递送治疗性金属离子、合金以及盐的方法

专利名称：递送治疗性金属离子、合金以及盐的方法
技术领域：
本发明涉及在人、动物、以及植物中用于治疗细菌、病毒、真 菌以及带菌者发病状态的方法，以及涉及对其的改善。
背景技术：
在人免疫系统中，身体对疾病的抗性具有两种形式"非特异 性抗性"和"特异性抗性"。非特异性抗性存在于所有人中并且事 实上也存在于所有其它物种中，非它通常被认为提供针对所有寄生 物的保护。非特异性抗性涉及物种和种群免疫以及如皮肤表面、粘 液分泌物、胃酸、溶菌酶以及干扰素这样的物理和化学屏障。吞噬 作用是一种非特异性机制，其中巨噬细胞(或大白细胞)和其它吞 噬细胞吞没和;皮坏孩i生物。发热和炎症是非特异性抗性的其它形 式。在另一种形式的非特异性抗性中，如果I类MHC蛋白质在细 胞表面缺乏或存在降低(如在癌细胞或病毒感染细胞中)，则体中 天然杀伤(NK)细胞将损伤那些细胞膜并诱导溶胞作用。相反地，特异性抗性产生自身体免疫系统对称作抗原的物质的 反应。抗原是被宿主体看作是"非自身"的较大的、复杂的分子。 蛋白质、多糖、以及包含这些分子的数目巨大的物质是抗原的。称 作"抗原决定簇"的抗原的一小部分进行免疫系统的实际刺激。人 的自身化学物质是非抗原的，因为它们被看作是"自身"。
实际免疫反应可能起源于 一种或多种抗原进入宿主体以及它 们穿透进入淋巴系统或心血管系统。在这里，有可能根据非特异性 反应，巨噬细胞和其它吞噬细胞可以吞噬抗原，并将它们分解以便 释放抗原决定簇或抗原表位。其后，也许为了引发特异性反应，巨 噬细胞可以在它们表面上呈现表位并将它们转运到淋巴样器官，在 此处表位可以被呈递到等待T淋巴细胞和B淋巴细胞。另 一种重要 的转运蛋白可以是树突细胞(具有较长指样伸展的细胞)，其在基 本上所有组织中形成带状网络，以及能够吞噬附近的被感染细胞。 吞噬作用以及表位的转运是非常重要的，因为研究证据表明，未处 理的抗原会4交差i也刺激免疫系统。已变得显而易见的是，"特异性抗性，，是一种现象，其可以4艮 好地具有潜在地广泛应用，包纟舌器官移4直、过敏反应以及对癌症的 抗性。免疫系统可以起源于骨髓细胞，骨髓细胞经历分化以形成B淋 巴细胞和T淋巴细J包。这些细力包包括脾的组织、'淋巴结以及其它'淋 巴才羊器官，并且它们是免疫系统的主要基础。当T淋巴细胞受到抗原表位或抗原决定簇(由巨噬细胞或其它 吞噬细胞提供给它们，)刺激时，T淋巴细胞可以作为"细胞毒细胞，， 离开免疫系统并移动到感染部位。在感染部位，该细胞毒性的T淋 巴细胞可以在可以一般地称作"细胞介导免疫"的过程中杀伤感染 生物。其后，i己忆T'淋巴细月包可以仍然在组织中以才是供长期4呆护。"特异性抗性"的第二个方面是抗体介导的、或体液免疫。在 这种情况下，可以刺激B淋巴细胞以形成称作浆细胞的产生抗体的 细胞。抗体可以在淋巴结中形成，并且通常是由氨基酸的轻链和重 链组成的蛋白质分子。这些抗体可以进入循环系统以<更到达感染部
位，在这里，它们可以通过各种才几制和樣i生物作用，以及中和微生物。通常识别了 5种类型的抗体，每种具有其自身的功能和结构。细胞介导免疫可以导致有活性的特别好地适于与真核病原体 直4妾相互作用的T '淋巴细胞，以及抗原标记的细月包，如病毒感染的 和移植的细胞。有时称作细胞免疫，细胞介导免疫应答那些已感染 有病原体(如病毒、立克次体以及某些细菌，包括结核分枝杆菌， 以及原生动物和真菌)的细胞。和细胞毒T'淋巴细力包一起，抗体在 疾病期间赋予"特异性抗性"，并且它们仍然在体内以获得长期抗 性。人类、动物以及植物可以屈服于由细菌、病毒、真菌以及病々某 诱导的感染，使得它们的身体防御机制受到损害，并且有时会导致死亡。例如，这样的疾病和/或病原体诱导的状态可以包括下述查 加斯病、登革热、利什曼原虫、脑炎、立克次体、念珠菌、肺结核、 各种肺炎、败血症、痢疾、骨髓灰质炎、麻渗、水痘、小痘、流4亍 性腮腺炎、埃博拉病、HIV、疟疾、目艮感染、黄斑变性、皮肤癌、 鼻咽癌、乳房癌、前列腺癌、以及HPV。进一步举例说明，自身免 疫病可以包括下述糖尿病、曱状腺障碍、关节炎、移植排斥反应、 以及其它。仍然进一步举例说明，在动物中的疾病一犬态可以包4舌下 述口蹄疫、利什曼原虫、猪霍乱、瘟热、猫肠炎和猫免疫缺陷病、 以及其它。因而，可能需要的是一种新的和创造性的方法来治疗上述疾病 ^j犬态的4壬4可一种或多种。这时，值得详细讨论HIV、或人免疫缺陷病毒。人免疫缺陷病 毒已成为人死亡的最主要的原因之一，4又次于疟疾和肺结核。过去 关于抗病毒药物的工作至今未能提供用于HIV感染患者的有效治 疗，并在重复4吏用后产生耐药性，以及在递送时诺维平的一次剂量问题。同样，值得注意地，应当记得，某些目前可利用的和最有效 的口服疗法(如，和其它药物联合使用的蛋白酶抵制剂)已显示出 是相当有毒的，并产生许多副作用，其足以使某些患者不能忍受这样的疗法。然而，甚至在他们能够忍受这样治疗的情况下，HIV患 者可以仍然死于第二次才几会f丈病菌(secondary opportunists )的感染， 如肺结核，这是因为人免疫缺陷病毒对免疫系统的石皮坏会产生有缺 陷的免疫系统。虽然疟疾仍然是世界上头号杀手之一，^f旦当处理这 样的病々某诱导(vector-induced)生物时，AIDS患者的境况4艮差。现有技术的证据表明，HIV感染涉及动态病毒转换(dynamic viral turnover )。此夕卜，一^殳认为，依据循环病毒颗粒的凄t目(病毒 载量)对传染性病毒负荷进行控制可以延迟或逆转HIV感染成为典 型的艾滋病的进程。这种想法已导致开发许多抗逆转录病毒药，其 目的在于在患有HIV感染和ALDS的人群中降低病毒载量。然而， 对患有HIV感染和ALDS的人群用药物治疗的希望没有完全实玉见。 其中，并没有证实最初的希望随时间可以取消抗逆转录病毒疗法。对于上述每个原因，尤其值得讨论病毒感染的机制，尤其是 人免疫缺陷病毒的基本情况，与世界大流行病医疗情况的相互关 系，以及可能与病毒感染的治疗有关的各种改善。通常可以认为病毒依赖于活的生物。病毒为了生存和繁殖，它 必须具有宿主细月包。病毒可以具有许多不同的大小、形状、以及构 型。病毒或病毒体通常由病毒核心(其中病毒核心由核酸构成并携 带病毒基因)以及包围病毒核心的脂肪酸和蛋白质组成。通常认为 病毒会通过使至少病毒的核酸进入细胞来攻击宿主细胞。然后病毒 接管细胞的代谢机构，并利用这种机构来大量复制自身，从而产生 许多新病毒体。对于人免疫缺陷病毒的情况，通过细胞溶解进而石皮 坏细胞，病毒体从该细胞中释放出来。许多这些病毒体能够继续感 染其它宿主细胞，并可能最终杀伤每个宿主细胞。
人免疫缺陷病毒极其危险的原因之一可能是因为HIV锁定特 定类型的T淋巴细胞(或T细胞)，并最终产生如此许多的病毒体 来攻击这些 T细胞，以致身体不能足够快地产生 T淋巴细胞以替换那些被HIV破坏的T淋巴细胞。由HIV靶向的 特定的T细胞是T4辅助淋巴细胞。当HIV病毒体发现T4细胞时， 通常认为它可以试图穿透细胞壁并进入T4细胞核。在附着并进入 细胞以后，病毒能够进入细胞核并将本身接合进一个T4细胞的染 色体中。那时，T4细胞将受到HIV的感染。其后，T4细胞可以开 始再生人免疫缺陷病毒、或病毒体的拷贝。在一个T4细胞壁内产 生大量的病毒体，直到它最终溶解和破坏该细胞。释放自被破坏的 T4细胞的感染人免疫缺陷病毒的拷贝在其后会非常类似地继续感 染其它T4细胞。因为受感染T4细胞产生人免疫缺陷病毒拷贝的速 度大于人能产生T4细胞的速度，乂人而最终受感染人的免疫系统净皮 消耗过度并不能击退感染。这种不能避免感染可能在很大程度上起 因于在宿主中存在太少的T4细月包(其用来对4曼入物产生适当的免 疫应答)。通常正是这些第二次才几会性疾病最终导致患者死于HIV。这里，值得注意的是，通常认为(虽然对于本发明的工作不是 必不可少的)，所有生物生命形式具有负电荷。当然，正电能将净皮 高度吸引到任何这样的负极。如果正电能被直接引入动物中，例如 引入到可能站得太靠近受雷电击中的树的人身上，这种正电能的引 入可能是致命的。这种电现象可以发生在单细胞和多细胞的生物 中，并且虽然包含上述生物的健康个体细月包可以具有稍樣i正或稍孩史 负才及性，但通常认为(虽然，再一次对于本发明的工作不是重要的)， 整体上基本为中性的电磁场包围每个上述健康细胞。然而，在任何 情况下，通常不认为极化的正离子被吸引到健康个体细胞。相反，HIV病毒体可以通常由具有核酸的病毒核心、蛋白质样 物质以及RNA组成。通常可以i人为，病毒核心的一部分具有微小 的但明显的正才及性，而对于HIV (以及对于其它病毒和细菌)病毒 核心的另 一部分具有孩U 、的^f旦同样明显的负极性。
因而可能需要的是一种创新的治疗病毒疾病状态的方法，在其 实施方式之一中，其可以利用病毒和细菌核心的这种明显的极性。
在讨论本发明的背景技术时，适当要注意的是，长久以来已知 道在抗感染疗法中使用了各种金属。在人类的历史中已认识到银、 金以及铜的独特的医疗特性。
例如，在阿育吠陀印度草药传统医学、中医、顺势医学和传统 医学、以及有点更秘传的宝石疗法领域中，已研究和/或利用了银的 治疗能力。另外，例如腓尼基人使用银容器，以希望在长途旅行期
间使水、酒以及醋保持纯洁。类似地，美国先驱者将4艮和铜币放置
在他们的水桶中，以保持其清洁。事实上，短语"出生时银匙在口
中"可能起源于18世纪早期的经验用银匙喂养的婴儿被认为比 那些用其它金属制成的匙喂养的婴儿更健康。在现有技术中，银已 经以静月永内和月几肉内方式4吏用，以及作为咽含漱液、沖洗、口月良、 局部用、以及作为滴眼剂。
术语"微动作用"(指"微量动力作用")表示重金属，如汞、 4艮、以及铜对;微生物的活性。这些元素由于其寿交大的原子量以及复 杂的电子组态而#皮称为重金属。
汞是一种传统的重金属防腐剂，希腊人和罗马人用氯化汞来治 疗皮肤病已有若干世纪。在一些專交为新近的和不同的形式中，汞#皮 事先与各种载体化合物结合，以便当施加于皮肤时、尤其是在外科 切开以后，毒性较小。先前，其它汞衍生物已用作疫苗中的防腐剂。
先前已知道，铜对于含叶绿素生物是活性的，并且是藻类的有 效抑制剂。以石克酸铜的形式，铜,皮力口入灭藻剂中，该灭藻剂用于游 泳池以及市3支供水。先前石克酸铜还与石灰混合以形成蓝白混合物， 自/人19世纪后期，该混合物已用来控制各种真菌的生长。
先前同才羊已经知道，银以硝酸4艮的形式，可用作防腐剂以及用 作消毒剂。例如，至今已将数滴被稀释的硝酸银溶液滴在新生儿的 眼中以避免淋病奈瑟菌的感染，其中淋病奈瑟菌是一种革兰氏阴性 双球菌，如果在通过产道期间新生儿沾染上，则可以引起失明。这
种治疗最早在19世纪后期4吏用，以防止淋^求菌眼感染，并且许多
管辖区域仍然利用这种方法。虽然有效，但这种疗法4艮大程度上已 被通常具有较小刺激性的其它疗法所替代。
类似地，研究表明，银离子的使用已显示相当有效地灭活许多 种类的细菌、真菌以及病毒(包括单纯疱疹病毒)(体外和体内)，。 过去，各种银化合物也已用来处理缝合线。另外，研究表明，银离 子的4吏用在暂停纤维肉瘤细胞中的有丝分裂方面具有一定作用。另 外，轶事证据似乎表明，4艮离子可以有助于分化纤维原细月包并4吏它 们保持"非定型，，，但能够并且随时可以进一步分化。
近几年来，涉及口服给予胶态银颗粒的银疗法在医疗界已经是 人们非常感兴趣的主题并且也已获得更多的信任。已经知道，银盐，
如氯化4艮，天然出现在人血清中，浓度大约为十亿分之30至8(H分。
虽然已进行了与银离子疗法有关的某些体外研究，但银离子疗 法并没有得到广泛研究，尤其是在体内研究方面。虽然有上述事实， 但美国专利第4，292,968号(其披露的内容以引用方式结合于本文) 于1981年10月6日被授权给Franklin H. Ellis ，题目为"ELECTRIC SUPPLY FOR ION THERAPY",它教导在离子疗法中4吏用电源以向 附着于患者的电相j是供直流电。在这方面，另一个实例可以参见美
18
国专利第5,470,349号(其4皮露的内容同样以引用方式结合于本文)， 其于1995年11月28日#皮授—又给Bernhard Kleditsch和Gabriel Khazaka，题目为"DEVICE FOR TREATING INFLAMMATORY SKIN CHANGES IN THE INITIAL STAGES AND METHOD FOR USING SAME",其中教导，在通过电流之前，可以用电才及以及其 反电极紧压住皮肤。在两种情况下，披露了使用极其笨重的装置， 其因此至今使患者不能适应。
在J见有#支术中，已指出金和铜在减轻炎症疾病如关节炎的疼痛 方面具有作用。至今，许多不同文化和社会以"，，这些金属的手镯、 耳环、以及《连子为处方已有若干世纪。
另夕卜，在现有4支术中，同样有启示，包含锌和/或石西的药剂在阻 止恶化、和/或甚至逆转眼科疾病(如黄斑变性以及视网膜衰弱)方 面具有作用。
除上文提及的临床提供的资料和其它参考文献之外，在整个人 类历史中还有许多轶事参考文献，其可能与疾病治疗中金属的使用 有关，同样包括许多不同的合金和/或其盐。
因而可能需要的是一种利用金属物质来治疗疾病状态的方法， 这种方法可以以创新的方式，利用这种似乎有利于其应用的丰富的 轶事历史以及临床试验的证据。然而，理解金属离子(如银、金、 铜、以及其它金属)的作用冲几制并不是本发明的焦点，而是它主要 涉及新的和创造性技术的治疗应用。
此时，值得讨i仑在预防医学中金属物质的潜在作用。在现有4支 术中，可能众所周知的是，许多病毒的感染是通过疫苗接种方法来 预防的。这种方法通常涉及给未感染的患者注射弱化或变性的病 毒。响应这种注射，身体可以产生对所述病毒特异的抗体。在其它
预防情况下，人类已经知道，采用抗生素或维生素、或吃营养性食 物，以<更4呆持身体健康。此外，通常建i义个体参加由当地医生进4亍 的每年身体4企查以及进4亍i貪断试一验，以{更他们可以保持知道他们的 健康状况。
然而，经常;也，在HIV以及那些最可能受到严重有害疾病状态 影响的个体(即，那些大部分存在于第三世界以及发展中地区的个 体)的情况下，可能没有任何疫苗接种和/或没有任何其它用于预防 的医疗方案。在这样的情况下，不Y义没有用于HIV的疫苗，而且没 有条件来纟是供i貪断和/或接着的治疗。虽然对于HIV/AIDS患者有一 些苛刻的用药方案和/或治疗，但这些治疗通常是昂贵的并且对于人 体是有腐蚀性的。此外，现在有"i正据表明正出现与〗吏用任何先前 最优选的药物有关的耐药性。
因此，已长久感到需要一种治疗方法，其可以用于患者感染有 血液携带病原体(如HIV)的情况，以便借此破坏上述病原体和/ 或改善人免疫系纟克。
因此，本发明的一个目的是消除、緩和、和/或着手解决与现有 技术有关的一种或多种需要、缺陷和/或缺点。

发明内容
冲艮据本发明，4皮露了 一种用于治疗生物体内疾病状态的方法。 根据该方法，利用一种递送方法，将有效治疗剂量的金属物质递送 到生物体内，其中递送方法选自由注射器、自动注射器、轻刺装置
递送方法、口腔包埋:技术、透皮贴剂方法、以及气雾剂吸入器4支术 组成的组。金属物质选自由4艮、金、铜、锌、硒、柏、和它们的离 子、合金、盐、以及其组合组成的组。
才艮才居本发明的另 一方面，该方法还包4舌基本上在利用递送方法 的过程中将电流5 i入生物躯体的附加步骤。
才艮据本发明的不同方面，电流可以4旦不 一 定是基本上恒定的、 随时间变化、和/或间歇的。在电流随时间变化的情况下，它可以按 照预定时间表加以变化。
根据本发明的一个方面，电流优选但不一定是反向电流。
冲艮据本发明的优选实施方式的 一 个方面，可以将有效治疗剂量 的在用药用载体的胶悬体中的金属物质装入自动注射器装置的剂 量室。电极可以优选但不是必须地基本上在剂量室的远端部分的附 近形成。将电流？ 1入电极优选地但不一定会促进金属物质向生物躯 体的递送。
才艮据本发明的另 一 种优选实施方式的 一 个方面，可以优选^f旦不 是必须地将有效治疗剂量的在药用栽体的胶悬体中的金属物质包 埋在透皮贴剂中。类似地，形成自金属物质的电极可以优选但不是 必须地被埋置在透皮贴剂中。将电流引入电极优选但不是必须地促 进有效治疗剂量的金属物质从透皮贴剂递送到生物躯体。
才艮据本发明的另 一优选实施方式的 一个方面，透皮贴剂可以优
选4旦不是必须地是带4十透皮贴齐'J (needle transdermal patch )。电才及 可以4尤选^f旦不是必须i也成一定形一犬以限定形成自金属物质的一个 或多个针状构件。优选但不是必须地，至少针状构件之一基本上穿 透生物躯体的皮肤外层。
根据本发明的另 一种优选实施方式的 一个方面，金属物质的基 本上颗粒部分可以各自分别用胶嚢包在药用载体中并借助于推进 剂被装入罐的贮存处，罐本身被装入气雾剂吸入器装置中。电极可
以优选^旦不是必须地一皮i殳置在气雾剂吸入器装置中并基本上形成 在罐的远端部分的附近。用力交嚢包在药用载体中的颗粒部分优选地 从气雾剂吸入器装置的罐的近端部分被递送到生物的呼吸系统。将 电流引入电极可以优选但不是必须地促进喷雾递送有效治疗剂量 的金属物质。
才艮据本发明的其它实施方式，还4皮露了另 一种用于在生物躯体 中治疗疾病状态的方法。根据该方法的这些实施方式，利用递送方 法将有效治疗剂量的金属物质递送到生物躯体，其中递送方法选自
由可纟聂入可溶解力交嚢剂方法、包"交大丸剂方法、以及电才及插管术方 法组成的组。如同其它方法一样，金属物质选自由4艮、金、铜、锌、 硒、柏、和它们的离子、合金、盐、以及其组合组成的组。根据该 方法的这些实施方式，基本上在利用递送方法的过禾呈中〗夸电流引入 生物躯体。才艮据该方法的这些实施方式，电流基本上随时间而变化 并且是反向电 流。
根据本发明的 一种优选实施方式的 一个方面，治疗剂量的金属 物质可以优选但不是必须地被装入可溶解的胶嚢中。类似地，该可 溶解的胶嚢可以优选但不是必须地被固定于导电线状构件的端部， 该线状构件优选但不是必须地被包埋在生物相容的绝缘材料中。该 线状构件优选但不是必须地与位于可溶解胶嚢内的电极电连接。该 电才及优选地至少涂布有金属物质。'该可溶解的力交嚢优选4旦不是必须
地引入该生物的气管和食管的至少 一 个中。从外电流源将电流31 入线状构件，以及从那里引入电极，优选但不是必须地溶解该胶嚢 和/或将有效治疗剂量的金属物质递送到生物的肺和胃的至少 一个中。
根据本发明的另一种优选实施方式的一个方面，阴极可以优选 但不是必须地基本上邻近一阳离子室埋置，其中该阳离子室限定在 一包胶大丸剂装置内。类似地，阳极可以优选但不是必须地基本上
邻近一分开的阴离子室埋置，其中该阴离子室进一步^皮限定在该包 胶大丸剂装置内。有效治疗剂量的在药用载体的胶悬体中的金属物 质可以优选但不是必须地#皮埋置在至少是阴离子室和阳离子室之 一中。将电流优选引入至少阳才及和阴才及之一，可以优选^(旦不是必须 地促进有效治疗剂量的金属物质从包胶大丸剂装置递送到生物躯 体内。
才艮据本发明的这种优选实施方式的另一方面，基本上大约1毫
安/分钟至大约500毫安/分钟可以优选但不是必须地被引到生物躯体。
才艮据本发明的另 一优选实施方式的一个方面，导电体可以优选 但不是必须地被布置在导管的腔内。第一电极可以优选但不是必须 地从腔伸出并进入生物的血流。该第一电极优选但不是必须地与导 电体电连接。第二电极可以优选但不是必须地被放置在生物的皮肤 上。可替换地，该第二电极可以与生物的血流直接接触。可以从外 电流源或乂人内部电〖也，爿夸电;充引入该导电体、以及第一电才及，以使_ 优选但不是必须地将有效治疗剂量的金属物质递送到生物躯体。
才艮据本发明的一种上述优选实施方式的另一方面，这种方法可 以优选4旦不是必须地在水合条件下进行，其中适合于基本上水合该 生物的方案是在该方法以前和期间加以实施。
才艮据本发明的一种优选实施方式的一个方面，电流优选j旦不是 必须地基本上在大约0.001安培至大约0.01安培的范围内。相应的 电势基本上在大约0.5伏特至大约3.0伏特的范围内。
才艮据这种优选实施方式的另一方面，电势基本上是大约1.0伏 特的数量级，而电流基本上是大约0.01安培的数量级。
根据本发明的 一种优选实施方式的一个方面，该金属物质可以 优选但不是必须地包括由反向电流产生的4艮离子。反向电流优选但 不是必须i也是反向直:;克电，其中该直力fu电4要照在正方向大约1秒、和 在反方向大约1秒的基本上均匀的工作循环进行交变。优选地，工
作循环基本上如上述继续大约15分钟的持续时间。
才艮据本发明的另一种优选实施方式的一个方面，金属物质可以 优选但不是必须地包括由反向电流产生的银离子。反向电流优选但 不是必须地是这样的反向直流电，其4要照至少部分地不对称的工作
循环(大约10秒在正方向以及1秒在反方向)进行交变。优选地， 工作循环基本上如上述继续大约15分钟的持续时间。
才艮据本发明的又 一种优选实施方式的 一 个方面，反向电流可以 优选但不是必须地包括循环时间、电流强度、和/或电流持续时间的 变化。
才艮据本发明的各种优选实施方式的若干方面，该方法可以用来 治疗细菌、病毒、真菌、和/或载体诱导的疾病状态。
才艮据本发明的各种优选实施方式的其它方面，该方法可以用来 改善植物(例如，香蕉植物)、动物、以及人类的健康。
才艮据本发明的各种优选实施方式的另外一些方面，金属物质向 生物4区体的递送可以优选4旦不是必须地4姿照生物的物种和体重加 以变4匕。
才艮据本发明的各种优选实施方式，在动物中，该方法可以用来 治疗或预防性治疗口^帝疫、利什曼原虫、猪霍乱、瘟热、猫肠炎， 猫痘热犬恶丝虫病、约内病(Johne， disease )、猫免疫击夹陷病、和/ 或与其有关的症状。
根据本发明的各种优选实施方式，在人类中，该方法可以用来 治疗或预防性治疗查加斯病、登革热、利4十曼原虫、脑炎、立克次 体、念珠菌、肺结核、肺炎、败血症、痢疾、骨髓灰质炎、麻渗、 水痘、小痘、流动性腮腺炎、埃博拉病、疟疾、目艮感染、黄斑变性、 视网膜衰弱、癌症前体、HPV、皮肤癌、鼻咽癌、乳房癌、前列腺 癌、其它癌、糖尿病、曱状腺障碍、关节炎、移植排斥反应、其它
自身免疫疾病状态、HIV、和/或与其有关的症状。
附图i兌明
根据本发明的递送治疗性金属离子、合金以及盐的方法的特点 (关于它的方法、应用、以及有关的结构和组织)，以及其另外的 目的和优点，接照以下附图，将获得更好的理解，其中将通过举例 来说明本发明的至少一种目前优选的实施方式。然而，应当很清楚
地明了 ，附图并不一定按比例描绘并且仅Y又是为了i兌明和描述目 的。由于这些和其它原因，应当明白，附图并不用来限制本发明。
在附图中


图1示出#4居本发明的自动注射器递送方法的第一步骤；
图2示出图1所示自动注射器递送方法的第二步骤；
图3示出图1所示自动注射器递送方法的第三步骤；
图4示出图1所示自动注射器递送方法的第四步骤；
图5示出根据本发明的气雾剂吸入器递送方法；
图6是可用于才艮据本发明的另 一种优选方法的储液透皮贴剂的 俯浮见图7是图6所示的并沿视线7-7获得的储液透皮贴剂的横剖视 图，其中示出的是^f吏用中的情况(shown in use );
图8是类似于图7的—见图，其给出如在才艮据本发明的另一优选 方法中4吏用的粘合剂包药(drug-in-adhesive )透皮贴剂；
图9是可用于#4居本发明的另 一种优选方法所用的带针透皮贴 剂的俯一见图IO是图9所示的并沿一见线10-10获得的带针透皮贴剂的横剖 视图，其中示出的是使用中的情况；
图11是可用于根据本发明的另一优选方法的包胶大丸剂装置 的分解透一见图12是可用于才艮据本发明的另一种优选方法的另一包胶大丸 剂装置的俯—见图13是图12所示的并沿一见线13-13获得的包月交大丸剂装置的 横剖视图，其中示出的是使用中的情况；
图14是类似于图13的一见图，其示出以反向电流设计〗吏用的包 胶大丸剂装置；
图15是类似于图13的、针状包胶大丸剂装置的视图，其示出 在才艮据本发明的另 一优选方法中使用的情况；
图16是类似、于图15的碎见图，其示出以反向电流i殳计4吏用的4十 状包"交大丸剂装置；
图17是可用于^4居本发明的另一种优选方法的可溶解月交嚢的
侧面图，该图以假想略图示出其部分；
图18A是可用于根据本发明的另一优选方法的导管装置的侧 一见截面图18B是图18A所示导管的仰—见图19A是可用于才艮据本发明的另一种优选方法的可溶解月交嚢/ 导管装置的侧一见截面图19B是类似于图19A的视图，其示出可用于根据本发明的 另一优选方法的另一种可溶解胶嚢/导管装置；以及
图19C是类似于图19A的视图，其示出可用于根据本发明的 又 一优选方法的又 一种可溶解胶嚢/导管装置。
具体实施例方式
直到最近，对于感染了躯体借助于自身免疫系统不能战胜的病 毒的患者，现有技术的治疗装置和方法仅延迟死亡。本发明的方法 提供了一种方式来破坏病毒，如HIV病毒，并且还帮助治疗各种各 样的血液携带的病原体，包4舌细胞、病毒、真菌以及载体诱导的感 染。在本发明中这些目的的实现尤其是通过对若干先前存在的治疗 递送系统进行改进，其在下述方面有显著改善以受控方式，将治 疗性金属离子、金属合金、金属盐(以及其组合)原位递送到感染 患者的躯体。
在下文描述并在图1至图19C中说明了 ，将有效治疗剂量的金 属物质(包括金属离子、盐、合金以及其组合)递送到植物、动物 以及人体(有和没有电刺激)的若干优选方式和方法。
其中，根据本发明的优选金属和金属离子可以包括治疗性的 银、金以及铜离子。在下文，特别着重描述以有效治疗剂量递送原 位产生的银离子的方法，但本发明并不限于此，而是延伸到其它金 属、金属离子、盐、合金、以及其组合的治疗递送。因而再一次值 得注意的是，如上文所述，根据本发明的优选金属物质包括银、金、 铜、锌、硒、鉑、和它们的离子、合金、盐、以及其组合，以及其
它金属，这些金属对于不同的疾病和感染可以表3见出治疗1"介爿f直。
如上所述，本文描述了递送的若干优选的方式和方法，〗又选择
的实施方式包括了4吏用透皮贴剂80 (如图6至图8所示)。虽然下
文将详细描述透皮贴剂方法，但目前值得注意的是，通常认为(虽
然对于本发明并不是主要的)，在生物体130的皮肤136上的特定 的所期望的部位施用透皮贴剂80,如最好在图7和图8中所看到的， 能改善治疗性金属离子的递送定位化和/或产生。根据本发明，透皮 贴剂80可以包含银盐，并且在电刺激以后，可以促进银穿透进入 表皮，因而原位递送治疗量的银离子。通常认为，虽然再一次对于 本发明不是主要的，透皮贴剂80的效应的定4立^f匕可以大大;也减少 被递送到生物130的4艮盐的总量。从而，可以消除或大大地减小通 常与全身给予上述材料有关的任何毒性和/或其它不希望有的副作 用。
若干新的和具体的应用属于本发明的范围。本文描述的若干实 施方式可以分成两个小组(1 )相应装置或程序的变体并且对其的 改进不需要电，以及(2)相应装置或程序的变体并且对其的改进 需要电。因而，根据本发明，披露了递送方法，其涉及和不涉及对 生物130施力o和/或引入电月永沖。
在电实施方式中，基本上在利用所述递送方法的过程中通常将 电流引入生物130的4区体132。在下文进一步详细描述的电实施方 式中(包括那些涉及透皮贴剂80的实施方式)，电刺激或脉沖可以 以恒定方式引入或它可以随时间变〗匕。在电;危随时间变4匕的情况 下，它可以是间歇的和/或按照预定时间表加以变化，其中按照预定
时间表包括例如按照"根据要求"(on demand)计划。优选但不是 必须地，以及下文进一步描述的，电流可以是反向电流。
如本文在别处所描述的，有若干才艮据本发明的方法，这些方法 涉及利用电荷、金属盐、金属合金或其组合物产生金属离子。在某 些实施方式中，用于产生金属离子的适当电压通常可以大约在0.5 伏至3.0伏的范围内，其中大约1.5伏是优选的。在某些实施方式 中，用于产生金属离子的适当电流通常可以大约在0.001安培至0.01 安培的范围内，其中大约0.01安培是优选的。因此，可以理解，才艮 据本发明，某些优选实施方式的额定功率可以大约为约0.015瓦的 数量级。
如上所述，本文讨i仑了递送的其它方式和方法，其可以包4舌注 射器、自动注射器、以及轻刺装置递送方法(下文可替换地称作针 和/或笔轻刺方法)、使用接触电击枪(contact stun guns )、皮下埋置、 口腔埋置技术(包括在牙龈的表面下放置和/或埋置金属物质)、气 雾剂吸入器技术、可摄入可溶解胶嚢剂方法、包胶大丸剂方法、以 及电极插管术方法。
如上文所述，以及如图1至图4所示，才艮据本发明的一系列实 施方式的递送方法可以包括注射器、自动注射器、以及轻刺装置递 送方法。肾上腺素注射针(epi-pen)是一种现有的装置，其先前已 用来递送肾上腺素以克服过敏反应，因而得名"肾上腺素注射针"。 它是一种自动注射器，用作特定药物的单剂量的药物递送系统。类 似地，"胰岛素注射针"("insulin pens")在本技术领域是已知的。 大多数现有技术的自动注射器装置是弹簧加载注射器，并将其设计 成容易使用并由外行使用。自动注射器装置至今已用来通过躯体上 的各种不同的进入点给予药物。典型的进入点包括股和/或臀。
才艮据本发明，并且代替如现有技术中的肾上^^素的递送，改进 的自动注射器装置40用来递送金属离子、金属盐、合金以及其组 合物，尤其是银盐，其特性可以基本上是中性的。根据这些实施方 式，以及如在图1中所最好看到的那样，在具有药用载体的胶悬体
28中的有效治疗剂量的所希望的金属物质(例如，银)被装入适合 于容纳它们的剂量容器42。然后剂量容器42被装入(通常按图1 中的箭头"A，，所指示的方向)改进的自动注射器装置40的近侧外 壳部分48。
如在图2中所最好看到的，然后近侧外壳部分48与远侧外壳 部分54进4亍组装(在通常由图2中的箭头"B"所指示的方向)， 乂人而组装自动注射器装置40。
如图3所示，于是给予者(和/或在人类患者的情况下的患病生 物130，)可以优选^f旦不是必须地旋转自动注射器40的剂量标度盘 56 (如通常由图3中的箭头"C，，所指示的)以选择所期望的治疗 剂量7jc平的金属物质，如可以优选;也参照生物130的物种和体重来 确定。预定程序可以优选<旦不是必须地大致搞清楚具体的剂量要求 (以及当给予患者130时，具体的时间分配)。
其后，以及如在图4中所最好看到的，自动注射器装置40可 以优选地4皮;故置成相邻于生物130上的目标进入点。其注射4安4丑58 可以^皮按下，以从剂量室42的近端部分46递送所选4奪的治疗量的 金属物质，然后通过自动注射器装置40的针52而进入躯体132。
图1至图4所示的以及上文讨-论的自动注射器递送方法可以优 选4旦不是必须:l也同才羊应用于非电和电实施方式。
然而，虽然^njt匕，在自动注射器递送方法的电实施方式中，以 及如在图1中所最好看到的，电才及30优选地基本上形成在剂量容器42的远端部分44附近。在这些电实施方式中，自动注射器装置 40优选^旦不一定还装备有剂量装载^安4丑50 (如图1和图2所示)。
如可以/人图4所最好明了的，治疗量的^会予者可以^尤选^旦不是 必须地使用她的一只手14在按下注射按钮58之前按下装载按钮 50。当装载按4丑50 一皮按下时，可以/人内部电流源如电池(未示出)、 和/或从外电流源如通过导线32，将电流引入电极30，以便促进将 金属物质递送到生物130的4区体132。
更一般地说，才艮据电自动注射器递送方法，下述是在本发明的 范围内自动注射器装置40可以具有任何能够以促进金属物质递 送的4壬<可方式)将电流引入生物130的4区体132的构造，例如，包 含金属盐的自动注射器装置40被允许"轻刺，，所期望的进入部位， 并借助于AC或DC电源来递送现产生的金属离子。
#4居本发明，可以通过改进的自动注射器装置40并以受控剂 量来给予金属离子、金属盐、合金及其组合，以治疗各种疾病状态。 一个实施例是使用金化合物来治疗关节炎。在另外的实施例中，4艮 盐可以用来治疗目艮部感染，以及石西和4辛盐可以用于4空制黄J汪变4生以 及用于增强视网膜。
如上所述，才艮据本发明的另外实施方式的递送方法可以包括口 腔埋置技术。口腔埋置是一种先前存在的技术和装置，其可以优选 地使用各种医治方案，以在牙龈的表面下进行植入治疗。过去，已 在患者的牙龈中植入抗生素以消除感染。
才艮据本发明，并且与现有4支术中递送抗生素不同，改进的口腔
盐、合金、和/或其组合。根据本发明的口腔埋置技术，在具有药用 载体的胶悬体中的有效治疗剂量的金属物质可以优选但不是必须
地被装入已知的注射器装置。然后该注射器装置可以优选地用来在 生物躯体的口腔中的牙龈表面下方注射包含有效治疗剂量的金属 物质的胶悬体。在根据本发明的特別优选的实施方式中，然后将药 用密封剂施用于与牙逸艮表面基本上相邻的部位以及基本上相邻的 注射部位，以Y更阻止力交悬体A人其脱逸。
根据本发明的口腔埋置技术的 一种实施方式，银盐可以被埋置 在牙龈下面并用来递送固定或緩变量的4艮离子。对于口腔的许多疾 病(如，癌和溃疡)来i兌，4艮盐的口腔才直入物可以优于其它现有4支 术治疗方案，因为可以将治疗量的4艮离子准确地递送到需要它们的 地方。
角虫寸生皮月夫力口压装置(contact dermal pressure devices )。冲艮才居本发明， 接触性皮肤加压装置可以优选但不是必须地配备有银盐(和/或其它 金属盐)接点(tips)。冲艮据本发明的这些实施方式，可以使用极其 温和的AC或DC电源，以有效地将治疗量的4艮离子(或其它金属 离子)递送到紧接的表面区域的下方较远的内部区域和/或器官。虽 然对于本发明并不是主要的，但通常认为电刺激可以诱导细胞中的 血管源'l"生反应。
同样如上所述，才艮据本发明的另外实施方式的递送方法可以包 4舌皮下i里置。i午多目前的注射方法4吏用这种方式的递送，其中物理 注射已知的药品和/或药物，以1"更全身和/或局部地^会予其治疗量。 然而，^见有纟支术剂量并没有4皮露如本文所i殳想的金属物质的皮下i里 置。因而，才艮据本发明，皮下埋置受控释放的金属物质可以是所希 望的，以致对暴露时间施加 一定的控制和/或对改进暴露时间的能力 ;^力口f》口向。
根据本发明的另一实施方式，如图5所示，这些递送方法可以 包括气雾剂吸入器技术。现有的气雾剂吸入器至今已用来尤其是有 效地治疗哮喘。过去，嗜喘药剂一皮装入上述现有的气雾剂吸入器的 罐中，以在严重时刻向哞喘患者提供更需要的呼吸緩解。
才艮据本发明，以及如从图5可以最好明了的，基本上金属物质 20的颗粒部分可以优选地各自分别被包胶在药用载体(如，明胶) 中，并借助于推进剂被装入罐62的贮存处。然后，优选地将罐62 装入改进的气雾剂吸入器装置60的上部68。在使用中，乂人罐62的 近端部分64,气雾剂吸入器装置60优选喷射治疗量的金属物质20 (以颗粒部分各自被包胶在它们的药用载体中的形式)，并通过递 送孔72 (其形成在气雾剂吸入器装置60的下部70)，然后进入生 物130的口月空138和呼吸系统。
图5以及上文所描述的气雾剂吸入器4支术可以优选^f旦不是必须 i也同才羊应用于非电和电实施方式。
然而，虽然如此，在气雾剂吸入器技术的电实施方式中，以及 如在图5中所最好看到的，可以优选地基本上靠近罐62的远端部 分66来形成电4及30。在这些电实施方式中，气雾剂吸入器装置60 优选^f旦不是必须地还配备有剂量装载按4丑74 (如图5所示)。在将 治疗量的金属物质20喷射进入生物130的口腔138和呼吸系统之 前或期间，给予者可以优选但不是必须地用他的一只手14按下装 载按4丑74。当装载按4丑74净皮4安下时，可以/人内部电流源如电池(未 示出)、和/或从外电流源如通过导线32,将电流引入电极30，以便 促进将金属物质递送到生物130的口腔138和呼吸系统。
更一般地说，根据其电气雾剂吸入器技术，下述是在本发明的 范围内气雾剂吸入器装置60可以具有任何能够以某种方式引入
电流的构造，其中上述方式可促进将来自气雾剂吸入器装置60的 有,文治疗剂量金属物质喷射递送到生物130的呼，及系统。
如上所述，才艮据本发明的优选实施方式之一，以及如图6至图
8所示，这些递送方法可以包4舌透皮贴剂方法。在iE见有4支术中，透
皮贴剂已用来采用各种医治方案，以减轻感染和促进愈合。上述现
有4支术透皮贴剂和/或透皮递送系统通常是粘附贴剂(adhesive patches )，至今其已用来递送受控剂量的常A见药物和已知药物。
在现有技术中，透皮贴剂涉及特殊的膜，其控制包含在其内部 贮存处的液态药物穿过皮肤并进入血流的递送速率。某些常^L药物 和已知的药物至今已结合于载体物质(如乙醇)，以便增加它们穿 透皮肤的能力。先前利用贴皮贴剂给予的常规药物和已知的药物包 ^"用于暈动病的东莱菪石威、用于吸烟者的烟石威、用于绝经以及预防 绝经后骨关节炎的雌激素、用于心绞痛的硝基甘油、以及用来緩解 带状疱渗疼痛的利多卡因。
然而，根据本发明，以及如在图7中所最好看到的，预定量(即， 有效治疗剂量)的各种金属离子、金属盐、合金、或其组合可以优 选i也3皮力o到改进的透皮贝占剂80的适宜的下表面上或4皮加入改进的 透皮贴剂80的剂量室86中。
图7中所示的透皮贴剂80的剂量室86是一种隔室，其可以优 选但不是必须地包含在具有药用载体的胶悬体28中的金属物质20。 优选地，通过半透膜88将胶悬体28和皮肤136的外层分开。上述 膜88形成剂量室86的壁以侵/f呆持剂量室86 ^皮隔开并控制金属物 质20从其释放的速率。提供了粘合剂层90，其作为膜88和皮肤 136之间的连续层(未示出)，或优选地，以及如在图7中一4殳地描 绘的，其具有围绕膜88的同心构造。粘合剂层90用来将贴剂80 的各种成分粘附在一起，并且还用来将贴剂80粘附于皮肤136。背
层82，即如图6和图7中所示的透皮贴剂80的最外层，可保护金 属物质20的l交悬体28免受环境的影响，防止金属物质20的丢失， 以及为配方^是供固着。
图8示出根据本发明的透皮贴剂80的一种不同的实施方式， 其是以单层净占合剂包金属的系纟充(single-layer metal-in-adhesive system)的形式加以提供。自始至终使用类似的标记数字来指明和/ 或指示类似的结构。图8示出的透皮贴剂80的特点在于直4妾在接 触皮月夫的粘合剂层90内包4舌金属物质20。在如图8所示的透皮贴 剂80中，粘合剂层卯不仅用来将上述系统固定于皮肤136,而且 用作治疗量的金属物质20的基础，并且包含在其背层82下面的金 属物质20和4壬^]1武形剂。
如图7和图8所示，透皮贝占剂80优选释放金属物质20以通过 皮肤136的外层，从那里金属物质20也许进一步移入生物的血流 139。在希望金属物质20进入血流139的情况下，血流的方向(如 通常由图7和图8中的箭头"D，，所指示的)可以将金属物质20转 运到所期望的靶。
如图6至图8所示并在上文描述的透皮贴剂方法，可以伊乙选4旦 不是必须;也同冲羊应用于非电和电实施方式。
然而，虽然如此，在透皮贴剂方法的电实施方式中，以及如图 6至图8所示，电4及可以伊:选i也形成自金属物质20 (或可^辜4灸i也形 成自某些其它导电材料)并埋置在透皮贴剂80中。如可以/人图7 和图8所最好明了的，可以优选地将电流引入电极30，以便促进将 有效治疗剂量的金属物质20从透皮贴剂80递送进入生物的皮肤 136和血流139。
可以乂人内部电流源如电池(未示出)、和/或乂人外电流源如通过
导线32,将电流电流引入透皮贴剂80的电才及30，其中导线32可 以连接于形成在背层82的外表面上的电触头84(如图6至8所示)。 可^#4奐i也，可以通过与电击#T型皮月夫夹具(stun gun type dermal press)(未示出)4妻触，将电流引入电才及30。
也就是说，在电实施方式中，类似于那些上述非电实施方式的 透皮贴剂80可以另外并优选但不是必须地结合有由银(或其它金 属、金属离子或合金或其组合)制成的电极30，形式为小刺孔或尖 头，其可以通过电击才&型装置加以激活。如此，非常少量的电震一皮 传递到生物的皮肤136，但其量足以促进金属离子穿过表皮和/或埋 置区域。
才艮据本发明的一种实施方式，以及如图9和图IO所示，这些 递送方法可以包括带针透皮贴剂、或"多刺，，贴剂方法。这种方式 非常像上文描述的以及示于图6至图8中的透皮贴剂方法，但在贴 剂80'的下侧，另外，优选地设置有任何数目的较小的针状伸出部、 或针状构件92。自始至终使用类似的标记数字来指明和/或指示类 似的结构。
如可以从图IO所最好明了的，电4及30可以优选地形成为围绕 剂量室86的同心环。根据本发明的这种实施方式，电极30优选进 一步成一定形状以限定针状构件92,其可以优选但不是必须地形成 自金属物质20。优选地，至少透皮贴剂80'的针状构件92之一实质 上穿透生物的皮肤136外层。如在图10中所最好看到的那样，针 状构件92 (由银制成或由另一种金属物质制成)可以优选地作为电 极30来递送金属离子24。当然，其它金属(即，不是银)可以用 来递送相应的金属离子。
如同上述其它透皮贴剂80 —样， 根据本发明，带针透皮贴剂
80'的下侧被金属离子24、金属盐22、合金、或其组合所々包和，并 且可以或可以不利用外电源如导线32(如图9和图IO所示)、或电 击枪(未示出)或可遥控电池系统(未示出)来激活。电流的引入 优选发射少量的电流，以引起金属离子24、金属盐22、合金或其 组合实际上穿过表皮136和/或埋置区域。与局部用软膏剂结合的金 电极可能事实上增强两者的效力。因此，恰当的伏特数、瓦特数以 及安培数可以变化，但大多数研究将安全电刺激设置在或靠近大约 1.0伏特和0.01安培，其将是大约0.01瓦的功率。在这里也可以佳: 用反向功率方式。
才艮据本发明的另一种实施方式，以及如图11至图14所示，这 些递送方法可以包括包胶大丸剂方法。根据现有技术，可以明了， 包胶大丸剂起作用并看来更像现有技术的透皮贴剂，但金属盐制备 在贴剂的下表面，这些盐呈现为被封皮包胶或包围的较大的圆形区 域或大丸剂。在图12至图14中，以及在别处，类似的标记凄t字用 来指明和/或指示类似的结构。
披露在美国专利第6,775,570号中，于2004年8月10日该专利授 ^又乡合Joshi,而该专利所4皮露的内容以引用方式结合于本文。如图 11大致所示，Joshi专利披露了一种低成本、精确的、 一次性的、 易处理的离子电'渗液递送装置、或包月交大丸剂装置100，其具有的 阳离子室和阴离子室30a、 30b 一皮容器结构隔开并成一定配置以促 进治疗性离子流入躯体。Joshi装置最好使用坚固的小型电池以安全 地对离子转移过程才是供增加的电动势，这是和原电池相比，其中原 电池具有与人体的电解质匹配的电解质。小型电池可以位于阳离子 室和阴离子室30a、 30b之一或两者。 一个或多个电^各构^牛106可 以以并联电路108^皮布置到躯体以增强装置100的效力。例如，电
^各构件106可以是分^各电阻，其可以用来以 一定时间间隔内的 一定 量只于有利制剂的递送加以4空制，其中 一定时间间隔内的 一定量，十应
于电池容量的4壬4可部分，通常在大约1毫安/分钟至大约500毫安/ 分钟之间，或更大。Joshi专利设想，将基片(substrates)设置在室 中并适合于容纳电解质或治疗性药物。Joshi专利中的基片可以是导 电的，以阻挡在导电终端附近化学药品的才及化。4艮据Joshi专利， 阳离子室和阴离子室30a、 30b可以;故制成具有不同的尺寸和/或形 状，以i"更于将治疗性药物》丈入正确的室。
本发明优选使用金属离子、金属盐、合金、或其组合，并连同 由Joshi专利纟皮露的包"交大丸剂装置100的改进的变体。
因而，特别参照图12至图14,可以明了，在才艮4居本发明的包 胶大丸剂方法中，基本上相邻于阳离子室102来埋置阴极30a，其 中阳离子室102一皮限定在包月交大丸剂装置100内(如最初参照图13 所描述的)。类似地，阳才及30b ^皮埋置在基本上相邻于分开的阴离 子室104,其同样#:限定在包月交大丸剂装置100内。在具有药用载 体的胶悬体中的有效治疗剂量的金属物质20被埋置在至少阴离子 室104和阳离子室102之一中(以及优选但不是必须地在两者中)。
当电流最初^皮引入至少阳极30b和阴极30a之一时，包胶大丸 剂装置100可促进有效治疗剂量的金属物质20 /人阴离子室104并 穿过生物的皮肤136外层进行的递送。更优选但不是必须地，金属 物质20可以进一步进入生物的血流139 ，随后它可以#皮血流"D"
携带到所希望的靶。
优选地，在根据本发明"l皮露的创新的包胶大丸剂方法中，电流 可以显著;也随时间变4b，并且是反向电:i^。
因此，在最初反转电流以后，并且如图14所示，在以上描述
的并示于图13中的阳极30b和阴极30a的先前的位置同样可以优 选但不是必须地—皮有效地反转(如图14所示)。
在如此反转电流的情况下，包胶大丸剂装置100可以优选地促 进/人如图14所示的阴离子室104(参见如图13所示的阳离子室102) 递送有岁文治疗剂量的金属物质20，并穿过生物的皮力夫136外层。伊C 选地，金属物质20可以进一步进入生物的血流139,随后它可以同 样地纟皮血流"D，，携带到所希望的靶。
可以反转电流许多次，直到基本上整个治疗量的金属物质20 已穿过生物的皮肤136外层。
^口同上文4苗述的透皮贴剂80、 80'—才羊，小刺孔或尖头(未示 出)可以固定于i见有才支术Joshi结构，其可以类似i也由电击^r型装 置激活，从而产生非常少量的电震，以及促进金属离子20进入表 皮136和/或埋置区域。也就是说，根据本发明，通过与电击枪型皮 肤夹具(未给图示)接触、或通过基本上相邻于一个或多个阳离子 室102和阴离子室104的一个或多个电池，可以将电流引入至少包 胶大丸剂装置的阳极30b和阴极30a之一。如同Joshi装置一样， 电路分路电阻构件可以以并联电路108配置到皮肤136,以致在预 定时间间隔中，预定量的电流可以被引到皮肤136。如上文参照Joshi 专利所描述的，基本上每分钟大约1毫安至大约500毫安可以被引 到生物。
根据本发明的另一实施方式，以及如图15和图16所示，这些 递送方法可以包4舌4十、"多刺"或包月交大丸剂方法。这些方式在i牛 多地方相同于在上文描述的包月交大丸剂方法和多刺贴剂方法。自始 至终使用类似的标记数字来指明和/或指示类似的结构。如图15和 图16所示，多刺包胶大丸剂方法另外和优选地在多刺包胶大丸剂
装置100'的下侧设置有任何数目的较小的针状伸出部、或针状构件
92。针状构件92优选^f旦不是必须地乂人多刺包胶大丸剂装置IOO'的 阳才及30b和阴才及30a伸出。虽然差异相对4交d 、 ， ^f旦值得注意的是， 在图15和图16示出的多刺包胶大丸剂装置100'的针状构件92被 描绘为设置在基本上连续的粘合剂层90内，其中粘合剂层卯位于 月莫88和背层82的下面。
针状构件92可以优选^f旦不是必须地形成自金属物质20。优选 地，至少多刺包胶大丸剂装置100'的针状构件92之一基本上穿透 生物的皮l夫136外层。
当电流最初被引入至少阳极30b和阴极30a之一时，多刺包胶 大丸剂装置100'可促进有效治疗剂量的金属盐22连同来自相邻于 阴离子室104的针状构件的金属离子24,从阴离子室104进行递送， 并穿过生物的皮肤136外层。更优选地，^旦不一定，金属盐22和 金属离子24可以进一 步进入生物的血流139,随后它们可以被血流 "D"携带到所希望的靶。
优选地，在根据本发明披露的创新的多刺包胶大丸剂方法中， 电流可以显著;也随时间变〗匕，并且是反向电流。
因此，在最初反转电流以后，并且如图16所示，在以上描述 的并如图15中所示的阳才及30b和阴才及30a的先前的位置同样可以 优选j旦不是必须地净皮有效地反转(如图16所示)。
在如此反转电流的情况下，多刺包胶大丸剂装置100'可以优选 地促进从如图16所示的阴离子室104、和/或从基本上相邻于阴离 子室104 (参见如图15所示的阳离子室102)递送有岁文治疗剂量的 金属盐22和/或金属离子24,并穿过生物的皮肤136外层。优选地，
金属盐22和金属离子24可以进一步进入生物的血流139,随后它 们可以同样地被血流"D，，携带到所希望的草巴。
可以反转电流许多次，直到基本上整个治疗量的金属物质20 已^v多刺包"交大丸剂装置100'转移，并穿过生物的皮力夫136外层。
典型〗旦不是必须地，透皮贴剂和/或包"交大丸剂系统可以涉及加 入和/或使用增强器或增强方法，即用来增加皮肤的渗透性的才几构或 方法，以及在某些情况下，用来对递送进行定时和/或产生大丸剂定 量(bolus dosing )的才几构。存在若干可以用来促进药物递送的增强 器和增强方法，也许包括以下各种离子电渗、超声、化学药品(包 括凝胶剂)、显微操作针、声渗疗法(sonophoresis)、激光、以及电 穿孑L方法。
才艮据本发明的又一实施方式，以及如图17和图19A至19C所 示，这些递送方法可以包4舌可才聂入可卩容解月交嚢剂方法。可〉容解的明 胶胶嚢在现有技术中是已知的。已知上述明胶胶嚢还可以和胃肠道 导管(gastro-intestinal tube guide ) ;f口石更《匕齐寸(stiffener ) 一起<吏用。 这种类型的一种特别有用的可溶解装置最初是用来获得某些胃肠 病原体样品的(参见授权给Beal的美国专利第5,738,110号，其以 引用方式结合于本文)，并且包括明胶药物，该胶嚢包含由蜂蜡和 矿物油的混合物制成的可展性牵^ 1材料。
根据本发明的方法，以及如在图17中所最好看到的，药用(即， 治疗用)剂量的金属盐、金属离子、合金、或其组合可以放置在胶 嚢110 (通常如Beal教导的那样进行构造)的内室112,作为具有 合适的药物稀释剂和/或载体的胶悬体。明胶胶囊110的自由端优选 附着于线状构件114，其延伸通过胶嚢110的穿孔。根据本发明， 患者(未示出)可以优选地拿住线状构件114的自由端并吞咽月交嚢 110。明胶胶嚢110可溶解在胃酸环境，从而释放胶悬体。
也就是说，根据本发明，有效治疗剂量的在具有药用载体的胶 悬体中的金属物质被装入可溶解胶嚢110的内室112。可溶解胶嚢 被引入到至少生物的气管(未示出)和食管(未示出)之一，以致 在溶解力交嚢剂110以后，有效治疗剂量的金属物质可以优选地纟皮递 送入至少生物的肺和胃之一。
根据本发明，衍生自上述Beal装置的明胶胶嚢110可以进一步 被改进，以确保连接于胶囊110的线状构件114是导电的，并且线 状构件114在月交嚢110内的端部116具有孩史型电4及30,其中电才及30 的尖端覆盖有金属物质(例如，如本文所述的4艮或其它金属离子、 盐、合金或其组合体)。导电线状构件114优选涂布有生物相容的 绝缘材料118。
根据本发明，通过对导电线状构件114施加低电压，可以熔化 明胶胶嚢110，暴露金属离子电极30，以及其后产生导致将金属离 子从电极30喷射进入患者的胃或肺、从而对其中发现的病原体进 行治疗的状态。在肺的情况下，线状构件114纟皮插入气管并进一步 插入到肺中所期望的部分，以喷射释放金属离子。尖端用银离子覆 盖的电4及30可以^尤选^f旦不是必须;也特别有利于治疗胃和肺中的病 原体。当然，优选地，线状构件114和电才及30的长度和其它尺寸 足够小，以4吏它们在回收过程中(即，当通过招t回导电线状构件而 被移走时)不会刺伤或撕裂患者的任何组织。
示于图19A至19C中的方法是上文参照图17所描述的明月交月交 嚢方法的改进，但至少在它们和胃肠道导管以及硬化剂(这些结构 基本上类似于导管120,并具有内腔126和第一电极126) —起使 用的情况下，另外涉及导管样方面，才艮据下文对电才及插管术进行的 讨i仑，可以对该方面有进一步的了解。再一次，4吏用类似的标记凄t 字来指明和/或指示类似的结构。
才艮据本发明的又一实施方式，以及如图18A和18B所示，这 些递送方法可以包4舌电才及插管术方法。在专业护理下纟合予治疗性金 属(例如银)离子的情况下，通过电极插管术进行递送通常是优选 的。通常，根据本发明的电极插管术是一种治疗方法，借此4艮导线、 和/或其它金属导线可以保持在中心血液循环中，其中低流量的电能 用来产生银和/或其它金属离子，并促进它们通过血液输送的分布。
在J见有冲支术中，于2000年5月23日授4又*会Fields和Burris的 美国专利第6,066,489号(其以引用方式结合于本文)4皮露了用来 破坏血液携带病原体的方法和装置，其中利用低强度直流电来从各 种金属产生正电颗4立，其可以磁:坏病毒病原体。在Fields和Burris 专利中，才皮露了由金属(如4艮)组成的第一电才及，该电极^:插入患 者的l争月永系统。其后，第二电相^皮;改置在患者外部上并在第一电拟_ 附近。然后对第一金属电极施加低强度直流电，从而释放银的阳离 子，其用来与进攻性病毒结合，并导致病毒变性。才艮据Fields和Burris 专利，借助于导管，将第一电极放置在感染患者的静脉系统中。
在本发明中，金属离子、金属盐、合金或其组合用作对患者进 行治疗的材料，连同如下文所述的具体的i殳计方案。
因而，根据本发明，以及如图18A和18B所示，导电体124 被设置在导管120的内腔122内。第一电极126从内腔122伸出并 进入生物的血流(未示出)。第一电4及126优选与导电体124电连 接。第二电极128可以^皮放置在生物的皮肤上，或位于血流中的其 它地方。应当明白，在从外电流源(未示出)将电流引入导电体124 和第一电极126以后，有效治疗剂量的金属物质则被递送进入上述 生物的^区体中。
第一电才及126可以优选〗旦不是必须地包括与导电体124的一部 分基本上成涂层关系的金属物质的涂层。 也许，^f旦不一定，电解质溶液可以-波电离并通过第一电冲及126, 以致有#丈治疗剂量的金属物质^皮/人电离电解质递送进入所述生物 的4区体中。
才艮才居本发明，外电流源可以是交流电源或直流电源。
优选地，在根据本发明披露的创新的电极插管术方法中，电流 可以显著地随时间变化，然而最优选地是反向电流。
根据本发明的具体实施方式
，电极插管术方法可以在水合条件 下进行，其中在实施电极插管术方法之前和期间，实施一个适合于
充分水合(hydrate)该生物的方案。
这是这样的一种操作，其中在操作之前以及在操作期间，利用 明确计划的方案对患者进行液体水合。在操作之前可接受的水合可 以包括口服清洁水指定的时间。在该操作期间，可以包括使用无菌 林格液、等渗盐水制剂或类似产品。绝对必要的是，在操作之前以 及在^t喿作期间对患者进行水合，以获得最大效应。
才艮据上文描述的电极插管术和水合插管术方法，可以使用IV Giving Set和IV留置针或Abbocath或Intracath,正如可以<吏用<壬<可 其它具有Y形连接器的构件。优选将制得的恰当长度的无菌导线 (在尖端涂布有金属离子、金属盐、合金、或其任何组合)插入插 管(和/或导管)，以便金属离子尖端是在插管的远端。
需要适当的可编禾呈电源、或AC或DC电池，以维持和监控电 荷流动、电荷量以及定时。
将分开的线圈放置在IV瓶周围，从而当施加受控电源时产生 电》兹场，进而电离电解质;容'液。
当带电荷的电解质溶液通过银或适当的金属离子尖端时，银或 金属离子尖端会释放位于那里的离子。理想的尖端可以是银、铜以 及铂的组合。铂可以防止在尖端表面的腐蚀，而铜有助于导电性。 在这里也可以-使用反向功率方法。
考虑到上文描述的本发明方法的各种不同的实施方式，值^寻进 一步讨i仑所述电实施方式的才乘作方式。
在^f吏用电实施方式中，当恒电流通过导电材^f"，然后允"i午电流 通过金属到另一种导电介质(如液体溶液)时，在两种材料之间的 界面可以具有电特性和介电特性。
电流在此界面的作用通常被认为是用与界面处的溶液极性相 反的电荷电离金属。
由于相反电荷的吸引，以及相同电荷的排斥，电离金属通常被 认为会受到导体的排斥并被吸入溶液。于是通过扩散、电排斥、和 /或液体的任何流动，溶液中的金属离子被分散到液体介质。
在溶液中，这些带电荷金属离子通常被认为被吸引到任何具有 相反电荷的病原体的有效才及化部位。
应当明了 ，本文提供的各种应用的描述也可以优选但不是必须
地，一^:地应用于未i兌明的其它实施方式，4旦其可以属于本发明的范围。
对于上文描述的本发明方法的所有不同的电实施方式，值得进
在利用电流产生金属离子时(在本文具体描述的大多数治疗应 用中，银是优选离子)，在这些方法的过程中，通常被氧化的金属
沉积在导体和溶液之间的界面。这种形式的腐蚀可增加界面处的介 电常数，从而阻止正在进行中的金属离子的产生。上述腐蚀是所施 加电势的极性的函数，并且非常明确地确定了，如果(如根据本发 明所i殳想的)电场电势被反转，则沉积可以优选地H旦不一定)被 反转。
金属离子产生和金属氧化物沉积的时间常数是不同的。通过应 用恒电流的反转(按照不对称时间表)，本发明的某些实施方式利
用了有差别的时间常^:。在某些优选的电实施方式中，这种电流反 转的时间表是反向直流电，其根据不对称工作循环进行交变大约 IO秒在正方向，然后大约l秒在反方向，并根据这种时间表继续大 约15分钟的持续时间。
可替换地，反向电流可以是反向直流电，其按照基本上均匀的 工作循环进4于交变大约1秒在正方向以及大约1秒在反方向，基 本上如前述继续上述负载循环大约15分钟的持续时间。
此时，也许值得具体针对HIV来简短地讨"i仑本发明的潜在应 用。通常认为(虽然对于本发明并不是基本的)，当将金属离子(如 银)的攻击性正电荷放置在病毒的附近时，金属离子可以被吸引到 病毒核心的负极。在HIV的情况下，通常认为(虽然对于本发明并 不是主要的)，这样的吸引可以导致在金属离子和HIV核心的负极 之间形成离子键。虽然同样对于本发明并不是主要的，但通常认为， 这种离子4建可以导致在金属离子和病毒蛋白之间的电子交换，和/ 或可以导致病毒蛋白的变性或病毒RNA中4定的断裂，乂人而杀伤病 毒。在病毒被杀伤以后，通过患者的肾可以将病毒冲洗出血液。
如上所述，4艮离子疗法可以特别用于治疗HIV/AIDS以及败血 症。通常i人为(虽然对于本发明并不是主要的)，当电流通过在盐 水或其它导电溶液(包括血液)中的银金属时，会产生数目巨大的
银离子。事实上，人们认为，需要的电流量远低于影响心肌所可能 需要的量。银离子是带正电荷而病毒和细菌通常一般地被认为具有 弱负电荷。因而4艮可能，在离子和病毒以及细菌生物之间存在相互 吸引，其可以最终导致后者被离子灭活。
值得进一步注意的是，可以计算在血液中4艮的离子形式的半衰 期，其大约为约7.8秒的数量级，这可以给予上述银离子足够的时 间以和"i午多病毒体起反应，尤其是如果可以直^妾递送到4交大的血 管，如上腔静脉，其随同来自许多不同静脉的血液直接注入心脏。 在上述情况下，随同血液进入心脏然后被立即抽吸到肺或另一把器 官，当4艮离子达到革巴时，它们可以仍然是活性的。
值得注意地，猫和某些灵长类已显示出感染致命的疾病，该疾
病是由类似于HIV的逆转录病毒所引起。猫免疫缺陷病毒(FIV) 4以乎通过唾'液如通过咬伤传纟番到其它猫。可以用4艮离子3十FIV感染 猫进行电极插入管术治疗。
在人类中，类似的4艮电极插管术疗法可以用于临终的AIDS患 者的病例。在这样的情况下，可以在2.5樣i安下最初纟合患者治疗12 分钟，其后在125微安下治疗72小时。这些试验可以(但不一定) 导致病毒载量的突然下降。在这样的试验中可使用的导管可以被植 入锁骨下静脉(在锁骨后面)，延伸到心右耳，其中电极从导管的 末端伸出。然而，关于上述试马全一个"i殳想的问题是，电极可以易发 生相对快速的氧化作用，从而在大约5天内，离子的产生会显著下 降和/或停止。在这样的情况下，需要不时地移走和更换银电极，从 而可能会降低任何这样的治疗方案的有效性。
典型的试-睑方法和结果
在根据本发明进行的一个试验中，体外用III级设备并利用HIV
感染和未感染细月包进4亍了感染研究。为了建立感染，将MOI0.5的 病毒剂量加入培养烧瓶。对对照和试验烧瓶的上清液检测了 p24抗 原的存在。然后在有和没有银离子的情况下培养细胞，其中银离子 是借助于使电流通过培养烧瓶中的无菌银电极而产生。在用细胞培 育病毒以后，施力口电流0、 1、 5、 10以及30分钟。然后将细胞1"呆 持在i咅养物中7天，并确定上清液中p24 4元原的浓度。
用于上述研究的细胞是CEM-SS培养的人的成淋巴细胞，以可 以才企测和监测HIV诱导的合胞体。在富含RPMI介质(20%牛胎血 清；FCS)中生长细胞然后保持在37°C、 5% C02、富含组织培养物 的培育箱中。利用制备自先前#1感染的CEM-SS的贮备悬浮液的 HIV IB，以0.5的多重性剂量进行感染。
在根据本发明进行的这个试验中，通过穿孔器将银导管引入组 织培养烧瓶，密封，然后对烧瓶进行气体灭菌。通过将银电极连接 于特制装置来产生银离子，其中特制装置由研究者(RE)之一所设 计，由9伏电池供能并用来产生1.0亳安的恒定电流。
利用台盼蓝染料排斥试验确定细胞存活力。利用抗原捕获试验 确定i咅养物上清液中的HIV p24抗原浓度。
每个实验同时进行三份，并重复三次。暴露和未暴露于银离子 的细胞之间的差异是通过方差分析加以比较。
才艮据本发明进行的初步试验说明，通过4艮电极施加的1.0毫安 电流并不导致培养的非感染的人细胞的存活力下降，因此这种电流 水平^皮认为是有好的并用作其后试-验的标准水平。
甚至非感染的人CEM-SS细胞延长暴露于带电荷的银离子(10
分钟)，也不伴随存活力的任何显著下降(参见表1 )。
表l:细力包存活力
4艮离子对正常和感染细胞的影响 零分钟(未治疗)
未感染细力包100% HIV感染细月包20%
一分钟治疗
未感染细力包99% HIV感染细胞37%
十分钟治疗
未感染细力包97.5% HIV感染细胞54%
如所预期的，在没有施加4壬4可电流的情况下，感染有HIVIIIB 的CEM-SS的培养物呈现显著的HIV介导的合胞体形成和细胞死 亡。相反，在对HIV预暴露细月包施加1.0 mA4艮电才及电流以后，纟田 胞存活力显著增加并且HIV感染的细胞病变效应下降。在4艮离子暴 露10分钟以后，施加电流的有益效应最显著(表2)，其中和未经 受4艮离子治疗的类似细胞相比，感染细胞的细胞存活力增加25%。
表2:暴露7天后的细胞存活力
治疗时间对HIV感染细胞的影响表明10分钟是最佳的。
零分钟(未治疗)
HIV感染细月包20%
一分4t治疗
HIV感染细力包37%存活
五分钟治疗
HIV感染细胞45%存活
十分4中治疗
HIV感染细力包54%存活
三十分^t治疗
HIV感染细胞28%存活
通过在HIV暴露细胞的培养上清液中量化p24抗原(HIV感染 的一种可靠的定量指示物)证实了这些研究结果。上清液分析还揭 示了 ， p24抗原数量的显著降低与暴露于1.0 mA银电极电流的时间 增加有关(参见上文的表1 )。在这种电流10分4中以后，p24 4元原 降低。在非感染细胞中，在此电流下，用银离子培育细胞并不伴随 存活力的降低(参见上文的表1 )。相反，HIV感染细胞的存活力会 降低，其好像是随时间而提高(参见上文的表2)。
相反，伴随HIV预暴露人细胞培养物暴露于通过银电极的1.0 mA电流，p24抗原浓度会显著降低(参见上文的表1 )。在三十分 钟以上，HIV暴露的培养物中的p24抗原浓度降低56% (p<0.05)。
许多现有的用于HIV感染的疗法涉及4吏用抗逆转录病毒药，其 虽然可有效抵抗HIV，但伴随许多有害效应。不幸的是，以及如前 述，主要出现的问题是病毒抗性，其中病毒在长时间内变得越来越 抗治疗。因而，新的抗逆转录病毒药正在开发中。同样，正在评估 用于HIV感染和AIDS的若干新疗法。据本发明人所知，上文详述 的根据本发明的试验是首次研究使用金属离子(在这种情况下为 银)作为抗逆转录病毒干涉。
虽然对于本发明并不是主要的，但这个试验似乎说明，用由低
电压电流产生的银离子温育细胞可抑制HIV-1感染细胞的能力。这 种结果似乎并不涉及非感染细胞的存活力变化，虽然在HIV感染细 胞中似乎存在存活力的短期变化。特别惊人的是注意到，在用银离 子温育^f又30分4中以后， 一周后i正明了这种岁支应。
^艮离子如何施加它们的抗感染效应并不清楚，对于本发明也不 是主要的，但存在若干可能性。感染病毒的细胞数目可能会减少； 或者，在银暴露细胞中病毒复制可能减少。同样可以存在若干另外 的可能性。
一爿殳认为，在血液中通常存在少量的可以;险测的4艮，大约为100 份/十亿的银。对于增加浓度的银离子，存在若干潜在的靶，其包括 氢硫基团。已注意到，银离子靶向某些细菌蛋白的氢硫基团(调节 它们的活性)。因此，可能的是，在上文详述的试-验中金属离子可 以介导类似的效应并导致对于病毒复制和发病机制关键的蛋白(如 HIV逆转录酶)的失活。
值得注意地，直到目前，未观察到可归因于这种疗法的显著的 副作用。不同于其它可获得的HIV 口服疗法，如联合其它药物使用 的蛋白酶抑制剂，4艮离子疗法直到目前通常是可耐受的并且对于患 者不是过分毒性的。然而，也许值得注意的是，《艮疗法的使用并不 是完全没有危险。有一些被披露得很清楚的银中毒综合症，主要与 长期使用高剂量的银有关，其通常是在本发明的范围之外。这伴随 皮肤的瓦灰色变色，但尽管如此，对其它器官的有害效应很少得到 证实。
同样，值得注意的是，伴随银离子温育5分钟，似乎会最初增 加p24浓度，其后随时间降低。可能的是，最初暴露可以伴随一定 程度的细胞激活作用，其将增强HIV-1感染细胞的能力。
可能需要在本领域技术人员的常规知识范围和能力之内的进 一步的研究，来更清楚地4巴握最佳电流和暴露时间，以Y更最佳地在 体内开展此工作。因此，最佳电压、暴露时间以及暴露途径可能仍 有待确定，但所有这些工作都属于本发明的范围，即使可能仍需要 相当的研究工作。
然而，根据本发明的上文详述的试验似乎说明，在有少量银离
子存在的情况下，细胞暴露于HIV可以导致在暴露细胞中HIV感 染的显著降低。鉴于关于目前的抗逆转录病毒疗法的日益增加的问 题，这些目前的结果表明，作为在其它方面非常规方式的银离子疗 法可能起作用，其可以最终对4氏抗HIV感染和AIDS是有Y介值的。
因此，可以明了， 4艮离子疗法对于HIV感染的进展可能具有意 义深远的影响，并且可以显著地改善AIDS患者的生活质量。同样 可以明了 ， 4艮离子疗法具有显著的潜力来证明其可以非常有效地治 疗其它疾病和病症，如乙型肝炎和丙型肝炎以及帕金4,病。
4要照上述可以进一步明了 ，本文描述的方法可以用来治疗细 菌、病毒、真菌、和/或病J 某诱导的疾病状态，以及改善人类、动物、
以及甚至才直物(例如，香蕉4直物)的#:康。如前述，金属物质向4壬 何特定生物的躯体的递送，可以根据生物的物种和体重和/或冲艮据生 物的物种和体重而调整和变^f匕。
具体就动物而i仑，本文描述的一种或多种方法可以用来治疗或 预防性治疗口^帝疫、利什曼原虫、猪霍乱、痙热、猫肠炎、猫痘热 (panleukemia )、犬恶丝虫病、约内病、猫免疫在夹陷病、和/或与这 些病症的4壬4可一种或多种有关的症状。
具体就人类而i仑，本文描述的 一种或多种方法可以用来治疗或 预防性治疗查加斯病、登革热、利什曼原虫、脑炎、立克次体、念
珠菌、肺结核、肺炎、败血症、痢疾、骨髓灰质炎、麻渗、水痘、 小痘、流动性腮腺炎、埃博拉病、疰疾、目艮感染、黄斑变性、 一见网 膜衰弱、癌症前体、HPV、皮肤癌、鼻咽癌、乳房癌、前列腺癌、 其它癌、糖尿病、甲状腺障碍、关节炎、移植排斥反应、其它自身 免疫疾病状态、HIV、和/或与这些疾病的4壬4可一种或多种有关的症 状。
根据本发明使用银还可以有效地治疗烧伤受害者、以及抵抗各 种其它细菌和病毒。
当然，根据递送治疗性金属离子、盐以及合金的方法，在设计 和实施具体的实施方式中，可以进行其它改进和变化，而不偏离本 发明的精神和范围，其由所附权利要求加以限定。
权利要求
1.一种用于治疗生物体内疾病状态的方法，所述方法包括以下步骤(a)利用一种递送方法，将有效治疗剂量的金属物质递送到所述生物的躯体，其中所述递送方法选自由注射器、自动注射器、轻刺装置递送方法、口腔埋置技术、透皮贴剂方法、以及气雾剂吸入器技术组成的组；其中所述金属物质选自由银、金、铜、锌、硒、铂、和它们的离子、合金、盐、以及其组合组成的组。
2. 根据权利要求1所述的方法，进一步包括以下附加步骤(b )基本上在利用所述递送方法的过程中将电流引入所 述生物的躯体。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤(b)中，所述电 流是基本上恒定的。
4. 根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤(b)中，所述电 流随时间显著变^f匕。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述电流基本上是间歇的。
6. 根据权利要求4和权利要求5之一所述的方法，其中，所述电 流基本上按照预定时间表随时间显著变化。
7. 根据权利要求4至6之一所述的方法，其中，所述电流是反向 电流。
8. 根据权利要求1至7之一所述的方法，其中，所述递送方法是所述注射器、自动注射器、以及轻刺装置递送方法之一；其中 在步骤(a)之前，所述有效治疗剂量的在具有药用载体的胶 悬体中的所述金属物质被装入自动注射器装置的剂量室；其中 在步骤(a)中，所述自动注射器装置用来将包含所述有效治 疗剂量的所述金属物质的所述胶悬体递送进入所述生物的躯 体。
9. 根据权利要求2至7之一所述的方法，其中，所述递送方法是 所述注射器、自动注射器、以及轻刺装置递送方法之一；其中 在步骤(a)之前，所述有效治疗剂量的在具有药用载体的胶 悬体中的所述金属物质被装入自动注射器装置的剂量室，并且 一电极基本上形成在所述剂量室的远端部分的附近；其中在步 骤(b)中，将所述电流引入所述电极以便促进将所述金属物 质递送到所述生物的躯体。
10. 4艮据4又利要求2至7之一所述的方法，其中，所述递送方法是 所述注射器、自动注射器、以及轻刺装置递送方法之一；其中 在步骤(a)中， 一自动注射器装置用来将所述有效治疗剂量 的所述金属物质递送到所述生物的4区体；以及其中在步骤(b ) 中，所述自动注射器装置另外引入所述电流以便促进将所述金 属物质递送到生物的躯体。
11. 根据权利要求1至7之一所述的方法，其中，所述递送方法是 所述口腔埋置4支术之一；其中在步骤(a)之前，所述有效治 疗剂量的在具有药用载体的胶悬体中的所述金属物质被装入 一注射器装置；其中在步骤(a)中，所述注射器装置用来在 所述生物躯体的口腔中的牙龈表面下方注射包含所述有效治 疗剂量的所述金属物质的所述胶悬体。
12. 4艮据权利要求11所述的方法，其中，在步骤U)以后，在步骤(a.l)中，在基本上靠近所述牙龈的表面以及基本上靠近注射部位处施加药用密封剂，以便阻止所述胶悬体从其脱逸。
13. 根据权利要求1至7之一所述的方法，其中，所述递送方法是 所述透皮贴剂方法之一；其中在步骤(a)之前，所述有效治 疗剂量的在具有药用载体的胶悬体中的所述金属物质被埋置 在透皮贴剂中；其中在步骤(a)中，所述透皮贴剂将所述金 属物质释放进入所述生物的躯体。
14. 根据权利要求2至7之一所述的方法，其中，所述递送方法是 所述透皮贴剂方法之一；其中在步骤(a)之前，形成自所述 金属物质的电招j皮埋置在透皮贴剂中；以及其中在步骤(a) 和(b)中，所述电流被引入所述电极，以便促进将所述有效 治疗剂量的所述金属物质从所述透皮贴剂递送到所述生物的 躯体。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述透皮贴剂是带针透皮 贴剂；以及其中在步艰《(a)之前，所述电才及成一定形状以限 定形成自所述金属物质的一个或多个针状构件；其中在步骤(a)中，至少所述透皮贴剂的所述针状构件之一基本上穿透 所述生物躯体上皮肤的外层。
16. 根据权利要求14和15之一所述的方法，其中，在步骤(b) 中，通过与电击枪型皮肤夹具接触，将所述电流引入所述电极。
17. 根据权利要求1至7之一所述的方法，其中，所述递送方法是 所述气雾剂吸入器技术之一；其中在步骤(a)以前，所述金 属物质的颗粒部分基本上各自分别被包月交在药用载体中并借 助于一推进剂被装入一罐的贮存处，然后所述罐被装入一气雾 剂吸入器装置；以及其中在步骤(a)中，所述气雾剂吸入器 装置将所述治疗剂量的所述金属物质，以包胶在所述药用载体 中的所述颗粒部分的形式，喷射到所述生物的呼吸系统。
18. 根据权利要求2至7之一所述的方法，其中，所述递送方法是 所述气雾剂吸入器技术之一；其中在步骤(a)以前，所述金 属物质的颗粒部分基本上各自分别被包胶在药用载体中并借 助于一推进剂^皮装入一罐的贮存处，然后所述罐^皮装入一气雾 剂吸入器装置，以及一电才及基本上形成在所述罐的远端部分的 附近；以及其中在步骤(a)和(b)中，所述电流净皮引入所述 电极，以Y更促进将所述有效治疗剂量的所述金属物质，以包胶 在所述药用载体中的所述颗粒部分的形式，乂人所述气雾剂吸入 器装置的所述罐的近端部分，喷射递送到所述生物的呼吸系 统。
19. 根据权利要求17和18之一所述的方法，其中，在步骤(b) 中，所述药用载体是明胶。
20. 根据权利要求9、 14、 15、以及18之一所述的方法，其中， 在步骤(b)中，从外电流源将所述电流引入所述电极。
21. —种用于治疗生物体内疾病状态的方法，所述方法包4舌以下步 骤(a)利用一种递送方法，将有效治疗剂量的金属物质递 送到所述生物的躯体，其中所述递送方法选自由可摄入的可溶 解胶嚢方法、包月交大丸剂方法、以及电极插管术方法组成的组； 其中所述金属物质选自由4艮、金、铜、锌、石西、钼、和它们的 离子、合金、盐、以及其组合组成的组；以及 (b )基本上在利用所述递送方法的过程中将电流引入所述生物的4区体；其中所述电流随时间显著变化并且是反向电流o
22. 根据权利要求21所述的方法，其中，所述递送方法是所述可 才聂入的可〉容解l交嚢方法之一；其中在步骤(a)以前，所述有 效治疗剂量的在具有药用载体的力交悬体中的所述金属物质祐L 装入可溶解胶嚢的内室；其中在步骤(a)中，所述可溶解月交 嚢#1引入至少所述生物的气管和食管之一 ，以致在溶解所述胶 嚢以后，所述有岁文治疗剂量的所述金属物质纟皮递送进入至少所 述生物的肺和胃之一。
23. 根据权利要求22所述的方法，其中，所述可溶解胶嚢被固定 于 一导电线状构件的端部，其中所述导电线状构件被埋在生物 相容的绝缘材料中；其中在步骤(b)中，在如前述所述的明 胶胶嚢被至少引入所述生物的气管以后，从外电流源将所述电 流引入所述线状构件，以使包含在所述胶嚢内的所述金属物质 带电。
24. 根据权利要求21所述的方法，其中，所述递送方法是所述可 摄入的可溶解胶嚢方法之一；其中在步骤(a)以前，可溶解 的胶嚢剂被固定于埋在生物相容绝缘材料中的一导电线状构 件的端部，其中所述线状构件与位于所述可溶解月交嚢内的电核^ 电连4妄，其中所述电极至少涂布有所述金属物质；其中在步骤(a)中，所述可溶解的胶嚢^皮引入至少所述生物的气管和食 管之一，以致其后在步骤(b)中，从外电流源将所述电流引 入所述线状构件，以及从那里引入所述电极，以致溶解所述胶 嚢，并将所述有效治疗剂量的所述金属物质递送到至少所述生 物的肺和胃之一。
25. 根据权利要求21所述的方法，其中，所述递送方法是所述包 胶大丸剂方法之一；其中在步骤(a)以前，阴极被埋置于基 本上靠近限定在包胶大丸剂装置内的阳离子室，阳极一皮埋置于 基本上靠近进一步被限定在所述包胶大丸剂装置内的一分开 的阴离子室，以及所述有效治疗剂量的在具有药用载体的胶悬 体中的所述金属物质#1埋置在至少所述阴离子室和所述阳离 子室之一中；其中在步骤(a)和(b)中，将所述电流引入至 少所述阳极和所述阴极之一 ，以便促进将所述有效治疗剂量的 所述金属物质从所述包胶大丸剂装置递送到所述生物躯体。
26. 才艮据斥又利要求25所述的方法，其中，在步骤(b)中，通过与 电击枪型皮肤夹具接触，将所述电流？I入所述包胶大丸剂装置 的所述至少所述阳才及和所述阴才及之一 。
27. 根据权利要求25所述的方法，其中，在步骤(b)中，通过基 本上靠近一个或多个所述阳离子室和所述阴离子室的一个或 多个电池，将所述电流引入所述包月交大丸剂装置的至少所述阳 才及和所述阴4及之一。
28. 才艮据权利要求25所述的方法，其中，在步骤(a)以前， 一电 路分路电阻构件以并联电路配置到所述躯体，以致在步骤(b ) 中，在预定时间间隔将预定量的所述电流引到所述生物的躯体。
29. 才艮据权利要求28所述的方法，其中，在步骤(b)中，以基本 上每分钟大约1毫安至大约500毫安被引到所述生物的躯体。
30. 4艮据一又利要求21所述的方法，其中，所述递送方法是所述电 才及插管术方法之一；其中在步骤(a)以前， 一导电体祐 没置 在一导管的腔内， 一第一电^ l从所述腔伸出并进入所述生物的 血流，其中所述第一电极与所述导电体电连接，并且一第二电极一皮;改置在所述生物的皮肤上；以及其中在步骤(a)和(b) 中，从外电流源将所述电流引入所述导电体，并从那里引入所 述第一电极，以-使将所述有效治疗剂量的所述金属物质递送进 入所述生物的躯体。
31. 才艮据权利要求30所述的方法，其中，所述方法是在水合条件 下进行的，其中在实施所述方法之前和期间实施一基本上适合 于对所述生物进4于水合的方案。
32. 根据权利要求30和31之一所述的方法，其中，所述第一电极 包括所述金属物质的涂层，其与所述导电体的 一部分基本上成 涂层关系。
33. 根据权利要求30至32之一所述的方法，其中，在步骤(b) 中，所述外电流源是交流电源。
34. 根据权利要求30至32之一所述的方法，其中，在步骤(b) 中，所述外电流源是直流电源。
35. 根据权利要求30至34之一所述的方法，其中，在步骤(a) 以前， 一电解质-容液^皮电离，以及在至少步骤(a)和(b)之 一中，将所述电解质溶液通过所述第一电极，以致在步骤(b) 中，所述有岁丈治疗剂量的所述金属物质^皮递送进入所述生物的躯体。
36. 才艮据权利要求2-7、 9-10、 14-16、 18、以及20-35之一所述的 方法，其中，在步骤(b)中，基本上在大约0.5至大约3.0 伏特的范围内的电势被引到所述生物的躯体，其中所述电流基 本上在大约0.001安培至大约0.01安培的范围内。
37. 根据权利要求36所述的方法，其中，所述电势基本上是大约 l.O伏特的数量级，而所述电流基本上是大约0.01安培的数量级。
38. 根据权利要求36所述的方法，其中，所述电势基本上是大约 1.5伏特的数量级，所述电流基本上是大约0.01安培的数量级， 而功率基本上为约0.015瓦的凄t量级。
39. 根据权利要求7、 21-32、以及34-38之一所述的方法，其中， 所述金属物质包括由所述反向电流产生的银离子；其中所述反 向电流是反向直流电，其按照基本上均匀的工作循环进行交 变大约1秒在正方向以及大约1秒在反方向，其中所述工作 循环基本上如上述持续大约15分钟的时间。
40. 根据权利要求7、 21-32、以及34-38中之一所述的方法，其中， 所述金属物质包括由所述反向电流产生的4艮离子，其中所述反 向电流是反向直流电，其4安照至少部分不对称的工作循环进行 交变大约10秒在正方向以及1秒在反方向，其中所述工作 循环基本上如上述持续大约15分钟的时间。
41. 根据权利要求7以及21-38中之一所述的方法，其中，所述反 向电流包4舌循环时间长度的变化。
42. 根据权利要求7、 21-38、以及41中之一所述的方法，其中， 所述反向电流包括电流强度的变化。
43. 根据权利要求7、 21-38、以及41-42中之一所述的方法，其中， 所述反向电流包括电流持续时间的变化。
44. 才艮据权利要求1至43中任一项所述的方法在治疗细菌疾病状 态方面的应用。
45. 根据权利要求1至43中任一项所述的方法在治疗病毒疾病状 态方面的应用。
46. 根据权利要求1至43中任一项所述的方法在治疗真菌疾病状 态方面的应用。
47. 根据权利要求1至43中任一项所述的方法在治疗病媒诱导的 疾病4犬态方面的应用。
48. 根据权利要求1至47中任一项所述的方法在改善动物健康方 面的应用。
49. 根据权利要求48所述的应用，其中将所述金属物质递送到所 重力o以变^f匕。
50. 根据权利要求48所述的应用，用于改善动物的健康，所述动 物患有或可能出现下述疾病的任何一种或多种口蹄疫、利什 曼原虫、猪霍乱、痙热、猫肠炎、猫瘟热、犬恶丝虫病、约内 病、猫免疫击夹陷病、以及与其有关的症习犬。
51. 才艮据4又利要求48所述的应用，用来改善人类健康。
52. 根据权利要求51所述的应用，用于改善人的健康，所述人患 有或可能出JE见下述疾病的^f壬4可一种或多种查力口3斤病、登革热、 利什曼原虫、脑炎、立克次体、念珠菌、肺结核、肺炎、败血 症、痢疾、骨骨4灰质炎、麻渗、7jc痘、小痘、流动性力思&泉炎、 i矣十專4立病、疟疾、目艮感染、黄J赶变性、 一见网月莫衰弱、以及与其 有关的症状。
53. 根据权利要求51所述的应用，用于改善人的健康，所述人患 有或可能出现下述疾病的^f壬^可一种或多种癌症前体、HPV、 皮月夫癌、鼻咽癌、乳房癌、前列A泉癌、其它癌、以及与其有关 的症状。
54. 根据权利要求51所述的应用，用于改善人的健康，所述人患 有或可能出现下述疾病的任何一种或多种糖尿病、曱状腺障 碍、关节炎、移植排斥反应、其它自身免疫性疾病状态、以及 与其有关的症状。
55. 根据权利要求51所述的应用，用于改善人的健康，所述人患 有或可能出现下述疾病的^f壬^T一种或多种HIV以及与其有关 的症状。
56. 根据权利要求1-7以及21中任一项所述的方法在改善植物健 康方面的应用。
57. 才艮据权利要求56所述的应用，用来改善香蕉才直物的健康。
全文摘要
一种用于治疗细菌、病毒、真菌、或病媒诱导的疾病状态的方法。利用递送方法将有效治疗剂量的金属物质递送到潜在感染的生物躯体，其中递送方法选自由注射器、自动注射器、轻刺装置、口腔埋置、透皮贴剂、带针透皮贴剂、气雾剂吸入器、可摄入可溶解胶囊剂、包胶大丸剂、针状包胶大丸剂、以及电极插管术方法组成的组。金属物质选自由银、金、铜、锌、硒、铂、和它们的离子、合金、盐、以及其组合组成的组。优选地，基本上在利用递送方法的过程中引入电流。优选地，电流显著地随时间而变化，并且更优选地是反向电流。
文档编号A61M5/00GK101107039SQ200580047052
公开日2008年1月16日 申请日期2005年11月23日 优先权日2004年11月23日
发明者乌马·马赫什·巴布, 查尔斯·B·比尔, 罗伊·伊格尔森, 罗伯特·戈德史密斯, 迈克尔·J·里德, 霍利·D·格雷伯 申请人:国际生物治疗研究公司