专利名称：一种谷胱甘肽螯合钙及其制备方法,用途和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种钙螯合物，具体来说是涉及一种谷胱甘肽螯合钙，另外还涉及其制备方法，用途和组合物。
背景技术：
钙元素是人体必需的宏量元素之一，具有许多重要的生理功能。据中华医学会和中国营养学会第三次全国营养概况调查的结果看，由于饮食习惯、生活习惯、年龄层次等诸多原因，钙元素仍是我国人群中最缺乏的营养元素之一。随着人民生活水平的提高和保健意识的增强，人们越来越认识到补充钙营养品对健康的重要性。
研究表明，进入人体的钙离子要先在小肠壁同多肽、二肽或氮基酸形成螯合物，然后通过细胞膜进人细胞体，螯合链断开，钙离子与各种酶结合，形成含钙氮基酸而被生物体吸收。据不完全统计，目前国内市场上有200多种补钙制剂，从钙源组成来看，按照品种不同大致可分为以下几类第一类钙制剂以无机盐为主，包括无机钙、碳酸钙、氯化钙、磷酸氢钙、各种鲜骨粉、贝壳、牡蛎和珍珠粉等，大部分不能直接为机体所吸收；第二类钙制剂主要是有机酸盐，包括有机钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、醋酸钙、马来酸钙、柠檬酸钙等，吸收率为30％左右；第三类钙制剂包括新有机钙类、三羟基丁酸钙(巨能钙)、L-乳酸钙、氨基酸钙(主要有L-天门冬氨酸钙和甘氨酸钙)等，吸收效率达到70％左右，并且具有一定的附加效果，因此有一定的市场应用前景。但是这几类钙制剂大都是难溶于水的盐类物质，其阴离子的存在妨碍了钙的被吸收。因此虽然我国补钙产品种类众多，但是较少能真正达到高吸收和无副作用的效果，因而导致了消费者对各种补钙食品、保健品、高级营养品的信任危机，因此如何开发出一种真正高吸收效率、无毒副作用的新型补钙制剂，成为科研工作者重要的研究课题和任务。
谷胱甘肽(Glutathione)属于含有巯基的小分子肽类物，是一种具有重要生理功能的活性物质。它是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸结合而成的三肽，化学名为γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酰-甘氨酸，分子式为C10H18O6N3S，相对分子质量为307.33。谷胱甘肽广泛地分布于机体中，在很多重要的生物学现象中起着直接或间接的作用，如蛋白质和DNA的合成、物质的运输、新陈代谢、细胞保护、酶的活性等。由于其分子结构中具有巯基和特异的γ-肽键，谷胱甘肽具有解毒、防护辐射、保护肝脏、保护视力、抗过敏、抗衰老、养颜美容护肤等许多重要的生理功能，作为药物原料、功能食品添加剂等广泛的应用于生产和生活的各个方面。
目前，国内外对于谷胱甘肽和补钙制剂的研究分别取得了很大的进展，但是尚未有人提出将二者结合制取一种全新的高效补钙制剂的思路和方法。
发明内容
本发明的目的在于利用谷胱甘肽开发出一种机体吸收率高且无毒副作用的钙螯合物。另一目的是提供这种钙螯合物的制备方法。又一目的是开发其用途。再一目的是提供这种钙螯合物的药物组合物。
本发明通过将谷胱甘肽的溶液与氯化钙溶液在惰性气体的保护下反应，得到谷胱甘肽螯合钙，这种钙螯合物水溶性好，吸收率高，不刺激胃肠，无毒无副作用，可用于制备补钙制剂，通过与药物辅料结合成为组合物，从而实现了本发明的目的。
本发明的谷胱甘肽螯合钙，其特征是由以下的步骤制备得到(1)在N2或Ar的保护下，控制温度在30℃～80℃，按照氯化钙和谷胱甘肽的摩尔比为1∶1～1∶3，将氯化钙溶液和谷胱甘肽溶液混合，用HCl调节反应液的pH值范围至5～8，充分反应后静置；(2)在上述静置的反应液中加入的乙醇溶液，将混合溶液蒸发浓缩结晶，分离，取沉淀；(3)将上述沉淀干燥，得到产物。
步骤(1)中氯化钙溶液的质量分数可以是10％～40％，所述的氯化钙可以从市场上购买，所述的谷胱甘肽的分子式为C10H17O6N3S，相对分子质量为307.33，结构式由式(1)表示 式(1)所述的谷胱甘肽可以从市场上购买，谷胱甘肽溶液的质量分数可以是10％～30％，所述的HCl的质量分数可以是0.5％～1％，所述的反应时间可以是1～4小时，所述的静置时间可以是10～15小时。
步骤(2)所述的乙醇溶液的质量分数可以是25％～45％，加入量为反应液体积2～5倍，所述的蒸发浓缩最好在100℃～120℃下进行，所述的分离可以采用常规方法，最好离心分离，速率可以是2000～5000r/min。
步骤(3)所述干燥可以采用通常的方法，如喷雾、真空干燥等，最好60～75℃真空干燥1～6h。
本发明的谷胱甘肽螯合钙的制备方法，其特征是如上所述。
本发明的谷胱甘肽螯合钙，经动物实验证明可以用于制备治疗缺钙引起的病症的药物和保健食品。
本发明的谷胱甘肽螯合钙的组合物，其特征是含有有效量的谷胱甘肽螯合钙以及含有一种或一种以上药学上可以接受的载体。
经口服给药时，首先使谷胱甘肽螯合钙与一种或一种以上药学上可以接受的载体，如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合，将其制成颗粒剂、胶囊、片剂等形式给药；非经口给药时可以注射液、输液剂或栓剂等形式给药。制备上述制剂时，可使用常规的制剂技术。
本发明的谷胱甘肽螯合钙一种稳定的水溶性螯合结构，属于多肽结合物，水溶性和脂溶性好，口服后吸收效果好，在小肠内以微肽螯合钙的吸收形式被充分吸收进入机体内，不会与食物中的草酸、植酸等结合而影响吸收，不需要配合维生素D3促进吸收，避免了维生素D3中毒的危险。同时，钙离子在体内被转运吸收后，谷胱甘肽在体内发挥其一系列的生理作用，使本发明产品即能高效补钙，同时又能发挥谷胱甘肽的治疗和预防作用，因此本发明的谷胱甘肽螯合钙适用于因缺钙引起的婴幼儿生长发育迟缓、老年人骨质疏松症、高血压、老年痴呆、骨折、慢性肝炎、慢性肾炎等疾病的辅助治疗，同时还具有解毒、防护辐射、保护肝脏、保护视力、抗过敏、抗衰老、养颜美容护肤等作用，可以作为保健食品、药物添加剂等广泛地应用于生产和生活中。
以美国食品与医药管理局已颁布的关于治疗骨质疏松症药物的动物模型为标准，以大鼠为实验动物模型，将大鼠50只分成实验组和对照组，在实验组的大鼠的饲料中添加2000mg/kg的本发明谷胱甘肽螯合钙，在对照组的大鼠的饲料中碳酸钙，经过12个月对比养殖试验后，测定对照组和实验组的平均骨钙含量，平均骨密度和钙吸收率。结果见表1。
表1大鼠骨质疏松症药物治疗效果比较
可见机体对本发明谷胱甘肽螯合物的吸收率明显高于碳酸钙。
具体实施例方式以下实施例是对发明的进一步说明，但本发明不限于以下实施例。实施例中所用的谷胱甘肽均来自上海生工生物工程有限公司。
实施例1分别配制质量分数40％CaCl2和质量分数30％谷胱甘肽(GSH)水溶液，在通入保护气体N2的条件下，分别取CaCl2溶液2.8g，GSH溶液30.7g，将两溶液混合(其中CaCl2为0.01mol、GSH为0.03mol)，调节控制反应的温度为80℃，反应时间为4小时，用质量分数为1％的稀HCl调节混合液的pH值到8，充分反应后静置15小时，在混合液中加入质量分数45％的乙醇溶液170mL，在120℃下蒸发浓缩结晶，后在5000r/min条件下离心分离，弃上清液，将离心所得沉淀置于75℃真空干燥1h，即得到谷胱甘肽螯合钙，根据上述的动物实验，证明这种产物具有高效吸收、显著提高骨矿物质含量和骨密度的作用，具有改善骨质疏松的功效。
实施例2分别配制质量分数10％CaCl2和质量分数10％GSH的水溶液，在通入保护气体Ar的条件下，分别取CaCl2溶液11.1g，GSH溶液30.7g，将两溶液混合(其中CaCl2为0.01mol、GSH为0.01mol)；调节控制反应的温度在30℃，反应时间为1小时，用质量分数为0.5％的稀HCl调节混合液的pH值到5，充分反应后静置10小时；在混合液中加入质量分数25％的乙醇溶液83.6mL，在温度为100℃下蒸发浓缩结晶，后在2000r/min条件下离心分离，弃上清液；将离心所得沉淀置于60℃真空干燥6h后，即得到谷胱甘肽螯合钙，根据上述的动物实验，证明这种产物具有高效吸收、显著提高骨矿物质含量和骨密度的作用，具有改善骨质疏松的功效。
实施例3分别配制质量分数25％CaCl2和质量分数17％GSH的水溶液，其中CaCl2溶液的，GSH溶液的；在通入保护气体N2的条件下，分别取CaCl2溶液4.4g，GSH溶液27.1g，将两溶液混合(其中CaCl2为0.01mol、GSH为0.015mol)，调节控制反应的温度在50℃，反应时间为2.5小时，用质量分数0.7％的稀HCl调节混合液的pH值到6.5，充分反应后静置12小时，在混合液中加入质量分数为30％的乙醇溶液94.5mL，在温度为105℃下蒸发浓缩结晶，后在3000r/min条件下离心分离，弃上清液；将离心所得沉淀置于65℃真空干燥4h后，即得到谷胱甘肽螯合钙，根据上述的动物实验，证明这种产物具有高效吸收、显著提高骨矿物质含量和骨密度的作用，具有改善骨质疏松的功效。
实施例4分别配制质量分数30％CaCl2和质量分数25％GSH的水溶液，在通入保护气体Ar的条件下，分别取CaCl2溶液3.7g，GSH溶液24.6g，将两溶液混合(其中CaCl2为0.01mol、GSH为0.02mol)；调节控制反应的温度在65℃，反应时间为3小时，用质量分数0.8％的稀HCl调节混合液的pH值到7，充分反应后静置13小时；在混合液中加入质量分数45％的乙醇溶液113.2mL，在温度为115℃下蒸发浓缩结晶，后在3500r/min条件下离心分离，弃上清液；将离心所得沉淀置于70℃真空干燥3h后，即得到谷胱甘肽螯合钙，根据上述的动物实验，证明这种产物具有高效吸收、显著提高骨矿物质含量和骨密度的作用，具有改善骨质疏松的功效。
实施例5谷胱甘肽螯合钙口服胶囊的制备取本发明谷胱甘肽螯合钙20mg，配合大豆粉150mg，米粉200mg，麦芽糖糊精10mg，蔗糖15mg，用适量的蒸馏水溶解后，制粒、干燥装入胶囊。
权利要求
1.一种谷胱甘肽螯合钙，其特征是由以下的步骤制备得到(1)在N2或Ar的保护下，控制温度在30℃～80℃，按照氯化钙和谷胱甘肽的摩尔比为1∶1～1∶3，将氯化钙溶液和谷胱甘肽溶液混合，用HCl溶液调节反应液的pH值范围至5～8，充分反应后静置；(2)在上述静置的反应液中加入的乙醇溶液，将混合溶液蒸发浓缩结晶，分离，取沉淀；(3)将上述沉淀干燥，得到产物。
2.根据权利要求1所述的一种谷胱甘肽螯合钙，其特征是步骤(1)中所述的氯化钙溶液的质量分数是10％～40％，所述的谷胱甘肽溶液的质量分数是10％～30％，所述的HCl溶液的质量分数是0.5％～1％，所述的反应时间是1～4小时，所述的静置时间是10～15小时，步骤(2)所述的乙醇溶液的质量分数是25％～45％，加入量为反应液体积2～5倍，所述的蒸发浓缩在100℃～120℃下进行，所述的分离是离心分离，速率是2000～5000r/min，步骤(3)所述干燥是60～75℃真空干燥1～6h。
3.一种谷胱甘肽螯合钙的制备方法，其特征是包括以下的步骤(1)在N2或Ar的保护下，控制温度在30℃～80℃，按照氯化钙和谷胱甘肽的摩尔比为1∶1～1∶3，将氯化钙溶液和谷胱甘肽溶液混合，用HCl溶液调节反应液的pH值范围至5～8，充分反应后静置；(2)在上述静置的反应液中加入的乙醇溶液，将混合溶液蒸发浓缩结晶，分离，取沉淀；(3)将上述沉淀干燥，得到产物。
4.根据权利要求3所述的一种谷胱甘肽螯合钙的制备方法，其特征是步骤(1)中所述的氯化钙溶液的质量分数是10％～40％，所述的谷胱甘肽溶液的质量分数是10％～30％，所述的HCl溶液的质量分数是0.5％～1％，所述的反应时间是1～4小时，所述的静置时间是10～15小时，步骤(2)所述的乙醇溶液的质量分数是25％～45％，加入量为反应液体积2～5倍，所述的蒸发浓缩在100℃～120℃下进行，所述的分离是离心分离，速率是2000～5000r/min，步骤(3)所述干燥是60～75℃真空干燥1～6h。
5.权利要求1或2的谷胱甘肽螯合钙在制备治疗缺钙引起的病症的药物和保健食品中的应用。
6.谷胱甘肽螯合钙的药物组合物，其特征是含有有效量的权利要求1或2的谷胱甘肽螯合钙以及含有一种或一种以上药学上可以接受的载体。
全文摘要
本发明涉及一种谷胱甘肽螯合钙及其制备方法，其特征是在N
文档编号A61P1/00GK1944457SQ20061003650
公开日2007年4月11日 申请日期2006年7月14日 优先权日2006年7月14日
发明者孙恢礼, 吴园涛, 李君 , 林丽云, 翁世兵, 郑建禄 申请人:中国科学院南海海洋研究所