专利名称：药用清凉乳剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含非挥发性清凉剂(cooling agent)的新型乳剂。本发明进一步涉及含有非挥发性清凉剂、纤维素聚合物、和水性载体以及至少一种活性成分分散其中的液体剂型。
背景技术：
设计药用剂型主要关心的是制备方便、均匀分散、可口的药物以促使患者依从推荐的给药方案。一种最广泛的药物剂型包括可吞咽的片剂。常见的做法是用一些物质如成膜聚合物、脂肪、糖或明胶包覆这种剂型，以易于吞咽、掩蔽片剂的不良味道，和/或提供片剂可察觉的令人愉快的味道。
固体剂型对于液体剂型存在许多缺点。儿童、老人和包括残疾人和丧失能力的患者的许多其它人常常发生吞咽片剂困难。在这些情况下，希望提供液体剂型的药物以易于吞咽。另外，如果剂型易于摄取，患者会更倾向于遵从药物用法说明。而且，液体剂型对于固体剂型具有更大的剂量灵活性。
不利的是，液体剂型常常存在关于在混悬液中维持药物的稳定性问题。如果液体药物混悬液处方不佳，药物作为沉淀物沉积出来，因而降低了混悬液中药物的治疗浓度。结果是，患者可能剂量不足或剂量过度，严重影响患者的康复。
除了改善药物吞咽的容易外，另一个提高患者依从药物使用说明的方法是通过设计具有优良味道、口感或其它感觉器官性质如提供消费者一种药物正开始起效的感觉“暗示”的剂型，即可以得到消费者偏爱的产品的所有已知方法。最近，在糖果市场，提供口腔或咽喉以清凉感觉的薄荷糖、口香糖、口气清新片也开始在消费者中特别受欢迎。
在药物市场，清凉剂已使用于剂型中不仅满足消费者偏好令人愉快味道的剂型，而且增加生理和/或可见的优点如释放的速度、释放的持续时间、和药物的增加了的美观。例如，众所周知在可吞咽药物片剂的包衣中包括挥发性薄荷样化合物如薄荷醇或薄荷油，提供使用者以清凉感觉。如见美国专利5098715和美国专利5827852。相似地，薄荷醇、薄荷油和其它挥发性清凉剂已普遍用于液体药剂中以矫味或掩蔽味道。这些挥发性清凉剂或清凉剂也已用于治疗咳嗽液体组合物的甜味剂中。见PCT出版物WO02/45714。但是，一些高强度的甜味剂如阿斯巴甜加热后易降解。
挥发性化合物常常通过气味检测可辨别的或在特定大气压条件下通过重量损失定量地鉴别。这种挥发或气味意味着失去味道进入大气，因而提供从味道角度看物理不稳定的产品。另一个关于使用挥发性薄荷样化合物的限制是在特定患者群体中对薄荷使用的饮食限制，如胃食管返流疾病(“GERD”)。然而，关于使用这种挥发性化合物的另一个限制是在公众中关于含薄荷醇药物气味的可知的社会恶名。而且，具有“薄荷”或薄荷醇样嗅觉或气味的剂型可与糖果和薄荷糖或咳嗽液滴混淆。在依赖于嗅觉的宠物或失明者中，也可能引起药物的误食或与其它正常摄取物的混淆。
典型的矫味化合物也需要通过使用表面活性剂分散于水性介质中。通常这些制剂的加入(如十二烷基硫酸钠或聚山梨酯80)改变药物的味道成为“肥皂样的”或苦味的。有时，需要少量基于醇的助溶剂。不利的是，使用这种助溶剂也可进一步影响清凉剂的味道。
一种克服关于在药物剂型中使用挥发性薄荷样化合物的缺点的方法公开于美国专利10/391396，该专利公开了一种适合于包覆含有包衣剂如羟丙基甲基纤维素、高强度甜味剂如糖精和薄荷醇酯非挥发性清凉剂的固体剂型的组合物。
清凉剂也已应用于咀嚼型剂型以产生长时间的咽喉清凉感。见PCT专利97/24036。然而，这种咀嚼型剂型设计以保持在口腔一段时间或咀嚼可不完全裂解或溶解。这不仅可以延迟活性成分的溶解，而且可以延迟活性成分的起效。
因此，仍然需要一种经济的、粘稠的、稳定的液体剂型以提供令人愉快的清凉感而完全不具有任何气味。仍然还需要一种完全不含挥发性化合物和不需要包括表面活性剂或基于醇的助溶剂的剂型。
发明概述本发明描述了一种乳剂，包括、包含和/或基本包括薄荷醇酯非挥发性性清凉剂、纤维素聚合物乳化剂、和水以及含有如权利要求中定义的相同成分的液体剂型。
本发明提供一种新型的乳剂系统，尤其适用于口服给药液体药物剂型，该乳剂是稳定和可倾倒的。最终的液体药物剂型还在摄取时的口腔或咽喉中，提供给使用者温和的、令人愉快的、长时间的口腔和咽喉清凉感而没有任何强烈的气味或嗅觉刺激和没有与使用表面活性剂或基于醇的助溶剂有关的负面味觉效果。
本发明的其它特征和优点从本发明的具体描述和权利要求书中显而易见。
发明内容
基于本文描述，相信本领域技术人员能够最大程度地利用本发明。以下具体实施例仅仅是示例性的解释，并且不以任何方式限制本公开的剩余部分。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员通常所理解的具有相同的意义。并且，本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献引入作为参考。如本文所用，除非另有指定，所用百分比是重量百分比。
如本文所用，术语“剂型”应用于设计为含某一成分的特别预定量或“剂量”的任何组合物，例如，活性成分规定如下。本发明的剂型是典型的液体，可包括但不限于a)药物传递系统，包括口服、鼻腔给药或口颊给药；或b)传递矿物质、维生素和其它营养制品、口服保健品的组合物。而且，本发明的剂型也可包括可吞咽的带有液体核的液体填充剂型。在一个实施例中，剂型是传递药物活性成分至胃肠道的口服给药系统。在另一个实施例中，剂型是传递药物活性成分至鼻腔粘膜或鼻窦的鼻腔给药系统。在另一个实施例中，剂型是以喷雾或擦拭液的形式局部给药至口腔或咽粘膜的。
本文所用的“乳化试剂”或“乳化剂”是指当加入到两种不能混溶液体中形成乳剂的物质。
本文在非聚合物质方面所用的“水溶性”是指从略溶的到极易溶解的，即溶解1份非聚合的水溶性溶质需要不多于100份的水。见Remington，“The Science andPractice of Pharmacy”，p208-209(2000)。本文在聚合物质方面所用的“水溶性”是指聚合物在水中溶胀和能以分子水平分散形成均相分散体。
本文所用的“清凉剂”包括抑制存在于CN V三叉神经的自由神经末端上的热受体或刺激凉受体的固体或液体物质。在一个实施例中，清凉剂或立即或延迟地提供给使用者清凉感觉效果而不与一种或多种味觉传感器如苦、酸、甜、香味或咸显著相互作用。
本文所用“非挥发性清凉剂”代表包括一种或多种各个化合物清凉剂的亚组，基本没有气味或是无嗅气体，以使它们a)在50℃下置于开口容器中至少1小时后重量损失不大于约1重量％；通常b)如网站“The Royal Society of Chemistry”，London UK(www.chemsoc.org/exemplarchem/entries/2001/caphane/flavour.html，2002)所述，平均分子量大于300原子质量(或分子)单位(amu)或更大。本文所用“平均分子量”是指根据溶液重量分数中百分比浓度权重的所有各个组分的数学权重平均分子量，如Martin，Physical Pharmacy，561(4thEd.1993)所定义(也可表示为“重均分子量”)，引入该文献作为参考。
本文所用“乳剂”是指含有油溶性液相和水溶性液相的热力学不稳定但物理稳定的液体组合物，其中一相以小液滴或球珠的形式直接并均匀分散于另一相中。典型的乳剂具有连续相(或外相)和分散相(或内相)。本文所用的“连续相”是指基本均质的主体液相，性质上可以是极性的(亲水的)或非极性的(疏水的)。“分散相”是指在没有乳化剂时，与连续/外相形成不同层的基本均质的液相。一种类型的乳剂是“水包油型(o/w)乳剂”，该乳剂的连续相主要是极性，分散相非极性。另一种类型的乳剂是“油包水型(w/o)乳剂”，该乳剂的连续相主要是非极性，分散相极性。见Martin，A.，PhysicalPharmmacy，486-496(4thed.1993)。
本发明的第一个实施例是指向乳剂组合物，以乳剂组合物总重量计，包括a)约0.001-80％，如约1-20％的纤维素聚合物乳剂；b)约0.0001-40％，如约0.01-15％的非挥发性性清凉剂；c)约50-99％的水。
在一个实施例中，乳剂组合物基本上不含挥发性清凉剂如薄荷或薄荷醇。本文所有“基本上不含非挥发性清凉剂”是指以乳剂组合物的总重量计，含有小于0.1％如小于0.01％的清凉剂。
合适的纤维素聚合物包括但不限于，甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)、醋酸纤维素(CA)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)、羟乙基羟丙甲基纤维素(HEMPMC)、以及它们的聚合物、衍生物和混合物。
一种合适的羟丙甲基纤维素化合物是“HPMC2910”，它是一种取代度约为1.9和羟丙基摩尔取代0.23的纤维素醚，以化合物的总重量计，含有从约29％到约30％的甲氧基和从约7％到约12％的羟丙基。HPMC2910可以商品名“Methocel E”或“Methocel E5”购自Dow Chemical Company，是一种适用于本发明的一种级别的HPMC-2910，在20℃2％水溶液中用乌伯娄德粘度计测定，粘度约为4-6cps(4-6毫帕斯卡-秒)。相似地，“Methocel E6”是适用于本发明的另一种级别的HPMC-2910，在20℃2％水溶液中用乌伯娄德粘度计测定，粘度约为5-7cps(5-7毫帕斯卡-秒)。“Methocel E15”是适用于本发明的另一种级别的HPMC-2910，在20℃2％水溶液中用乌伯娄德粘度计测定，粘度约为15000cps(15毫帕斯卡-秒)。本文所用“取代度”是指连接在脱水葡萄糖环上的取代基团的平均数量，“羟丙基摩尔取代″是指每摩尔脱水葡萄糖羟丙基的摩尔数量。
另一个合适的微晶纤维素是纤维素和羧甲基纤维素的干燥的共沉淀微晶羧甲基纤维素钠通常用作微晶纤维素的共沉淀剂。以微晶纤维素的总重量计，该微晶纤维素可包含，从约8％到约19％，或约8％到14％的羧甲基纤维素如羧甲基纤维素钠。上文所述微晶纤维素可以商品名“Avicel”购自FMC。
合适的非挥发性清凉剂包括那些如美国药典XXVI版，第8页所述“几乎不溶解”，具有1份清凉剂到至少10000份水中的水溶解性，25℃下用LV型BrookfieldSynchro-Lectric粘度计在60rpm，3号转轴测定的粘度至少约为524厘泊。在一个实施例中，非挥发性清凉剂具有小于约0.001重量％的水溶性。
合适的非挥发性清凉剂的例子包括但不限于甲酯、氨甲酰、尿素、氧化膦以及它们的混合物，优选这些基本没有气味或无嗅气体的试剂，因而当在50℃下置于开口容器中至少1小时后，失去不大于1％的重量。典型这些试剂的平均分子量可大于300原子质量单位(amu)或更大。一个合适的非挥发性清凉剂的例子是甲酯混合物，以商品名“Cooer#2”购自International Flavors & Fragrances。
在一个实施例中，本发明乳剂可含有纤维素聚合物和非挥发性清凉剂，重量比约为25∶1到约1∶25，如从约10∶1到约1∶10。
任选的，以乳剂组合物的总重量计，乳剂组合物可含有从大于约0％到小于约49％的醇例如乙醇、甘油，多元醇如丙二醇，以及它们的混合物。
在一个实施例中，本发明组合物还含有一种或多种活性成分。术语“活性成分”用于本文指广义，可包括在系统中可运载或输送的任何物质。例如，活性成分可以是药物、营养制品、维生素、食品添加剂、营养品、草药、染料、营养、矿物、添加剂、或类似物以及它们的联合。
本发明的剂型包含安全和有效剂量的活性成分，即试剂的量足够高，给药后，在合理的医学判断范围内使用，通过短期立即使用或重复长期慢性使用非常积极地改变治疗条件或防止副反应或不必要的条件。该活性成分的安全和有效量随特殊的治疗条件而不同所治疗患者的身体条件和年龄；协同治疗的性质，如果有的话；治疗限期，所用的特殊载体，给药方式；所施用的特定活性成分(组)；和类似因素。典型地，以剂型的总重量计，所用的活性成分(组)的量为从约0.001％到约99.9％，如从约0.1％到约75％。
活性成分(组)以各种形式存在于剂型中。例如，活性成分(组)可以颗粒的形式，同样也可以包衣或不包衣。颗粒合适的包衣包括本领域列出的任何包衣例如Lachman，Lieberman和Kanig，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，3rdEd.Section 3，359-372(1986)所阐述。如果活性成分是以颗粒的形式，一般颗粒具有平均粒经约为1微米到约2000微米。该活性成分也可以是混悬在本发明乳剂的固体形式，或可在连续相中基本溶解。
合适的药物包括镇痛药、抗炎药、治风湿药、麻醉药、抗组胺药、镇咳药、抗生素、抗感染药、抗病毒药、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止吐药、抗气胀药、抗真菌药、抗痉挛药、食欲抑制剂、支气管扩张药、心血管药、中枢神经系统药、中枢神经系统激动剂、减充血剂、口服避孕药、利尿药、祛痰药、胃肠道药剂、偏头痛药物、运动病制剂、粘液溶解剂、肌肉松弛剂、骨质疏松症制剂、聚二甲基硅氧烷、呼吸剂、睡眠增助剂、泌尿道制剂、口服保健品、食用香料，和它们的混合物。
合适的口服保健品包括口气清新剂、牙齿增白剂、抗菌剂、牙齿矿化剂、蛀牙抑制剂、局部麻醉剂、粘膜保护剂以及类似物。
合适的食用香料包括薄荷醇、薄荷油、薄荷香料、水果香料、巧克力、香草、泡泡糖香料、咖啡香料、甜酒香料和联合以及类似物。
合适的胃肠道药剂的例子包括抗酸剂如碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、二羟化铝碳酸钠；轻泻刺激剂如比沙可啶、药鼠李皮、二羟蒽醌、番泻叶、酚酞、芦荟、蓖麻油、蓖麻油酸、脱氢胆酸和它们的混合物；H2受体拮抗剂如法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁、尼扎替丁；质子泵抑制剂如奥美拉唑或兰索拉唑；胃肠细胞保护剂如硫糖铝和米索前列醇；胃肠动力药如普卡必利，对幽门螺旋杆菌的抗生素如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑；止泻剂如地芬诺酯、洛哌丁胺；胃长宁；止吐药如枢复宁；止痛剂如5-氨基水杨酸、抗胃气胀剂如聚二甲基硅氧烷。合适的聚二甲基硅氧烷的例子包括但不限于二甲聚硅氧烷和二甲基硅油，公开于美国专利4906478、5275822和6103260。如本文所述，术语“二甲基硅油”是指广义聚二甲基硅氧烷，包括但不限于二甲聚硅氧烷和二甲基硅油。
在本发明的一个实施例中，活性成分可选自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁、普卡必利、地芬诺酯、洛哌丁胺、乳糖酶、5-氨基水杨酸、铋、抗酸剂和药学上可接受的盐、酯、异构体以及它们的混合物。
在另一个实施例中，活性成分可以是胃肠道药物选自轻泻剂、H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、胃肠细胞保护剂、胃肠动力药、抗生素、止泻药和止吐药。
在另一个实施例中，活性成分可选自镇痛药、抗炎药和退热药如非甾体抗炎药(NSAIDs)，包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬和类似物；醋酸衍生物如消炎痛、双氯芬酸、舒林酸、托美丁和类似物；芬那酸衍生物如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸和类似物；二苯羧酸衍生物如二氟苯水杨酸、氟苯沙酸和类似物；和昔康类如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康和类似物。在一个具体实施例中，活性成分选自丙酸衍生物NSAID如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛钙、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬、舒洛芬和药学上可接受的盐、衍生物以及它们的组合物。在本发明另一个具体实施例中，活性成分可选自对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、双氯酚酸、环苯扎林、美洛昔康、罗非考昔、塞来考昔和药学上可接受的盐、酯、异构体以及它们的混合物。
在本发明另一个实施例中，活性成分可选自伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯那敏、美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪和它们的混合物以及药学上可接受的盐、酯异构体以及它们的混合物。
以剂型的总重量计，剂型还可以任选其它组分如，从约0％到约70％的甜味剂、从约0％到约1％的防腐剂如尼泊金酯类、从约0％到约5％的遮光剂如二氧化钛；和/或从约0％到约15％的着色剂。见Remington’s Practice of Pharmacy，Martin & Cook，17thed.，pp 1625-30。
合适的甜味剂的例子包括公开于美国专利5272137的甜味剂，还可包括热稳定、高强度的甜味剂。这里所用“热稳定、高强度甜味剂”包括，根据英国专利1543167所述的试验方法测定，至少产生五倍于蔗糖甜味的化合物或化合物的混合物。典型的甜味剂40℃下加热约1小时基本不降解。合适的甜味剂的例子包括但不限于蔗糖素、纽甜和它们的混合物。
蔗糖素，也可称为4，1，6’-三脱氧半乳糖蔗糖，是一种热稳定、高强度甜味剂，可根据公开于美国专利1544167、美国专利5136031和美国专利5498709的过程来制备，所有专利引入本文作参考。
纽甜，也可称为N-(N-(3，3-二甲丁基)-L-a-天冬氨酰基)-L-苯丙氨酸1甲酯，是由氨基酸、天冬氨酸和苯丙氨酸组成的二肽的衍生物，是2000年7月在美国批准使用的热稳定、高强度甜味剂，可购自NutraSweetCompany。
着色剂需避免选择与剂型中其它成分化学不相容的。合适的用于药学应用的着色剂可用于本发明，可包括但不限于偶氮染料、quinophalone染料、三苯甲烷染料、吨染料、靛类染料、氧化铁、氢氧化铁、二氧化钛、天然染料和它们的混合物。更具体地说，合适的着色剂包括但不限于专利蓝V、酸性亮绿BS、红2G、偶氮玉红、丽春红4R、苋菜红、D&C红33、D&C红22、D&C红26、D&C红28、D&C黄10、FD&C黄5、FD&C黄6、FD&C红3、FD&C红40、FD&C蓝1、FD&C蓝2、FD&C绿3、亮黑BN、碳黑、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、核黄素、叶红素、antyhocyanine、姜黄素、胭脂虫红提取物、叶绿素、胡萝卜素、焦糖、甜菜苷和它们的混合物。用于本发明的防腐剂包括但不限于苯甲酸钠、山梨酸钾、乙二胺四乙酸盐(也称为二胺四乙酸盐或EDTA如乙二胺四乙酸二钠)和尼泊金酯类(如甲基、乙基、丙基和丁基对羟基苯甲酸酯)。上文所列防腐剂是范例，但在每一处方中，每种防腐剂必须在实验基础上评价以保证防腐剂的相容性和效力。本领域技术人员已知评价药物处方中防腐剂效力的方法。
通常存在的防腐剂剂量至多每100mL乳剂克级，或每100mL乳剂从约0.15到约0.5克。例如，在含有对乙酰氨基酚的药用乳剂中，存在的苯甲酸钠的范围为每100mL乳剂从约0.15到约0.3克，或从约0.20克到约0.3克，存在的尼泊金丁酯的范围为每100mL乳剂从约0.01到约0.05克，或从约0.025克到约0.05克。
在一个实施例中，本发明乳剂的分散相中含有至少约50％的非挥发性清凉剂和/或至少约90％的纤维素聚合物。
在一个实施例中，本发明液体组合物可通过以下过程制备首先，在外界条件下，清凉剂与乳化剂和水混合直至最终混合物呈视觉上均质乳剂。然后在外界条件下，边搅拌边加入希望的药用试剂以及其它任选成分。
另一方面，为了改进乳化剂的均匀分布，水和任选醇可加热至温度约为70℃到约85℃，然后边搅拌边加入乳化剂。当最终混合物呈均相后，加热或不加热下可加入清凉剂。在外界条件下边混合边可加入药用活性成分以及其它任选成分。
本发明的药物剂型可用于治疗以下症状头痛、鼻窦炎、咳嗽、感冒、流感过敏和类似症状。
申请者意外地发现，当活性成分与本发明乳剂混合时，最终的剂型保持稳定的、可倾倒的形式，口服给药后，提供给使用者均一的清凉性能。申请者还意外地发现在低剪切速率下，本发明乳剂的粘度分别显著低于等量清凉剂水溶液组合，或等量纤维素聚合物水溶液组合的粘度。从这种低粘度值来看，当倾倒、喷雾或喷射液体乳剂到期望的粘膜部位，液体乳剂均匀地铺展并包覆粘膜表面。
而且，意外地发现，随着应用于液体混合物剪切速率以相对于通过使用者振摇所应用于产物的数量增加时，最终混合物的粘度没有显著改变。令人惊讶的是，当合并的混合物用于相同浓度下测定时，最终溶液的标准偏差也比报道的单独清凉剂或单独纤维素聚合物的要低。这种清凉剂和纤维素聚合物之间显而易见的协同作用提示最终液体混合物是一种独特的、紧密混合的液体，该液体比分别单独的清凉剂和纤维素聚合物对剪切力(或任何机械应用力)具有更低反应。这对于使用者尤其有利，不考虑在使用产品之前的物理转运如患者振摇或机械振荡/由于装运的振动，因而使用者可以希望达到相同性能。
作为这种意外粘度特征的结果，剂型口服后能够均匀包覆咽喉，因而在咽喉和/或口腔提供长时间、温和的清凉感而没有因使用含有薄荷醇或其它强烈的薄荷样挥发香味的包衣而可能存在的任何伴随的、不良的香味/气味或极度味道。令人惊讶的是，尽管在口腔或咽喉不存在固体剂型的条件下，吞咽后起初发生的清凉感也可以由使用者在用过几分钟后通过选择仅仅进行一次稍微深些的呼吸或稍微夸张的呼吸而“再激活”或“再强化”。
相似地，本发明剂型，也可任选含有盐，鼻腔给药后能够均匀包覆鼻粘膜，因而在鼻部位提供长时间、温和的清凉感而没有伴随的、不良的香味/气味。
然而，本发明还具有优点是，因为乳剂基本上不含有挥发清凉剂如薄荷，当吞咽或摄取后，该乳剂提供给使用者以利于清凉益处而不会加重状况如胃食管返流疾病，通常称为“GERD”范例性公开的本发明，合适地可以在不存在任何组分、成分或这里公开的具体步骤下实践。下文列出的几个实施例进一步阐明本发明的性质和实施方式。然而，本发明不能被认为是局限于这些细节的。
具体实施例实施例1纤维素聚合物、清凉剂、水和它们的组合的粘度的比较由以下步骤制备具有表1中列出的处方的组合物处方A的制备在烧杯中加热水到温度约为70℃后，边搅拌边加入清凉剂。当混合物视觉上均相后，混合物冷却至室温。
处方B的制备在烧杯中加热水到温度约为70℃后，边搅拌边加入纤维素聚合物。当混合物视觉上均相后，混合物冷却至室温。
处方D的制备在烧杯中加热水到温度约为70℃后，边搅拌边加入纤维素聚合物。当混合物视觉上均相后，边搅拌边加入清凉剂。当混合物视觉上均相后，混合物冷却至室温。
表A组合物的粘度试验
所有百分比是重量百分比。
粘度的测定10mL的处方A样品置于布氏数字粘度计，型号DV-II，#31转轴中，0.3RMP量杯温度25℃。独立地重复该过程，相同处方但不同RPM(0.6、1.5、3、6、12、30)。
也分别独立地重复处方B到D样品的该过程。结果列在以下表B中，其中所有粘度以厘泊表示(cps)
表B粘度的比较
注均值、最小粘度值或标准偏差不包括粘度测定值“0”*观察到的与水相分离的Cooler#2成分**白色、不透明的物理稳定乳剂***计算得到的最小值与最大值之差本实施例表明，在低剪切速率(0.3rpm-3rpm)下，处方D显示比清凉剂水溶液(处方A)、纤维素聚合物水溶液(处方B)或单独清凉剂有更低的粘度(或是“更稀薄”)。具有这种低粘度性能的结果是，本发明乳剂摄取后可在例如均匀包覆和铺展于咽喉方面尤其有效。
本实施例也表明，处方D在剪切率1.5rpm到30rpm时保持粘度在105到110cps之间。不考虑如何物理处理产品，这种粘度的一致性在给使用者提供以相同产品性能的期望时尤其有利。
权利要求
1.一种乳剂，以乳剂的总重量计，含有a.从约0.001％到约80％的非挥发性清凉剂，其水溶性小于约0.001重量％；b.从约0.0001％到约40％的纤维素聚合物；和c.从约50％到约99％的水，其中纤维素聚合物与非挥发性清凉剂的重量比约为25∶1到约1∶25，而用布氏粘度计(转轴#31)在温度25℃、速率约为1.5rpm-30rpm时测定，乳剂的粘度约为100cps。
2.包括如权利要求1所述乳剂的药物剂型，其中，所述活性成分是药用活性成分。
3.如权利要求1所述的乳剂，其中，所述乳剂基本上不含有挥发性清凉剂。
4.如权利要求1所述的乳剂，其中，所述非挥发性清凉剂选自薄荷酯、氨甲酰、尿素、氧化膦和它们的混合物。
5.如权利要求4所述的乳剂，其中，所述非挥发性清凉剂是薄荷酯。
6.如权利要求1所述的乳剂，其中，至少约50％的非挥发性清凉剂含在分散相中清凉。
7.如权利要求1所述的乳剂，其中，所述聚合物纤维素选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素、以及它们的共聚物、衍生物和混合物。
8.如权利要求3所述的药物剂型，其中，所述活性成分选自镇痛药、抗组胺药、减充血剂、镇咳药、祛痰药、胃肠道药物、化学治疗药物、抗生素和它们的组合。
9.一种治疗哺乳动物头痛、鼻窦炎、咳嗽、感冒、过敏和/或流感症状的方法，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物口服施用如权利要求3所述的剂型。
10.一种治疗哺乳动物头痛、鼻窦炎、咳嗽、感冒、过敏和/或流感症状的方法，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物经鼻施用如权利要求3所述的剂型。
全文摘要
适合药物活性成分的清凉乳剂组合物，包括在水性载体中的非挥发性清凉剂和纤维素聚合物。
文档编号A61K47/38GK1762334SQ20051011330
公开日2006年4月26日 申请日期2005年9月21日 优先权日2004年9月21日
发明者C·E·西姆扎克 申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司