专利名称：明党参多糖硫酸酯化物和制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种天然多糖硫酸酯化物，具体地说是涉及一种从明党参中提取的多糖，经硫酸酯化而制成的明党参多糖硫酸酯化物及其制备方法和应用。
背景技术：
明党参为伞形科单种属植物明党参Changium smyrnioides Wolff的干燥根。入药始于明、清，用于“补肺气通下行”(《本草从新》)；“治头晕泛恶，中风昏仆”(《饮片新参》)；《中国药典》收载，谓″润肺化痰，养阴和胃，平肝，解毒″。明党参为《中国药典》收载常用中药，特产江苏，为地道药材产区，有“独峰明党”的美誉，50～60年代大量出口越南等国，其强壮滋补作用已在东南亚一带享有盛名。
天然多糖及其硫酸酯化物的概况随着分子生物学的飞速发展，糖的生物功能已被逐步揭示和认识。多糖的糖链能控制细胞的分裂与分化，调节细胞的生长与衰老，能增强机体的免疫功能等。20世纪70年代，对多糖生物活性的研究领域日趋广泛，相继发现糖类物质具有抗炎、抗病毒、抗辐射、降血脂、抗水肿、抗消化性溃疡、诱导干扰素产生、促进蛋白质、核酸生物合成等功能。80年代后，发现一些天然的或人工合成的多糖硫酸酯对艾滋病病毒有明显的抑制作用，这引起了人们极大的关注与兴趣。目前，全世界对糖类药物的研制与开发空前活跃，有些药物已投放市场，已从天然产物中分离出300种以上糖类化合物，并进行了生物功能的检测。已有数种多糖类药物用于临床。
多糖是一类非特异性免疫增强化合物，能提高机体的免疫功能，增强抗病能力，有防老、防衰、防癌、抗癌、抗肝炎等作用，受到人们的普遍重视，得到了相应的研究和开发。含硫多糖，如硫酸软骨素、肝素等还有抗凝血、抗病毒等其它生理功能。通过化学改造能使这些多糖硫酸酯化合物的毒性更低，活性更高。20世纪60年代以来陆续发现，一些半合成硫酸化多糖，如香菇多糖、右旋糖酐、牛膝多糖的硫酸化衍生物，是多种胞膜病毒的强大抑制剂，尤其是具有抗HIV-1的活性，还有葡聚糖经硫酸化也得到与肝素相同的抗凝血活性结果，引起更广泛的重视。近几年，还通过一些天然多糖的硫酸化得到了用途更为广泛的多糖衍生物。在体内、外实验中，硫酸化多糖均表现出良好的抗病毒作用，然而硫酸化多糖的免疫促进活性被认为是整体情况下抗病毒、抗肿瘤作用的重要机制之一，所以，日本学者研究了海藻中的天然硫酸化多糖，发现其在体内具有抗肿瘤作用，而体外无效(田庚元，李寿桐，宋麦丽，等.牛膝多糖硫酸酯的合成及其抗病毒活性[J].药学学报，1995，30(2)107-111)。
天然肝素有抗HIV-1活性，但活性很低，通过化学结构修饰虽能除去其抗凝血活性，但却无助于抗/01活性的提高，这是因为SO42-含量不足，通常认为每个单糖单位需要2~3个SO42-，才能有好的抗HIV-1活性，引起了药物学家和微生物学家的极大兴趣。同样，只要有足够的SO42-，葡聚糖也会具有抑制/01活性的作用。除了从已知的天然含硫多糖中筛选出抗HIV-1活性的药物外，还由某些天然多糖如香菇多糖、右旋糖酐、牛膝多糖、地衣多糖、褐藻淀粉等制备硫酸化多糖，而且也还在不断地寻找和开发新的含硫多糖，如从兰藻中提取得到的含硫酸脂体等等。同时，除了多糖硫酸酯的抗病毒应用外，在治疗心血管病上也得到了相应的开发。因此，采用适当的多糖母体(克服大多数多糖分子量大，难溶于水，难以通过血脑屏障等缺陷)制备高取代度的多糖硫酸酯并对其生物活性进行研究是一项有重要意义的工作。
硫酸化多糖的药理活性 现今，多糖经硫酸化后的产物具有更多更好的药理活性，一直受到人们的关注，下列几种硫酸化多糖的药理活性为其代表。香菇多糖硫酸酯具有良好的抗HIV活性。浓度为100mg/L、10mg/L时，其对鸟类成髓细胞性白血病病毒的逆录酶的抑制率分别大于90％和70％。牛膝多糖硫酸酯(田庚元，李寿桐，宋麦丽，等.牛膝多糖硫酸酯的合成及其抗病毒活性[J].药学学报，1995，30(2)107-111)在抗病毒实验中表现出良好的抑制HBsAg、HBeAg病毒作用。当归多糖硫酸酯对脾细胞增殖有较好的促进作用，促进作用与剂量成良好的正相关性(杨铁虹.当归多糖硫酸酯的合成及其对脾细胞增殖的作用[J].第四军医大学学报，2001，22(5)432-434)。虎奶多糖硫酸酯化修饰后水溶性得到很好的改善，对Fe2+引起的鼠肝线粒体脂质过氧化有较强的抑制作用，对O2-具有高效的清除作用，同时对OH引起的DNA损伤具有一定的保护作用，表明其有较好的抗氧化作用，也就是有可能在抗肿瘤、防衰老、抗炎症、降血脂等方面发挥作用(邓成华，等.硫酸酯化虎奶多糖的制备及其抗氧化作用研究[J].中国生化药物杂志，2001，22(1)1-3)。鲨鱼软骨多糖硫酸酯化修饰后水溶性得到很好改善，并具有较强抗癌活性。褐藻淀粉硫酸酯[5]能增加小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能；能增加小鼠血清中溶血素含量，具有增加体液免疫的功能；有一定促进淋巴细胞转化的作用；对环磷酰胺引起的白细胞减少有明显的对抗作用；能明显延长凝血时间和凝血酶原时间；能明显缩短优球蛋白溶解时间，表明能增强纤溶酶活性；有明显降低血清胆固醇的作用，总之，其具有机体免疫功能促进作用及机体损伤保护作用，还对防治动脉粥样硬化和血栓形成有着重要的意义(李东霞，等.SCAMP(鲨鱼软骨多糖)硫酸酯化多糖的制备及其光谱鉴定[J].光谱学与光谱分析，2002，22(1)59-62)。黄芪多糖硫酸酯通过对BHK细胞毒性作用实验以及对HSV-1生物合成抑制作用的研究表明，体外抗HSV-1的作用优于阿昔洛韦且毒性更低，也表明其对病毒感染的临床治疗具有应用前景(冯秀梅，陈邦银，张汉萍.黄芪多糖硫酸酯的合成及其抗病毒活性研究[J].中国药科大学学报，2002，33(2)146-148)。
硫酸酯化多糖临床应用前景 硫酸酯化多糖是一类化学结构复杂、生物活性多样、疗效关系明确的生物活性物质，其中抗凝血、抗血栓、降血脂活性研究较多，相关的药物有的已经或即将进入临床应用，而其抗病毒、抗肿瘤活性的研究相对较少，有的才刚刚开始，相信它将有很好的临床应用前景(魏经建，等.硫酸酯化多糖化学及临床应用研究进展[J].中国生化药物杂志，1999，20(5)260-262.；董群，方积年.多糖在医药领域中的应用[J].中国药学杂志，2001，36(10)649-651.)。
多糖硫酸酯化的方法 多糖硫酸酯化的方法很多，一般吡喃型多糖采用Wolfrom(Ueno Y，et al.An antitumor activity of the Sclertia of Griforaum bellate(Fr.)PILAT[J].Carbohydr Res，1982，101106-107.)方法，呋喃型采用Nagasawa(Adachi Y，et al.Physicochemical properties and antitumoractivities of chemical modified derivatives antitumor glucan“GriforaLE”from grifola frondasa[J].Chem Pharm Bull，1989，371838-1843.)方法。常用方法包括浓硫酸法、三氧化硫-吡啶法、氯磺酸-吡啶法[1]、三氧化硫-二甲基甲酰胺法等。最常用的方法有三种，其中第三种方法产物回收方便，收率较高，故很多研究中采用第三种方法。(1)浓硫酸法量取浓硫酸7.5ml，正丁醇2.5ml，置带干燥管和搅拌装置的三颈瓶中，再加入浓硫酸0.125g，搅拌，冰浴冷却至0℃，徐徐加入多糖粉末0.5g，于0℃反应30分钟左右。反应液经中和、离心后，用蒸馏水透析24h，减压浓缩至20ml左右，加入乙醇，静置后离心，收集沉淀物，将沉淀物溶解于水，再透析24h，透析液经冷冻干燥后得到硫酸化产物。(2)三氧化硫-吡啶法将吡啶30ml加入附有冷凝管和搅拌装置的100ml三颈瓶中，边搅拌边加入三氧化硫-吡啶2.5～3.0g加毕，在热水浴加热至90℃，再加入多糖粉末0.5g，恒温搅拌，冷至室温，反应液用3mol/l的NaOH溶液调至中性，加入乙醇，析出多糖硫酸酯，离心，收集沉淀，将沉淀溶于水，透析72h，过滤，冷冻干燥得多糖硫酸化产物。(3)氯磺酸-吡啶法将附有冷凝管和搅拌装置的三颈瓶置盐水-冰浴中，加入吡啶，搅拌，使之充分冷却，用滴液漏斗慢慢加入氯磺酸2～4ml，约30～40min滴加完毕，烧瓶中出现大量淡黄色固体，然后加入多糖粉末0.9g，迅速将三颈瓶移入沸水浴中，恒温搅拌1h左右，冷至室温，将反应液倾入冰水中，中和后加入乙醇，析出沉淀，将沉淀溶于水，透析72h，过滤，滤液经冷冻干燥后得多糖硫酸化产物。Jianhong Yang等报道的生漆多糖的硫酸酯化条件为162mg多糖悬浮于16.2mL二甲亚砜中，60℃或70℃下反应1～5小时，在较高温度下降解较剧烈(Jianhong Yang etal.Biological Macromolecules，2002，3155-62)。
发明内容
1、发明目的本发明的目的在于提供一种明党参多糖硫酸酯化物和制备方法及其在制备治疗抗肿瘤和活血化瘀药物中的应用。
2、技术方案本发明从明党参(Changium smyrnioides Wolff)根部分离得明党参粗多糖A、B、C，经进一步纯化首次得到六个均一多糖I、II、III、IV、V、VI，经硫酸酯化得硫酸多糖A、B、C、A1、B1、C1，并从对A1部分进行了分离纯化，得多糖VII。血液流变学试验表明，各多糖都有活血化瘀功效；其中酯化多糖A1、B1比未酯化的多糖A、B作用强；而酯化多糖中B1比A1作用强。移植性肿瘤试验表明，多糖A、B、A1、B1均有显著的抗肿瘤作用，其中以B1抑瘤作用最强。
本发明的明党参多糖硫酸酯化物，包括A1、B1、C1，其硫酸基含量分别为A152.62％，B162.35％，C140.16％，A1平均每个单糖上连接了两个硫酸基，B1平均每个单糖上连接了三个硫酸基，C1平均每个单糖上连接了三个硫酸基，多糖硫酸酯化物A1的分子量超过200万，由硫酸基葡萄糖组成，该糖的苷键构型为α构型。
本发明的明党参多糖硫酸酯化物的制备方法步骤如下(1)明党参多糖的提取取明党参药材，敲成小段，称取475-525g置于烧瓶中，加入3800-4300ml 95％的乙 醇浸泡1-2h，然后于水浴锅上回流2-4h，过滤，滤渣同上操作1次，再过滤，滤渣晾干，加入3800-4300ml蒸馏水煮沸1-2h，倾出提取液，离心；滤渣再加入2000ml蒸馏水煮沸2h，倾出提取液，离心(3000r·min-1)20min，弃去沉淀物，合并上清液，放于冰箱中过夜；将冰箱中的提取液抽滤，将滤液分置于两个5000ml大烧杯中，于水浴上加热，浓缩，至即将出现固体时停止加热，加入浓缩液量的0.5-0.8倍的95％乙醇溶液，静置过夜，离心，取离心沉淀物先后用无水乙醇、丙酮、乙醚洗涤，再于40℃真空干燥箱中干燥，即得30％醇沉多糖A粉末，同法操作将上清液分别调至50％、70％浓度的乙醇溶液，然后按上述方法即可分别得到50％、70％醇沉多糖B粉末和C粉末；(2)在三个500ml带干燥管和搅拌装置的三颈瓶中，各分别加入65-80ml浓硫酸，正丁醇20-28ml，再加入1.10-1.30g硫酸铵，搅拌，冰浴冷却至0℃，徐徐各分别加入明党参多糖A、B、C、粉末各9-11g；(3)各分别于0℃反应120min，分别得反应液，然后将各反应液分别用碱中和至PH值为7，分别离心后用蒸馏水透析24小时；(4)分别减压浓缩，醇沉，静置离心收集沉淀物，分别得到为硫酸酯化物A1、B1、C1。
上述步骤(3)中所述的碱为NaOH或KOH。
上述的明党参多糖硫酸酯化物，在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
上述的明党参多糖硫酸酯化物，在制备治疗活血化瘀药物中的应用。
3、有益效果本发明从明党参(Changium smyrnioides Wolff)根部分离得明党参多糖A、B、C，经进一步纯化首次得到六个均一多糖I、II、III、IV、V、VI，经硫酸酯化得硫酸多糖A1、B1、C1，其硫酸基含量分别为A152.62％，B162.35％，C140.16％，A1平均每个单糖上连接了两个硫酸基，B1平均每个单糖上连接了三个硫酸基，C1平均每个单糖上连接了三个硫酸基，多糖硫酸酯化物的分子量超过200万，它由硫酸基葡萄糖组成，该糖的苷键构型为α构型。
明党参多糖硫酸酯化物的制备方法是首先从明党参药材中提限多糖，然后将多糖硫酸酯化而制成。该制备工艺新颖简单、成本低，经药理活性试验结果表明，明党参多糖硫酸酯化物能显著降低急性血瘀大鼠的血小板聚集率和全血黏度以及最大聚集指数，凝血时间明显下降，血浆纤维蛋白明显升高，对小鼠移植肿瘤(S-180)的抑制作用显著，明党参多糖硫酸酯化物A1、B1对肿瘤的抑制率分别为52.89％和56.25％。
具体实施例方式
实施例1明党参多糖硫酸酯化物的制备方法，其制备方法的步骤如下(1)明党参多糖的提取取明党参药材，敲成小段，称取500g置于烧瓶中，加入4000ml 95％的乙醇浸泡1.5h，然后于水浴锅上回流3h，过滤，滤渣同上操作1次，再过滤，滤渣晾干，加入4000ml蒸馏水煮沸2h，倾出提取液，离心；滤渣再加入2000ml蒸馏水煮沸2h，倾出提取液，离心(3000r·min-1)20min，弃去沉淀物，合并上清液，放于冰箱中过夜；将冰箱中的提取液抽滤，将滤液分置于两个5000ml大烧杯中，于水浴上加热，浓缩，至即将出现固体时停止加热，加入浓缩液量的0.6倍的95％乙醇溶液，静置过夜，离心，取离心沉淀物先后用无水乙醇、丙酮、乙醚洗涤，再于40℃真空干燥箱中干燥，即得30％醇沉多糖A粉末，同法操作将上清液分别调至50％、70％浓度的乙醇溶液，然后按上述方法即可分别得到50％、70％醇沉多糖B粉末和C粉末；(2)多糖的硫酸酯化量取75ml浓硫酸，正丁醇25ml，置于500ml带干燥管和搅拌装置的三颈瓶中，再加入1.25g硫酸铵，搅拌，冰浴冷却至0℃，徐徐加入30％醇沉多糖(A)粉末10g，于0℃反应120分钟，反应液用NaOH中和至PH7、离心后用蒸馏水透析24小时，减压浓缩，醇沉，静置离心收集沉淀物即为多糖硫酸酯化物(A1)；经硫酸基含量的测定为52.62％；实施例2明党参多糖硫酸酯化物的制备方法，其制备方法的步骤如下(1)明党参多糖的提取，同实施例1；(2)多糖的硫酸酯化量取75ml浓硫酸，正丁醇25ml，置于500ml带干燥管和搅拌装置的三颈瓶中，再加入1.25g硫酸铵，搅拌，冰浴冷却至0℃，徐徐加入50％醇沉多糖(B)粉末10g，于0℃反应120分钟，反应液用NaOH中和至PH7、离心后用蒸馏水透析24小时，减压浓缩，醇沉，静置离心收集沉淀物即为硫酸化产物(B1)，经硫酸基含量的测定为62.35％。
实施例3明党参多糖硫酸酯化物的制备方法，其制备方法的步骤如下(1)明党参多糖的提取，同实施例1；(2)多糖的硫酸酯化量取75ml浓硫酸，正丁醇25ml，置于500ml带干燥管和搅拌装置的三颈瓶中，再加入1.25g硫酸铵，搅拌，冰浴冷却至0℃，徐徐加入70％醇沉多糖(C)粉末10g，于0℃反应120分钟，反应液经中和、离心后用蒸馏水透析24小时，减压浓缩，醇沉，静置离心收集沉淀物即为硫酸化产物(C1)，经硫酸基含量的测定为40.16％。
实施例4明党参多糖硫酸酯化物的药理活性方法1各组连续灌胃7天，每日1次，在第7天灌胃30分钟后，除空白组外，其余各组动物皮下注射盐酸肾上腺素，4小时后再次皮下注射盐酸肾上腺素，其间将动物置于冰水中5分钟，复制急性血瘀模型大鼠。大鼠造模16小时后，以10％水合氯醛(300mg/kg，ip)，仰位固定，颈动脉插管放血，用3.8％的枸橼酸钠溶液以19抗凝，检测血液流变血的各项指标。
对大鼠血小板聚集性的影响(1)将3.8％的枸橼酸钠抗凝的血液以800r/min离心10min，取富血小板血浆(RPP)，剩余部分以3000/min离心10min，取贫血小板血浆(PPP)，利用LG-PABER型血小板聚集及凝血因子分析仪记录最大聚集率并按下列公式计算抑制率。
聚集抑制率(％)＝{(模型组最大聚集率-给药组最大聚集率)/模型组最大聚集率}×100％表1明党参多糖及其硫酸酯化物对急性血瘀模型大鼠血小板聚集率的影响
注与阴性对照组比较*P＜0.05。
与阳性对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明模型组大鼠的血小板聚集率明显升高(与生理盐水组比较，P＜0.05)。各明党参多糖均能显著降低急性血淤大鼠的血小板聚集率，A1作用稍弱(与模型组比较，P＜0.01)(2)血液粘度检测a全血粘度将肝素抗凝的血液采用LG-R-80系列血液粘度仪测定。
表2明党参多糖及其硫酸酯化物对急性血瘀模型大鼠全血黏度的影响
注与阴性对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
与阳性对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明急性血瘀模型大鼠的全血黏度明显升高(与生理盐水组比较P＜0.01)；明党参多糖A，B能降低急性血瘀模型大鼠的全血黏度(200l/s)(与模型组比较，P＜0.05)；A1，B1均能显著降低急性血瘀模型大鼠的全血黏度(5，30，or 200l/s)(与模型组比较，P＜0.05 or 0.01)。
(3)红细胞变性能力、红细胞聚集能力检测将肝素抗凝的血液采用LG-R-190型红细胞变形/聚集能力测定仪测定。
表3明党参多糖及其硫酸酯化物对急性血瘀模型大鼠红细胞变形及聚集能力的影响
注与阴性对照组比较**P＜0.01。
与阳性对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
实验结果表明急性血瘀模型大鼠的红细胞最大变形指数明显下降(与生理盐水组比较P＜0.05)，最大聚集指数明显升高(与生理盐水组比较P＜0.05)；明党参多糖B，A1，B1均能显著降低急性血瘀模型大鼠最大聚集指数(与模型组比较，P＜0.01)，多糖A则作用稍弱(P＜0.05)；而各多糖对急性血瘀模型大鼠的红细胞最大变形指数无显著作用。
(4)凝血系统的检测将3.8％的枸橼酸钠抗凝的血液以3000r/min离心10min，分离贫血小板血浆，采用LG-PAPER型血小板聚集及凝血因子分析仪测定活化部分凝血酶原时间(PT)、血浆纤维蛋白原(FIB)。
表4明党参多糖及其硫酸酯化物对急性血瘀模型大鼠凝血系统的影响
注与阴性对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
与阳性对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
实验结果表明急性血瘀模型大鼠的PT明显下降，FIB明显升高(与生理盐水组比较P＜0.05)；明党参多糖A，B，A1，B1均能增加急性血瘀模型大鼠的PT(与模型组比较，P＜0.05)，B，B1能降低FIB(与模型组比较，分别为P＜0.05，0.01)；以B1作用好。
方法2取ICR小鼠72只，雄性，随机分成6组。取生长良好的S-180肉瘤株的荷瘤小鼠(腹水型)在无菌条件下抽取腹水，以1∶3(V/V)生理盐水稀释，收取0.2ml(约107个)接种于每只小鼠右侧腋窝皮下处，放在层流架中饲养。按下表剂量每日灌胃给药一次，每日观察小鼠腋下肿瘤生长情况，连续给药八天后，颈椎脱臼处死，小心剥离瘤组织并称重，按下计算。
抑瘤率＝(1-给药组瘤重/模型组瘤重)×100％
表5明党参多糖及其硫酸酯化物对小鼠移植性肿瘤(S-180)抑制作用
注与阳性对照组比较**P＜0.001。
表5明党参硫酸酯化多糖对小鼠移植性肿瘤抑制作用(X±S，n＝10)
权利要求
1.一种明党参多糖硫酸酯化物，其特征在于它包括A1、B1、C1，其硫酸基含量分别为A152.62％，B162.35％，C140.16％，A1平均每个单糖上连接了两个硫酸基，B1平均每个单糖上连接了三个硫酸基，C1平均每个单糖上连接了三个硫酸基，多糖硫酸酯化物的分子量超过200万，由硫酸基葡萄糖组成，该糖的苷键构型为α构型。
2.根据权利要求1所述的明党参多糖硫酸酯化物的制备方法，其特征在于该方法的步骤如下(1)明党参多糖的提取取明党参药材，敲成小段，称取475-525g置于烧瓶中，加入3800-4300ml 95％的乙醇浸泡1-2h，然后于水浴锅上回流2-4h，过滤，滤渣同上操作1次，再过滤，滤渣晾干，加入3800-4300ml蒸馏水煮沸1-2h，倾出提取液，离心；滤渣再加入2000ml蒸馏水煮沸2h，倾出提取液，离心(3000r·min-1)20min，弃去沉淀物，合并上清液，放于冰箱中过夜；将冰箱中的提取液抽滤，将滤液分置于两个5000ml大烧杯中，于水浴上加热，浓缩，至即将出现固体时停止加热，加入浓缩液量的0.5-0.8倍的95％乙醇溶液，静置过夜，离心，取离心沉淀物先后用无水乙醇、丙酮、乙醚洗涤，再于40℃真空干燥箱中干燥，即得30％醇沉多糖A粉末，同法操作将上清液分别调至50％、70％浓度的乙醇溶液，然后按上述方法即可分别得到50％、70％醇沉多糖B粉末和C粉末；(2)在三个500ml带干燥管和搅拌装置的三颈瓶中，各分别加入65-80ml浓硫酸，正丁醇20-28ml，再加入1.10-1.30g硫酸铵，搅拌，冰浴冷却至0℃，徐徐各分别加入明党参多糖A、B、C、粉末各9-11g；(3)各分别于0℃反应120min，分别得反应液，然后将各反应液分别用碱中和至PH值为7，分别离心后用蒸馏水透析24小时；(4)分别减压浓缩，醇沉，静置离心收集沉淀物，分别得到明党参多糖硫酸酯化物A1、B1、C1。
3.根据权利要求2所述的明党参多糖硫酸酯化物的制备方法，其特征在于在步骤(3)中所述的碱为NaOH或KOH。
4.权利要求1所述的明党参多糖硫酸酯化物，在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
5.权利要求1所述的明党参多糖硫酸酯化物，在制备治疗活血化瘀药物中的应用。
全文摘要
本发明从明党参中提取分离出粗多糖A、B、C，经纯化首次得到六个均一多糖I、II、III、IV、V、VI，再经硫酸酯化反应得明党参多糖硫酸酯化物A
文档编号A61K31/715GK1844160SQ20061003886
公开日2006年10月11日 申请日期2006年3月15日 优先权日2006年3月15日
发明者李祥, 陈建伟 申请人:南京中医药大学