二甲基氨基)-4-苯基-1-(吡咯烷-1-基)环己基)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮； 附州1，财-三甲基-1，4-二苯基环己烷-1，4-二胺；N1，N1，N4，N4-四甲基-1，4-二苯基环己烷-1，4-二胺； 1-苄基州1，附，财，财-四甲基-4-苯基环己烷-1，4-二胺； 4-甲氧基-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺2-轻基丙烧-1, 2, 3- 二竣酸盐； 4-(苄氧基)-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺； 4-乙氧基-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺2-轻基丙烧-1，2,3- 二竣酸盐； N-((-4-( 二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基环己基)甲基)乙酰胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐； 4-氯-N-((-4-( 二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基环己基)甲基)苯磺酰胺2-羟基丙烧_1，2, 3- 二羧酸盐； 籲N- ((1- 丁基-4- ( 二甲基氨基)-4-苯基环己基)甲基)-4-氯苯磺酰胺2-羟基丙烧-1, 2, 3- 二羧酸盐； N-((-4-( 二甲基氨基)-4-苯基-1-(4-苯基丁基)环己基)甲醇； N(4-(( 二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-1，4-二苯基环己胺； 4-苄基-4-(( 二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺； 4-(((IH-吲哚-2-基)甲基氨基)甲基)-N，N，4-三甲基-1-苯基环己胺； N1，N1，N4，N4-四甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基环己烷_1，4_ 二胺； N-(4-( 二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基环己基)-N-甲基 肉桂酰胺； N- (4- ( 二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基环己基)-N-甲基乙酰胺； [4-苄基-4-( 二甲基氨基甲基)-1-苯基-环己基]-二甲胺； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-二甲胺(非极性的非对映异构体)； (E)-N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(非极性的非对映异构体)；N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-乙酰胺(非极性的非对映异构体)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-甲基磺酰胺(极性非对映异构体)； (E)-N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-乙酰胺(极性非对映异构体)； 3-苄基-1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-1-甲基-脲(非极性的非对映异构体)； 3-苄基-1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-1-甲基-脲(极性非对映异构体)； 1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-3-乙基-1-甲基-脲(非极性的非对映异构体)； 1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-3-乙基-1-甲基-脲(极性非对映异构体)； (4-苄基-4-((二甲基氨基)甲基)-N-甲基-1-苯基环己胺(极性非对映异构体)； (1-苄基-4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-甲基-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-( 二甲基氨基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-二甲基氨基 -4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4_( 二甲基氨基甲基)-1，4_ 二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； 二甲基-(4-甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基)-胺(非极性的非对映异构体)； 二甲基-(4-甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基)-胺(极性非对映异构体)； [4-( 二甲基氨基)-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； (4- 二甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基)_ 二甲胺(非极性的非对映异构体)； (E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)； (E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-3-苯基-丙烯酰胺(非极性的非对映异构体)； (E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-2-苯基-乙烯磺酰胺(非极性的非对映异构体)； (E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-2-苯基-乙烯磺酰胺(极性非对映异构体)； (1-丁基-4-甲基氨基-4-苯基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)； (1-丁基-4-甲基氨基-4-苯基-环己基)-二甲胺(极性非对映异构体)； 籲[4- ( 丁基-甲基-氨基)-1，4- 二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-( 丁基-甲基-氨基)-l，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4_(苄基-甲基-氨基)-1，4_ 二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4_(苄基-甲基-氨基)-1，4_ 二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； N-[4-( 二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-N-甲基-2，2-二苯基-乙酰胺(极性非对映异构体)； 二甲基-[4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-胺二盐酸盐(极性非对映异构体)； 二甲基-[4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-胺; [4-(氮杂环丁烷-1-基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-甲基磺酰胺(非极性的非对映异构体)； (4-丁基-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)； (4-丁基-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基)-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-甲胺(极性非对映异构体)； [4_(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4_(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； (E)-N-[4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(非极性的非对映异构体)； (E)-N-[4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)； 2- [ (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-甲基氨基]-乙酸(极性非对映异构体)； 2-[ (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)_甲基-氨基]-乙酸(非极性的非对映异构体)； [1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-4-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-4-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； 籲二甲基-[4-甲基氨基-4-苯基-1- [4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-胺(非极性的非对映异构体)；籲二甲基-[4-甲基氨基-4-苯基-1- [4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-胺(极性非对映异构体)； [4-( 二甲基氨基)-4-苯基-l-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-二甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-( 二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-[(1Η-吲哚-3-基-甲基氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-[(1Η-吲哚-3-基-甲基氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-[(IH-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)_甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-[(1Η-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [3-[[[4-( 二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基-环己基]-甲基-甲基-氨基]-甲基]-1H-吲哚-1-基]-甲醇(极性非对映异构体); (E)-N-[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)； [4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-甲胺(极性非对映异构体)； [4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-甲胺(非极性的非对映异构体)； 苄基-[4- 二甲基氨基-1- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-胺；2_羟基-丙烧_1，2, 3- 二羧酸； 二甲基-[4-[甲基_(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-胺(极性非对映异构体)； [4-[[4，6_双(甲基氨基)_[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-[[4-(4-甲氧基-苯氧基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； N-[4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-环己基]-N-甲基-吡啶-3-羧酸酰胺(非极性的非对映异构体)； 二甲基-[4-[甲基_(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-胺(非极性的非对映异构体)； [4-[[4，6_双(甲基氨基) _[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-[[4-(4_甲氧基-苯氧基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4- 二苯基-环己基]_ 二甲胺(极性非对映异构体);N- [4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-环己基]-N, 1- 二甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺(极性非对映异构体)；N- [4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-环己基]-N, 1- 二甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺(非极性的非对映异构体)；[4- ( 二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)；4-(氮杂环丁烷-1-基)-1- (3-氟苯基)-N，N- 二甲基-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺(非极性的非对映异构体)；4-(氮杂环丁烷-1-基)-1- (3-氟苯基)-N，N- 二甲基-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)环己胺(极性非对映异构体)；[4- 二甲基氨基-1- (3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺(非极性的非对映异构体)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺(极性非对映异构体)； [4-[[4，6_双(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]_1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体); (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-胺(极性非对映异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-胺(非极性的非对映异构体)；[4-[[4，6_双(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]_1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(非极性的非对映异构体)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(极性非对映异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-[(4_甲氧基苯基)-甲基]-甲胺(极性非对映异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-[(4_甲氧基苯基)-甲基]-甲胺(非极性的非对映异构体)； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-吡咯烷_1_基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-吡咯烷_1_基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [1-(3-氟苯基)-4-甲基氨基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺； 二甲基-[4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-哌啶-1-基-环己基]-胺(非极性的非对映异构体)； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-哌啶_1_基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4- ( 二甲基氨基)-4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-胺(极性非对映异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-胺(非极性的非对映异构体)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(非极性的非对映异构体)； N-(4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(极性非对映异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-[(3_氟苯基)-甲基]-甲胺(非极性的非对映异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-[(3_氟苯基)-甲基]-甲胺(极性非对映异构体)； 2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-乙醇(极性非对映异构体)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺(极性非对映异构体)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N-甲基-乙酰胺(极性非对映异构体)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺(非极性的非对映异构体)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-氨基]-N-甲基-乙酰胺(非极性的非对映异构体)； [4- 二甲基氨基-4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷_1_基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； 2-[[4-( 二甲基氨基)-1，4_ 二苯基-环己基]-甲基-氨基]-乙醇(非极性的非对映异构体)； [4-[[4，6_双(二甲基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； 二甲基-[4_[甲基-(4-甲基氨基-6-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨 基]-1,4- 二苯基-环己基]_胺(极性非对映异构体); 4-[[4-( 二甲基氨基)-1，4_ 二苯基-环己基]-甲基-氨基]-丁 -1-醇(极性非对映异构体)； 3-[[4-( 二甲基氨基)-l，4-二苯基-环己基]-甲基-氨基甲酰基]-丙酸(极性非对映异构体)； [4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷_1_基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-哌啶-1-基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；[4-(氮杂环丁烷-1-基)-4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1- (3-氟苯基)-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)；[4-(氮杂环丁烷-1-基)-4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1- (3-氟苯基)-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-吗啉-4-基-1-苯基-环己基]_ 二甲胺(极性非对映异构体)； [4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； 二甲基-[4-甲基氨基-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-噻吩-2-基-环己基]-胺(极性非对映异构体)；` [4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-吗啉-4-基-1-苯基-环己基]_ 二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-[(4_苯胺基-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-[[4-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1,4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-[(4_苯胺基-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]_ 二甲胺(极性非对映异构体); [4-[[4-(苄基氨基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-[(4-丁基氨基-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-[[4-(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； (1，4_ 二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-甲胺(极性非对映异构体)； (1,4- 二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)_甲胺(非极性的非对映异构体)； [4_[(苄基-甲基-氨基)_甲基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺； [4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-噻吩-2-基-环己基]-甲胺(非极性的非对映异构体)； (1，4_ 二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-二甲胺(极性非对映异构体)； (1，4-二苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-[[4-(苄基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； 二甲基-[4_[甲基-(4-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-胺(极性非对映异构体)； [4-[(4-丁基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-[(4-苯胺基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-[[4-(异丙基-甲基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-[[4-(叔-丁基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-(环己基-甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-(环戊基氨基)-1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-苯胺基-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-环己基]-二甲胺； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-(吡啶-4-基氨基)_环己基]-二甲胺； [4_[( 丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4_[( 丁基-甲基-氨基)_甲基]-1，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； N-(4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-N-甲基-环己烷羧酸酰胺(极性非对映异构体)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-N-甲基-四氢-吡喃-4-羧酸酰胺(极性非对映异构体)； 环己基-甲基-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲胺(极性非对映异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-(四氢-吡喃-4-基-甲基)-胺(极性非对映异构体)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基- 环己基)-N，1- 二甲基-哌啶-4-羧酸酰胺(极性非对映异构体)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-甲基-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-胺(极性非对映异构体)； 以及它们的生理相容性盐。
8.一种药物，该药物含有至少一种单个立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理相容的盐的形式的根据权利要求1-7的任一项所述的化合物以及可能适合的添加剂和/或佐剂和/或可能的其他的活性物质。
9.以单个立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理相容的盐的形式的根据权利要求1-7的任一项所述的化合物在制备治疗疼痛的药物中的用途。
10.以单个立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理相容的盐和/或溶剂化物的形式的根据权利要求1-7的任一项所述的化合物在制备用于治疗焦虑病症、应激和应激相关的综合症、抑郁病、癫痫、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、一般认知功能障碍、学习和记忆丧失(作为健脑药)、戒断症状、酒精和/或药品和/或药物滥用和/或依赖性、性功能障碍、心血管病、血压过低、高血压、耳鸣、瘙痒症、偏头痛、听力损伤、肠运动不足、饮食性疾病、厌食、食欲过盛、运动障碍、腹泻、恶病质、尿失禁的药物；或者作为肌肉松弛药、抗惊厥药或麻醉剂；或用于与阿片止 痛剂或麻醉剂共同给药治疗，用于多尿或抗尿钠排泄、焦虑，用于调节运动活动，用于调节神经递质释放和用于治疗与之相关的神经退行性疾病，用于治疗戒断症状和/或用于减轻阿片类的成瘾潜力的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及取代的4-氨基环己烷衍生物，其对μ-阿片受体和ORL1-受体具有亲和性，还涉及它们的制备方法、含有这些化合物的药物以及这些化合物用于制备药物的用途。
文档编号C07C229/16GK103183630SQ20131006858
公开日2013年7月3日 申请日期2009年3月25日 优先权日2008年3月27日
发明者B.诺尔特, W.施勒德, K.林茨, W.恩格尔贝格尔, H.希克, H.格劳鲍姆, B.罗洛夫, S.奥彻戈夫斯基, J.巴林特, H.松嫩舍因 申请人:格吕伦塔尔有限公司