作为糖原磷酸化酶抑制剂的双环吡咯基酰胺类化合物的制作方法

专利名称：作为糖原磷酸化酶抑制剂的双环吡咯基酰胺类化合物的制作方法
本申请是PCT申请号为PCT/SE01/01880(其进入国家阶段的申请号为01818322.0)、申请日为2001年8月31日、发明名称为“作为糖原磷酸化酶抑制剂的双环吡咯基酰胺类化合物”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及杂环酰胺衍生物、其药学上可接受的盐和体内可水解的酯。这些杂环酰胺类化合物具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此，可以用于治疗糖原磷酸化酶活性升高引起的疾病，所以，可以用于温血动物如人的治疗中。本发明还涉及生产所述杂环酰胺衍生物的方法、涉及含有这些衍生物的药物组合物以及这些衍生物在用于抑制温血动物如人的糖原磷酸化酶活性的药物生产中的用途。
肝脏为调节吸收后血糖的主要器官。此外，尽管肝脏对外源性血浆葡萄糖的响应对餐后血液葡萄糖水平的影响很小，但是它对维持血糖正常水平却起着关键作用。人们认为，肝脏葡萄糖输出(HGO)增加对于维持在2型糖尿病患者中观察到的高空腹血浆葡萄糖(FPG)水平中也有重要作用；特别是当FPG＞140mg/dl(7.8mM)(Weyer等，(1999)，J Clin Invest 104787-794；Clore & Blackgard(1994)，Diabetes 43256-262；De Fronzo，R.A.等，(1992)Diabetes Care 15；318-355；Reaven，G.M.(1995)Diabetologia 38；3-13)。
由于目前采用的口服抗糖尿病治疗药物不能使FPG水平维持在正常的非糖尿病范围内，并且还由于FPG(和glycHbAlc)水平升高是大血管疾病的风险因素(Charles，M.A.等，(1996)Lancet 348，1657-1658；Coutinho，M.等，(1999)Diabetes Care 22；233-240；Shaw，J.E.等，(2000)Diabetes Care 23，34-39)以及微血管疾病的风险因素(DCCT ResearchGroup(1993)New.Eng.J.Med.329；977-986)；因此，降低并使升高的FPG水平恢复正常是2型糖尿病治疗的一个目标。
据人们估测，在禁食过夜后，74％的HGO是来自糖原分解，而其余的则是来自糖原异生前体(Hellerstein等，(1997)Am J Physiol，272E163).糖原磷酸化酶为糖原分解产生葡萄糖-1-磷酸酯的关键酶，因此，也是肝脏以及其他组织如肌肉和神经元组织中产生葡萄糖的关键酶。
在糖尿病动物模型(包括db/db小鼠和fa/fa大鼠)中，肝脏糖原磷酸化酶活性升高(Aiston S等，(2000)，Diabetalogia 43，589-597)。
研究表明，采用氯代吲哚类抑制剂(CP91149和CP320626)来抑制肝脏糖原磷酸化酶可以降低胰高血糖素刺激的糖原分解和肝细胞对葡萄糖的输出(Hoover等，(1998)J Med Chem 41，2934-8；Martin等，(1998)PNAS 95，1776-81，WO 96/39384和WO 96/39385)。此外，采用这些化合物进行治疗时，db/db和ob/ob小鼠的血浆葡萄糖浓度也以剂量依赖性方式降低。
对意识的狗进行胰高血糖素免疫性试验的研究表明，在给予或者不给予另一种糖原磷酸化酶抑制剂Bay K3401的情况下，此类化合物在胰高血糖素循环水平升高的1型糖尿病和2型糖尿病患者中均为有效的药物。在给予Bay K3401的情况下，采用此类化合物治疗，胰高血糖素刺激后肝脏葡萄糖输出和动脉血浆葡萄糖水平显著降低(Shiota等，(1997)，Am J Physiol，273E868)。
在ES 2,081,747中述及，某些4H-噻吩并[3，2-b]吡咯和4H-噻吩并[2，3-b]吡咯的酰胺衍生物为CCK拮抗剂，并且可以用于治疗胃分泌性疾病和调节食欲。在本发明要求保护的化合物中排除了在该文献中公开的化合物。
US 3,706,810公开了某些用作镇痛剂和抗抑郁剂的噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺的N-(氨基烷基)衍生物。在本发明要求保护的化合物中排除了在该文献中公开的化合物。
US 4,751,231公开了某些用于治疗眼内压升高和青光眼的噻吩并[2，3-b]吡咯-5-磺酰胺类化合物。并且还公开了某些酰胺中间体。在本发明要求保护的化合物中排除了在该文献中公开的化合物。
US 4,794,120公开了在相应的(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基酰肼(这些化合物可以用作抗菌剂、杀真菌剂和杀原生动物剂)制备中用作中间体的4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羧酸酰肼和6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸酰肼。在本发明要求保护的化合物中排除了在该文献中公开的化合物。
在共同待审的EP 1088824中，公开了下式A的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前体药物、或前体药物的药学上可接受的盐 其中Q为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；z和X分别独立为(C、CH或CH2)、N、O或S；X1为NRa、-CH2-、O或S；每个----独立为键或不存在，前提是----不同时为键；R1为氢、卤原子、-OC1-C8烷基、-SC1-C8烷基、-C1-C8烷基、-CF3、-NH2-、-NHC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基；Ra和Rb分别独立为氢或-C1-C8烷基；Y为 或不存在；R2和R3独立为氢、卤原子、-C1-C8烷基、-CN、-C≡C-Si(CH3)3、-OC1-C8烷基、-SC1-C8烷基、-CF3、-NH2、-NHC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2、-NO2、-CO2H、-CO2C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基，或者R2和R3与它们所连接的环上的原子一起形成含有0-3个杂原子和0-2个双键的5元或6元环；
R4为-C(＝O)-A；A为-NRdRd、-NRaCH2CH2ORa、 每个Rd独立为氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；每个Rc独立为氢、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa或-NRaRa；且每个n独立为1-3。这些化合物可以用于治疗糖尿病、胰岛素抗性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、白内障、高血糖、高胆固醇血、高血压、高胰岛素血、高脂血、动脉粥样硬化或组织缺血。在本申请中排除了这些化合物。
本发明的杂环酰胺类化合物具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此，可以用于治疗2型糖尿病、胰岛素抗性、X综合征、高胰岛素血、高胰高增血糖素血、心肌缺血和肥胖，特别是2型糖尿病。
本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯 其中-X-Y-Z-选自-S-CR4＝CR5-、-CR4＝CR5-S-、-O-CR4＝CR5、-CR4＝CR5-O-、-N＝CR4-S-、-S-CR4＝N-、-NR6-CR4＝CR5-和-CR4＝CR5-NR6-；其中R4和R5独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基；R6为氢或C1-6烷基；R1选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基，羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基和(杂环基)C1-6烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自P的基团取代，且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮原子可任选被选自R的基团取代；R2选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、氨磺酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基和基团-E-F-G-H；其中E和G独立选自直接的键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaC(O)NRb-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)O-、-NRaSO2NRb-、-SO2NRaC(O)-和-C(O)NRaSO2-；其中Ra和Rb独立选自氢和C1-6烷基，该烷基任选被基团V取代；F为C1-6亚烷基，任选被一个或多个Q取代，或者直接为键；H选自芳基、C3-8环烷基和杂环基；其中H可任选在碳上被一个或多个选自S的基团取代，且如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮原子可任选被选自T的基团取代；R3为氢或C1-6烷基；n选自0-4；其中R1的值可以相同，也可以不同且其中R3的值可以相同，也可以不同；P、S和Q独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8环烷基、芳基和杂环基；其中P、S和Q可任选并独立地在碳上被一个或多个选自V的基团取代，且如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮原子可任选被选自U的基团取代；V选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、吗啉基、吗啉基羰基、N-苄基氨基甲酰基和4-羟基哌啶基羰基；R、T和U独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基，其中R、T和U可任选且独立地在碳上被一个或多个选自V的基团取代；前提是i)当-X-Y-Z-为-S-CH＝CH-时，R2-(CR1R3)n-不能为氨基、1-苯基-5-甲基-1H-1，5-苯并二氮杂-2，4(3H，5H)二酮-3-基(dion-3-基)、1-甲基-5-苯基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并(E)(1，4)二氮杂-3-基、2-(4-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基)乙基、3-(4-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基)丙基、2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基、2-(N-甲基氨基)乙基、2-吗啉基乙基或2-(N-甲基-N-苄基氨基)乙基；ii)当-X-Y-Z-为-CH＝CH-S-时，R2-(CR1R3)n-不能为氨基或1-甲基-5-苯基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并(E)(1，4)二氮杂-3-基；iii)当-X-Y-Z-为-CH＝C(SO2NH2)-S-时，R2-(CR1R3)n-不能为甲基或异丁基；和iv)当-X-Y-Z-与最初定义相同，n为1，R1为芳基甲基、取代的芳基甲基、(杂环基)甲基和取代的(杂环基)甲基且R3为氢时，那么R2不为基团-C(＝O)-A或基团-CH(OH)-C(＝O)-A，在该式中A为NRdRd、-NRaCH2CH2ORa或
Ra和Rb分别独立为氢或-C1-C8烷基；每个Rd独立为氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；每个Rc独立为氢、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa或-NRaRa；并且每个n独立为1-3，且X1为NRa、-CH2-、O或S。
在另一个方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯 其中-X-Y-Z-选自-S-CR4＝CR5-、-CR4＝CR5-S-、-O-CR4＝CR5、-CR4＝CR5-O-、-N＝CR4-S-、-S-CR4＝N-、-NR6-CR4＝CR5-和-CR4＝CR5-NR6-；其中R4和R5独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基；R6为氢或C1-6烷基；
R1选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基，羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基和(杂环基)C1-6烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自P的基团取代，且如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮原子可任选被选自R的基团取代；R2选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、氨磺酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基和基团-E-F-G-H；其中E和G独立选自键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NRa、-NRaC(O)-、-C(O)NRa、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaC(O)NRb、-OC(O)NRa、-NRaC(O)O-、-NRaSO2NRb、-SO2NRaC(O)-和-C(O)NRaSO2-；其中Ra和Rb独立选自氢和C1-6烷基；F为C1-6亚烷基，任选被一个或多个Q取代，或者直接为键；H选自芳基、C3-8环烷基和杂环基；其中H可任选在碳上被一个或多个选自S的基团取代，且如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮原子可任选被选自T的基团取代；R3为氢或C1-6烷基；n选自0-4；其中R1的值可以相同，也可以不同且其中R3的值可以相同，也可以不同；P、S和Q独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8环烷基、芳基和杂环基；其中P、S和Q可任选且独立地在碳上被一个或多个选自V的基团取代，且如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮原子可任选被选自U的基团取代；V选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；R、T和U独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；前提是i)当-X-Y-Z-为-S-CH＝CH-时，R2-(CR1R3)n-不能为氨基、1-苯基-5-甲基-1H-1，5-苯并二氮杂-2，4(3H，5H)二酮-3-基、1-甲基-5-苯基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并(E)(1，4)二氮杂-3-基、2-(4-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基)乙基、3-(4-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基)丙基、2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基、2-(N-甲基氨基)乙基、2-吗啉基乙基或2-(N-甲基-N-苄基氨基)乙基；ii)当-X-Y-Z-为-CH＝CH-S-时，R2-(CR1R3)n-不能为氨基或1-甲基-5-苯基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并(E)(1，4)二氮杂-3-基；iii)当-X-Y-Z-为-CH＝C(SO2NH2)-S-时，R2-(CR1R3)n-不能为甲基或异丁基；和iv)当-X-Y-Z-与前述定义相同，n为1，R1为芳基甲基、取代的芳基甲基、(杂环基)甲基和取代的(杂环基)甲基且R3为氢时，那么R2不能为基团-C(＝O)-A或基团CH(OH)-C(＝O)-A，其中A为NRdRd、-NRaCH2CH2ORa、或 Ra和Rb分别独立为氢或-C1-C8烷基；每个Rd独立为氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；每个Rc独立为氢、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa或-NRaRa；每个n独立为1-3，且X1为NRa、-CH2-、O或S。
在本文中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但是当涉及当具体的烷基如“丙基”时，则仅指直链丙基。例如，“C1-6烷基”包括“C1-4烷基”、丙基、异丙基和t-丁基。但是，当涉及到具体烷基如“丙基”时，则仅指直链丙基，而涉及到具体的支链烷基如“异丙基”时，则仅指支链丙基。类似的惯例也适用于其他基团，例如“芳基C1-6烷基”包括“芳基C1-4烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤代”指氟、氯、溴和碘。
如果说任选的取代基选自“一个或多个”基团，那么则理解为该定义包括选自指定的基团中的一个的所有取代基或者选自指定的基团中的两个或多个的取代基。
“杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和的含有4-12个原子的单环或双环，所述原子中至少有一个为选自氮、硫和氧的原子，除另外指明外，该原子可以通过碳或氮连接，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-基团置换，并且环硫原子可任选被氧化成S-氧化物。术语“杂环基”的示例适合为吗啉基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，3-二氧戊环基、噻二唑基、哌嗪基、异噻唑烷基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、2-唑烷酮基(oxazolidinonyl)、5-异唑酮基(isoxazolonyl)、苯基-3-氮杂基(benz-3-azepinyl)、1，4-苯并二氧杂环己烷基、硫代吗啉基、吡咯啉基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、3，5-二氧杂哌啶基、3-吡唑啉-5-酮基(3-吡唑啉-5-onyl)、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，、异唑基、4-吡啶酮、1-异喹啉酮、2-吡咯啉酮(pyrrolidone)、4-噻唑烷酮、2，3-二氢-1，5-硫氮杂(thiazepine)-4(5H)-酮。优选“杂环基”为吡啶基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，3-二氧戊环基、异噻唑烷基、1，3，4-三唑基、四唑基、2-唑烷酮基、5-异唑酮基、苯基-3-氮杂基、己内酰脲基(hydantoinyl)、1，4-苯并二氧杂环己烷基、硫代吗啉基、3-吡唑啉-5-酮基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂4(5H)-酮。
“芳基”为部分饱和或不饱和的含有4-12个碳原子的单环或双环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-基团置换。优选芳基为苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基或茚满基。更优选芳基为苯基、萘基或1，2，3，4-四氢萘基。最优选芳基为苯基或萘基。
“C1-6烷酰基氧基”的示例为乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”的示例包括C1-4烷氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-和t-丁氧基羰基。“C1-6烷氧基羰基氨基”的示例包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、n-和t-丁氧基羰基氨基。“C1-6烷氧基”的示例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷酰基氨基”的示例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰基氨基。“C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2”的示例包括C1 -4烷基磺酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-6烷基磺酰基氨基”的示例包括甲基磺酰基氨基、乙基磺酰氨基和丙基磺酰基氨基。“C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基”的示例包括甲基磺酰基-N-甲基氨基、乙基磺酰基-N-甲基氨基和丙基磺酰基-N-乙基氨基。“C1-6烷酰基”的示例包括C1-4烷酰基、丙酰基和乙酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”的示例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的示例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6链烯基”的示例为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。的示例“C2-6炔基”为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”的示例为N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的示例为N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的示例为N-(C1- 4烷基)氨基甲酰基、甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的示例为N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C3-8环烷基环”的示例为环丙基化环己基。“(杂环基)C1-6烷基”的示例包括吡啶基甲基、3-吗啉基丙基和2-吡啶-2-基乙基。“C3-8环烷基C1-6环烷基”的示例包括环丙基甲基和2-环己基丙基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基氨基”为N-(甲基)氨磺酰基氨基和N-(乙基)氨磺酰基氨基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基”的示例为N，N-(二甲基)氨磺酰基氨基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基氨基。“C1-6烷基磺酰基氨基羰基”的示例包括甲基磺酰基氨基羰基、乙基磺酰基氨基羰基和丙基磺酰基氨基羰基。
本发明的化合物的适当的药学上可接受的盐为，如具有足够的碱性的本发明的化合物的酸加成盐，诸如与如无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。此外，具有足够的酸性的本发明的化合物的适当的药学上可接受的盐为碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、铵盐或者与能够提供生理上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
含有羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯为如药学上可接受的酯，这些酯在人或动物体内可以产生母体酸或醇。对于羧基而言，适当的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯(如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰基氧基甲基酯(如新戊酰基氧基甲基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯)、C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯(如1-环己基羰基氧基乙基酯)；1，3-二间二氧杂环戊烯-2-酮基(dioxolen-2-onyl)甲基酯(如5-甲基-1，3-二间二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯)；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯(如1-甲氧基羰氧基乙基酯)，所述酯可以在本发明化合物中的任一羧基上形成。
含有羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯(如磷酸酯)和α-酰氧基烷基醚以及相关的化合物，由于酯在体内水解，因此可以产生母体羟基化合物。α-酰氧基烷基醚的示例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。可以与羟基形成体内可水解的酯的基团包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(形成烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(形成氨基甲酸酯)、二烷氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的示例包括通过亚甲基将环氮原子与苯甲酰基环的3位或4位相连接的吗啉基(morpholino)和哌嗪基(piperazino)。
部分式(I)化合物可能具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，可以理解，本发明包括所有此类具有糖原磷酸化酶抑制活性的旋光异构体、非对映异构体(optical，diastereoisomer)和几何异构体。
本发明涉及具有糖原磷酸化酶抑制活性的式(I)化合物的任意的和所有的互变异构形式。
还可以理解，某些式(I)化合物可以以溶剂合物形式存在，也可以以非溶剂合物形式存在，例如可以以水合物形式存在。同样，还可以理解，本发明包括所有具有糖原磷酸化酶抑制活性的此类溶剂合物。
优选的R1、R2、R3、-X-Y-Z-和n值如下。如果适当的话，可以在前面以及此后所述的定义、权利要求或实施方案中采用这些值。
优选，-X-Y-Z-选自-S-CR4＝CR5-、-CR4＝CR5-S-、-O-CR4＝CR5-和-N＝CR4-S-。
更优选，-X-Y-Z-选自-S-CR4＝CR5-和-CR4＝CR5-S-。
在一个方面，本发明优选-X-Y-Z-选自-S-CR4＝CR5-。
在另一个方面，本发明优选-X-Y-Z-选自-CR4＝CR5-S-。
优选R4和R5独立选自氢、卤代或C1-6烷基。
更优选R4和R5独立选自氢、氯、溴和甲基。
特别是R4和R5独立选自氢和氯。
更特别是R4和R5均为氯。
优选-X-Y-Z-选自-S-C(Cl)＝C(Cl)-、-S-C(Cl)＝CH-、-S-CH＝C(Cl)-、-S-C(Br)＝CH-、-S-CH＝CH-、-CH＝CH-S-、-O-CH＝CH-、-N＝C(Me)-S-和-S-CH＝CCl-。更优选-X-Y-Z-选自-S-C(Cl)＝C(Cl)-、-S-C(Cl)＝CH-、-S-CH＝C(Cl)-、-S-C(Br)＝CH-、-S-CH＝CH-、-CH＝CH-S-、-O-CH＝CH-和-N＝C(Me)-S-。
最优选-X-Y-Z-选自-S-C(Cl)＝C(Cl)-、-S-C(Cl)＝CH-和-S-CH＝C(Cl)-。
特别是-X-Y-Z-选自-S-C(Cl)＝C(Cl)-。
在一个方面，本发明优选R6为氢。
在另一个方面本发明优选R6为C1-6烷基。
优选R1选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷基和(杂环基)C1-6烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自P的基团取代；且P选自羟基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基。
更优选R1选自氢、羟基、甲基、甲氧基羰基，苄基和咪唑-4-基甲基；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自P的基团取代；且P选自羟基和甲磺酰基-N-(甲基)氨基。
特别是R1选自氢、羟基、甲基、甲氧基羰基、甲磺酰基-N-(甲基)氨基甲基、苄基、羟基甲基和咪唑-4-基甲基。
更特别是R1选自氢、甲磺酰基-N-(甲基)氨基甲基或苄基。
优选R2选自N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基和基团-E-F-G-H；其中E和G独立选自键、-O-、-S-、-C(O)-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaSO2-和-NRaC(O)O-；其中Ra为氢；F为C1-6亚烷基，任选被一个或多个Q取代，或者直接为键；H选自芳基、C3-8环烷基和杂环基；其中H可任选在碳上被一个或多个选自S的基团取代，且如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮原子可任选被选自T的基团取代；S选自卤代，羟基，三氟甲基，氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基和芳基；其中S可任选在碳上被一个或多个选自V的基团取代；Q为羟基；V为氨基甲酰基；且T独立选自C1-4烷基或苯基。
更优选R2选自N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨磺酰基氨基、甲磺酰基氨基羰基和基团-E-F-G-H；其中E和G独立选自键、-O-、-S-、-C(O)-、-NRa、-C(O)NRa-、-NRaSO2-和-NRaC(O)O-；其中Ra为氢；
F为亚甲基，任选被一个或多个Q取代，或者直接为键；H选自苯基、萘基、环丙基、硫代吗啉基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、吗啉基、2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮基、5-氧代-3-吡唑啉基、2-唑烷酮基、5-羟基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮基、5-氧代-2-异唑啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、2，5-二氧代咪唑烷基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、喹啉基、1，3-二氧戊环基和噻吩基；其中H可任选在碳上被一个或多个选自S的基团取代，且其中如果杂环基含有-NH-部分，那么氮原子可任选被选自T的基团取代；S选自氟、氯、羟基、三氟甲基、氨磺酰基、脲基、甲基、乙基、甲氧基、N，N-二甲基氨基、乙酰氨基和苯基；其中S可任选在碳上被一个或多个选自V的基团取代；Q为羟基；V为氨基甲酰基；且T独立选自甲基或苯基。
特别是R2可选自N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨磺酰基-氨基、甲磺酰基氨基羰基、2-甲氧基苯基，苯氧基、2-苯基环丙基、噻吩-2-基、4-氟苯基、苯甲酰基、硫代吗啉基、苯胺基羰基、吡啶-2-基氨基、噻唑-2-基、苄基磺酰基氨基、2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮-3-基、1-苯基-2，3-二甲基-5-氧代-3-吡唑啉-4-基、3-苯基-2-唑烷酮-5-基、5-羟基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂2-酮基、3-苯基-5-氧代-2-异唑啉-4-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、苯并噻唑-2-基、2，5-二氧代咪唑烷-3-基、萘-2-基氨基羰基、苯基、4-氨磺酰基苯乙基、4-(N，N-二甲基氨基)苯基、4-氨磺酰基苯基、苯胺基、4-羟基苯基、喹啉-3-基、4-氯苯基、2-甲氧基吡啶-5-基、3-甲基异噻唑-5-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、四唑-5-基、苄氧基羰基氨基、苯并咪唑-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、哒嗪-2-基、哒嗪-3-基氧基、吡啶-2-基、咪唑-5-基、4-乙酰氨基苯氧基、2-脲基噻唑-4-基、苄硫基、2-苯基-1，3-二氧戊环-2-基、4-氨基甲酰基甲基苯氧基、(N-苄基氨基甲酰基甲基)、苯乙基、3-苯基丙基、[2-(2-羟基苯基)乙基]、-(α，α-二甲基苯乙基)、(1-苯基环丁基)甲基)、(β-甲基苯乙基)、(1，2，3，4-四氢萘-2-基)、苄基、(N-苄基-N-甲基氨基甲酰基甲基)、(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲基)、[N-(2-氰基乙基)-N-苯基氨基甲酰基甲基]、[N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基甲基]、[N-(4-氟苯基)氨基甲酰基甲基]、[N-(4-硝基苯基)氨基甲酰基甲基]、[N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基甲基]、[N-甲基-N-(4-甲基苯基)氨基甲酰基甲基]、[N-甲基-N-(3-甲基苯基)氨基甲酰基甲基]、[N-(3-氯苯基)N-甲基氨基甲酰基-甲基]、[N-(2-羟基乙基)-N-苯基氨基甲酰基甲基]、[N-(1，1-二甲基-2-羟基乙基)氨基甲酰基甲基]、[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基甲酰基-甲基]、[N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基甲基]、[N-(3-羟基丙基)氨基甲酰基甲基]、[N-(4-羟基丁基)氨基甲酰基甲基]、{N-[双(羟基甲基)甲基]氨基甲酰基甲基}、[N-(2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基甲基]、[N-(4-羟基甲基苯基)-氨基甲酰基甲基]、[N-(5-异喹啉基)氨基甲酰基甲基]、[N-(3-羟基甲基)苯基]-氨基甲酰基甲基]、{N-[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基甲酰基-甲基}、[N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-氨基甲酰基甲基]、[(1，2，3，4-四氢-1-喹啉基)羰基-甲基]、[N-(2-氰基乙基)-N-甲基氨基甲酰基甲基]、[N-(4-羟基哌啶基)-氨基甲酰基甲基]、(N-环戊基氨基甲酰基甲基)、(N-异丙基-氨基甲酰基甲基)、(N-异丙基-N-甲基氨基甲酰基甲基)、(硫代吗啉-羰基甲基)、(吗啉基-羰基甲基)，[(1，1-二氧代硫代吗啉基)羰基-甲基]、[(1-氧代硫代吗啉基)-羰基甲基]、(2-茚满基)、(苯并[1，2]唑-3-基甲基)、{2-[2-(羟基甲基)苯基]-乙基}、(4-苯基异唑-3-基甲基)、{2-[2-(2-吗啉基-乙氧基)苯基]乙基}、{2-[2-(甲氧基羰基-甲氧基)苯基]乙基}、{2-[2-(羧基-甲氧基)苯基]乙基}、[2-(3-甲氧基苯基)乙基]、(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)、{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基}、{2-[2-(氨基甲酰基甲氧基)苯基]乙基}、{2-[2-(N-甲基氨基甲酰基甲氧基)苯基]乙基}、{2-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基)苯基]乙基}、2-[2-(吗啉基羰基甲氧基)-苯基]乙基、2-[2-(N-苄基氨基甲酰基甲氧基)苯基]乙基、2-[2-(4-羟基哌啶基羰基甲氧基)-苯基]乙基、[1-(5-乙氧基羰基-1，3，4-二唑-2-基)-2-苯基乙基]、[1-(4-甲氧基羰基-唑-5-基)-2-苯基乙基]、[2-苯基乙基-1-(吡啶-3-基)]、[2-苯基乙基-1-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)]、(1-羟基茚满-2-基)、[(1S，2S)-2-茚满-1-醇]、[(1R，2R)-2-茚满-1-醇]、(3-茚满基)、(1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)、(6-氟-1-羟基茚满-2-基)、(7-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-基)、-(3-甲基异唑-5-基)甲基]、(4-羟基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)、{N-甲基-N-[(1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲基]氨基甲酰基甲基}、(3-甲基异唑-5-基)甲基]、(4-羟基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)、-{N-甲基-N-[(1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲基]氨基甲酰基甲基}、(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)、(1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)、(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)、(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[2]氮杂-4-基)、(1-甲氧基茚满-2-基)、{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚满-2-基}、(1-氨基茚满-2-基)]、(1-乙酰氨基茚满-2-基)、[1-(甲磺酰氨基)茚满-2-基]、[1-(甲基氨基)茚满-2-基]或[1-(N-甲基乙酰氨基)茚满-2-基]。
更特别是R2可选自N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨磺酰基氨基、甲磺酰基氨基羰基、2-甲氧基苯基、苯氧基、2-苯基环丙基，噻吩-2-基、4-氟苯基、苯甲酰基、硫代吗啉基、苯胺基羰基、吡啶-2-基氨基、噻唑-2-基、苄基磺酰基氨基、2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮-3-基、1-苯基-2，3-二甲基-5-氧代-3-吡唑啉-4-基、3-苯基-2-唑烷酮-5-基、5-羟基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮基、3-苯基-5-氧代-2-异唑啉-4-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、苯并噻唑-2-基、2，5-二氧代咪唑烷-3-基、萘-2-基氨基羰基、苯基、4-氨磺酰基苯乙基、4-(N，N-二甲基氨基)苯基、4-氨磺酰基苯基、苯胺基、4-羟基苯基、喹啉-3-基、4-氯苯基、2-甲氧基吡啶-5-基、3-甲基异噻唑-5-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、四唑-5-基、苄氧基羰基氨基、苯并咪唑-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、哒嗪-2-基、哒嗪-3-基氧基、吡啶-2-基、咪唑-5-基、4-乙酰氨基苯氧基、2-脲基噻唑-4-基、苄硫基、2-苯基-1，3-二氧戊环-2-基和4-氨基甲酰基甲基苯氧基。
更特别是R2可选自N，N-二甲基氨基甲酰基、苯氧基、2-苯基环丙基、噻吩-2-基、4-氟苯基、苯甲酰基、硫代吗啉基、苯胺基羰基、吡啶-2-基氨基或噻唑-2-基。
优选R3为氢。
优选n选自0-3；其中R1的值可以相同，也可以不同，其中R3的值可以相同，也可以不同。
更优选n选自0-2；其中R1的值可以相同，也可以不同，其中R3的值可以相同，也可以不同。
在一个方面，本发明优选n为2；其中R1的值可以相同也可以不同，其中R3的值可以相同也可以不同。
在一个方面，本发明优选n为1。
在一个方面，本发明优选n为0。
在本发明的另一个方面，本发明优选的化合物为实施例中任意一个化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯(如上所述)，其中-X-Y-Z-选自-S-CR4＝CR5-、-CR4＝CR5-S-、-O-CR4＝CR5-和-N＝CR4-S-；R4和R5独立选自氢、卤代或C1-6烷基；R1选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷基和(杂环基)C1-6烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自P的基团取代；且P选自羟基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基；R2选自N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基和基团-E-F-G-H；其中E和G独立选自键、-O-、-S-、-C(O)-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaSO2-和-NRaC(O)O-；其中Ra为氢；F为C1-6亚烷基，任选被一个或多个Q取代，或者直接为键；H选自芳基、C3-8环烷基和杂环基；其中H可任选在碳上被一个或多个选自S的基团取代，且如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮原子可任选被选自T的基团取代；S选自卤代，羟基，三氟甲基，氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基和芳基；其中S可任选在碳上被一个或多个选自V的基团取代；Q为羟基；V为氨基甲酰基；且T独立选自C1-4烷基或苯基；R3为氢；n选自0-3；其中的值R1可以相同，也可以不同；前提是i)当-X-Y-Z-为-S-CH＝CH-时，R2-(CR1R3)n-不能为1-苯基-5-甲基-1H-1，5-苯并二氮杂-2，4(3H，5H)二酮-3-基、1-甲基-5-苯基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并(E)(1，4)二氮杂-3-基、2-(4-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基)乙基、3-(4-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基)丙基、2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基或2-吗啉基乙基；ii)当-X-Y-Z-为-CH＝CH-S-时，R2-(CR1R3)n-不能为1-甲基-5-苯基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并(E)(1，4)二氮杂-3-基；和iii)当-X-Y-Z-与上述定义相同，n为1，R1为芳基甲基、取代的芳基甲基、(杂环基)甲基和取代的(杂环基)甲基且R3为氢时，那么R2不能为基团-C(＝O)-A或基团-CH(OH)-C(＝O)-A，其中A为NRdRd、-NRaCH2CH2ORa、
Ra和Rb分别独立为氢或-C1-C8烷基；每个Rd独立为氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；每个Rc独立为氢、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa或-NRaRa；每个n独立为1-3，且X1为NRa、-CH2-、O或S。
在另一方面本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯(如上所述)，其中-X-Y-Z-选自-S-C(Cl)＝C(Cl)-、-S-C(Cl)＝CH-、-S-CH＝C(Cl)-、-S-C(Br)＝CH-、-S-CH＝CH-、-CH＝CH-S-、-O-CH＝CH-和-N＝C(Me)-S-；R1选自氢、羟基、甲基、甲氧基羰基、甲磺酰基-N-(甲基)氨基甲基和羟基甲基；R2选自N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨磺酰基氨基、甲磺酰基氨基羰基、2-甲氧基苯基、苯氧基、2-苯基环丙基、噻吩-2-基、4-氟苯基、苯甲酰基、硫代吗啉基、苯胺基羰基、吡啶-2-基氨基、噻唑-2-基、苄基磺酰基氨基、2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮-3-基、1-苯基-2，3-二甲基-5-氧代-3-吡唑啉-4-基、3-苯基-2-唑烷酮-5-基、5-羟基-1，3，4，5-四氢苯并[B]氮杂-2-酮基、3-苯基-5-氧代-2-异唑啉-4-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、苯并噻唑-2-基、2，5-二氧代咪唑烷-3-基、萘-2-基氨基羰基、苯基、4-氨磺酰基苯乙基、4-(N，N-二甲基氨基)苯基、4-氨磺酰基苯基、苯胺基、4-羟基苯基、喹啉-3-基、4-氯苯基、2-甲氧基吡啶-5-基、3-甲基异噻唑-5-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、四唑-5-基、苄氧基羰基氨基、苯并咪唑-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、哒嗪-2-基、哒嗪-3-基氧基、吡啶-2-基、咪唑-5-基、4-乙酰氨基苯氧基、2-脲基噻唑-4-基、苄硫基、2-苯基-1，3-二氧戊环-2-基和4-氨基甲酰基甲基苯氧基；R3为氢；且n选自0-3；其中R1的值可以相同，也可以不同。
在第一个优选的方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(如上所述)，其中-X-Y-Z-选自-S-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-S-；其中R4和R5独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基；n为0；R2为基团-E-F-G-H；其中E、F和G分别直接为键；H为任选与苯环稠合的C3-12环烷基，其中H可任选在碳上被一个或多个独立选自下列的S基团取代卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8环烷基、芳基和杂环基；其中S可任选在碳上被一个或多个选自V的基团取代；V选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基，三氟甲基，氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、吗啉基、吗啉基羰基、N-苄基氨基甲酰基和4-羟基哌啶基羰基。
优选的R2、R4和R5的值如下。如果适当的话，可以在前面以及此后所述的定义、权利要求或实施方案中采用这些值。
在该第一个优选的方面，优选R4和R5独立选自氢、卤代或C1-6烷基。
在该第一个优选的方面，优选H为茚满基、1，2，3，4-四氢萘基或环丙基。更优选H为茚满基或1，2，3，4-四氢萘基。最优选H为茚满基。
在该第一个优选的方面，优选S独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1- 6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C3-8环烷基和芳基。更优选S选自羟基，氨基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基羰基氨基。
在第二个方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯(如上所述)，其中-X-Y-Z-选自-S-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-S-；其中R4和R5独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基；n为0；R2为基团-E-F-G-H；其中E、F和G分别直接为键；H为下式的环状酰胺 其中k为0、1、2或3，l为0、1、2或3，如此使得k和l之和为2或3，其中由k或l控制的一个碳原子可被硫代替，其中H任选在碳上被一个或多个选自S的基团取代，并且在氮上可独立任选被选自T的基团取代；S选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8环烷基、芳基和杂环基；其中S可任选且独立地在碳上被一个或多个选自V的基团取代，且如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮原子可任选被选自U的基团取代；T和U独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基，其中T和U可任选且独立地在碳上被一个或多个选自V的基团取代；V选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基，三氟甲基，氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、吗啉基、吗啉基羰基、N-苄基氨基甲酰基和4-羟基哌啶基羰基。
优选的R4、R5和H的值如下。如果适当的话，可以在前面以及此后所述的定义、权利要求或实施方案中采用这些值。
在该第二个优选的方面，优选R4和R5独立选自氢、卤代或C1-6烷基。
在该第二个优选的方面，优选H为1，2，3，4-四氢喹啉基、2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉基、4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[1，5]硫氮杂-3-基、2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂基或3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂基，每一个任选在碳上被一个或多个选自下列的S基团取代羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，每一个任选且独立地在氮上任选被选自下列的T基团取代C1-4烷基和C1-4烷酰基。
更优选，H为2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基、1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基、4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[1，5]硫氮杂-3-基、5-羟基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-基、2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基或3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-4-基。
在第三个优选的方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(如上所述)，其中
-X-Y-Z-选自-S-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-S-；其中R4和R5独立选自氢、卤代或C1-6烷基；n为1；R1为氢或芳基C1-6烷基；R2选自基团-E-F-G-H；其中E、F和G分别直接为键；H为不饱和的5元杂环基，含有至少一个氮原子和一个或两个选自氧和硫的环原子，其中H可任选在碳上被一个或多个独立选自下列的S基团取代卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8环烷基和芳基；R3为氢或C1-6烷基。
优选的R1、R3和H值如下。如果适当的话，可以在前面以及此后所述的定义、权利要求或实施方案中采用这些值。
在该第三个优选的方面，优选R1选自氢和苄基和更优选苄基。
在该第三个优选的方面，优选R3为氢。
在该第三个优选的方面，优选H为1，3，4-二唑基、异唑基、唑基或1，2，4-二唑基。更优选H为5-乙氧基羰基-1，3，4-二唑-2-基、4-苯基异唑-3-基、3-苯基-1，2，4-二唑-5-基、4-甲氧基羰基唑-5-基或3-甲基异唑-5-基。
在该第三个优选的方面，优选H可任选在碳上被一个或多个独立选自下列的S基团取代卤代，羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷基和芳基。优选S为C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基或苯基。
在第四个优选的方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(如上所述)，其中-X-Y-Z-选自-S-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-S-；其中R4和R5独立选自氢、卤代或C1-6烷基；n为0；R2为基团-E-F-G-H；其中E直接为键；F为亚甲基；其中G为-C(O)NRa，其中Ra选自氢和C1-6烷基，该烷基任选被基团V取代；H为芳基，可任选在碳上被一个或多个选自S的基团取代；S选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8环烷基、芳基和杂环基；其中S可任选且独立地在碳上被一个或多个选自V的基团取代；V选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、吗啉基、吗啉基羰基、N-苄基氨基甲酰基和4-羟基哌啶基羰基。
优选的R1、R2、R3、-X-Y-Z-和n值如下。如果适当的话，可以在前面以及此后所述的定义、权利要求或实施方案中采用这些值。
在该第四个优选的方面，优选H为芳基。
在该第四个优选的方面，优选V为氰基或羟基。
本发明的具体化合物为下列化合物1.2，3-二氯-5-[N-(2-苯氧基乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；2.2，3-二氯-5-{N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；3.2，3-二氯-5-{N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；4.2，3-二氯-5-[N-(2-苯基-1-环丙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；5.2，3-二氯-5-{N-[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；6.2，3-二氯-5-[N-(N-苯基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；7.2，3-二氯-5-(N-{2-[(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；8.2，3-二氯-5-{N-[2-(N-甲基甲磺酰氨基)-1-(噻唑-2-基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；9.2，3-二氯-5-{N-[2-(硫代吗啉基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；10.5-[N-(苯甲酰基甲基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；11.3-氯-5-[N-(N-苯基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；12.3-氯-5-{N-[2-(硫代吗啉基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；13.3-氯-5-{N-[2-(N-甲基甲磺酰氨基)-1-(噻唑-2-基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；14.3-氯-5-[N-(苯甲酰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；15.3-氯-5-{N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；16.3-氯-5-{N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；17.3-氯-5-[N-(2-苯基-1-环丙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；18.3-氯-5-{N-[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；19.3-氯-5-[N-(2-苯氧基乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；20.3-氯-5-{N-[2-(1-苯基甲磺酰氨基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；21.3-氯-5-[N-(4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[1，5]硫氮杂-3-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；22.2-氯-5-[N-(苯甲酰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；23.2-氯-5-[N-(2-苯基-1-环丙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；24.2-氯-5-[N-(N-苯基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；25.2-氯-5-(N-{2-[(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
26.2-氯-5-{N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；27.2-氯-5-[N-(2-苯氧基乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；28.2-氯-5-{N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；29.2-氯-5-{N-[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；30.2-氯-5-{N-[2-(N-甲基甲磺酰氨基)-1-(噻唑-2-基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；31.2-氯-5-{N-[2-(硫代吗啉基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；32.2，3-二氯-5-[N-(2，3-二甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；33.2，3-二氯-5-[N-(4-氨磺酰基苯基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；34.2，3-二氯-5-[N-(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；35.2，3-二氯-5-{N-(2-[(3-三氟甲基吡啶-2-基)氨基]乙基)氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；36.2，3-二氯-5-{N-[3-(5-四唑基)丙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；37.2，3-二氯-5-[N-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢异唑-4-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；38.2，3-二氯-5-[N-(5-羟基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；39.2-氯-5-{N-[3-(苄氧基羰基氨基)丙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；40.2，3-二氯-5-{N-[(4-二甲基氨基苯基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；41.5-[N-(1-苄基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；42.2，3-二氯-5-{N-[2-(苯基氨基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；43.2，3-二氯-5-[N-(β-(R)-羟基-α-甲基苯乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；44.2，3-二氯-5-[N-(β-羟基苯乙基)氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；45.2，3-二氯-5-{N-[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；46.2，3-二氯-5-{N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；47.2，3-二氯-5-{N-[2-(4-氯苯基)-2-羟基-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；48.2，3-二氯-5-{N-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；49.5-{N-[(苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；50.2，3-二氯-5-{N-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；51.2，3-二氯-5-{N-(2-[(2-哒嗪基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；52.2，3-二氯-5-{N-[N-(2-羟基-3-苯氧基丙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；53.2，3-二氯-5-{N-[N-(3-甲基异噻唑-5-基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；54.2，3-二氯-5-{N-[2-(哒嗪-3-基氧基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；55.2-氯-5-(N-{2-[(3-三氟甲基吡啶-2-基)氨基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；56.2，3-二氯-5-{N-[2-(4-氨磺酰基苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；57.2，3-二氯-5-{N-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；58.2，3-二氯-5-{N-(2-[1-羟基甲基-2-(4-咪唑基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；59.2，3-二氯-5-{N-(2-[(3-喹啉基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；60.5-{N-[3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-羟基丙基]氨基甲酰基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；61.2，3-二氯-5-{N-[3-(N-甲基磺酰基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；62.2，3-二氯-5-[N-(2-{[2-(胍基)噻唑-4-基]甲硫基}乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；63.2，3-二氯-5-{N-[2-(2，4-二氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；64.5-{N-[2-苄硫基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酰基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；65.2，3-二氯-5-{N-[2-(二甲基氨基磺酰基氨基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；66.2，3-二氯-5-{N-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；67.(S)-2，3-二氯-5-{N-[(2-氧代-3-苯基-2，3，4，5-四氢唑-5-基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；68.2，3-二氯-5-(N-{2-[3-(氨基甲酰基甲基)苯氧基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；69.5-(N-{[6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲基吗啉-2-基]甲基}氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；70.5-(N-苄基氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；71.2，3-二氯-5-(N-苯乙基氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；72.2，3-二氯-5-[N-(3-苯基丙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；73.2，3-二氯-5-{N-[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；74.2，3-二氯-5-[N-(α，α-二甲基苯乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；75.2，3-二氯-5-[N-(1-苯基环丁基)甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；76.2，3-二氯-5-[N-(β-甲基苯乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；77.2，3-二氯-5-[N-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；78.5-[N-(N-苄基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；79.5-[N-(N-苄基-N-甲基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；80.2，3-二氯-5-[N-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；81.2，3-二氯-5-{N-[N-(2-氰基乙基)-N-苯基氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；82.2，3-二氯-5-{N-[N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；83.2，3-二氯-5-{N-[N-(4-氟苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
84.2，3-二氯-5-{N-[N-(4-硝基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；85.2，3-二氯-5-{N-[N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；86.2，3-二氯-5-{N-[N-甲基-N-(4-甲基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；87.2，3-二氯-5-{N-[N-甲基-N-(3-甲基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；88.2，3-二氯-5-{N-[N-(3-氯苯基)N-甲基氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；89.2，3-二氯-5-{N-[N-(2-羟基乙基)-N-苯基氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；90.2，3-二氯-5-{N-[N-(1，1-二甲基-2-羟基乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；91.2，3-二氯-5-{N-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；92.2，3-二氯-5-{N-[N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；93.2，3-二氯-5-{N-[N-(3-羟基丙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；94.2，3-二氯-5-{N-[N-(4-羟基丁基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；95.2，3-二氯-5-(N-{N-[双(羟基甲基)甲基]氨基甲酰基甲基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；96.2，3-二氯-5-{N-[N-(2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；97.2，3-二氯-5-{N-[N-(4-羟基甲基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
98.2，3-二氯-5-{N-[N-(5-异喹啉基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；99.2，3-二氯-5-{N-[N-(3-羟基甲基)1苯基]氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；100.2，3-二氯-5-(N-{N-[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基甲酰基甲基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；101.2，3-二氯-5-{N-[N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；102.2，3-二氯-5-{N-[(1，2，3，4-四氢-1-喹啉基)羰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；103.2，3-二氯-5-{N-[N-(2-氰基乙基)-N-甲基氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；104.2，3-二氯-5-{N-[N-(4-羟基哌啶基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；105.2，3-二氯-5-[N-(N-环戊基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；106.2，3-二氯-5-[N-(N-异丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；107.2，3-二氯-5-[N-(N-异丙基-N-甲基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；108.2，3-二氯-5-[N-(硫代吗啉基羰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；109.2，3-二氯-5-[N-(吗啉基羰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；110.2，3-二氯-5-{N-[(1，1-二氧代硫代吗啉基)羰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；111.2，3-二氯-5-{N-[(1-氧代硫代吗啉基)羰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
112.2-氯-5-[N-(2-茚满基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；113.5-[N-(苯并[1，2]唑-3-基甲基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；114.2，3-二氯-5-(N-{2-[2-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；115.2，3-二氯-5-[N-(4-苯基异唑-3-基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；116.2，3-二氯-5-(N-{2-[2-(2-吗啉基乙氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；117.2，3-二氯-5-(N-{2-[2-(甲氧基羰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；118.5-(N-{2-[2-(羧基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；119.2，3-二氯-5-{N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；120.2，3-二氯-5-[N-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；121.2，3-二氯-5-(N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；122.5-(N-{2-[2-(氨基甲酰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；123.2，3-二氯-5-(N-{2-[2-(N-甲基氨基甲酰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；124.2，3-二氯-5-(N-{2-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；125.2，3-二氯-5-(N-{2-[2-(吗啉基羰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；126.5-(N-{2-[2-(N-苄基氨基甲酰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；127.2，3-二氯-5-(N-{2-[2-(4-羟基哌啶基羰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；128.(S)-2-氯-5-{N-[α-(5-乙氧基羰基-1，3，4-二唑-2-基)苯乙基]氨基甲酰基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；129.(S)-2-氯-5-{N-[α-(4-甲氧基羰基唑-5-基)苯乙基]氨基甲酰基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；130.2-氯-5-{N-[α-(3-吡啶基)苯乙基]氨基甲酰基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；131.2，3-二氯-5-{N-[α-(3-吡啶基)苯乙基)]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；132.(S)-2-氯-5-{N-[α-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)苯乙基]氨基甲酰基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；133.2，3-二氯-5-[N-(1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；134.2，3-二氯-5-[N-((1S，2S)-1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；135.2，3-二氯-5-[N-((1R，2R)-1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；136.2-氯-5-[N-(1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；137.2，3-二氯-5-[N-(1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；138.2，3-二氯-5-[N-(6-氟-1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；139.2，3-二氯-5-[N-(7-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；140.2，3-二氯-5-[N-(2-茚满基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
141.2，3-二氯-5-[N-(3-甲基异唑-5-基)甲基]氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；142.2，3-二氯-5-[N-(4-羟基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；143.2，3-二氯-5-(N-{N-甲基-N-[(1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲基]氨基甲酰基甲基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；144.2-氯-5-[N-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；145.2-氯-5-[N-(1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；146.2-氯-5-[N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；147.2-氯-5-[N-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[2]氮杂4-基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；148.2，3-二氯-5-[N-(1-甲氧基茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；149.2，3-二氯-5-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚满-2-基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；150.5-[N-(1-氨基茚满-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；151.5-[N-(1-乙酰氨基茚满-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；152.2，3-二氯-5-{N-[1-(甲磺酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；153.2，3-二氯-5-{N-[1-(甲基氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；和154.2，3-二氯-5-{N-[1-(N-甲基乙酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯。
在本发明优选的方面，涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法，该方法包括(除另外指明外，在该方法所采用的化合物中，R1、R2、R3、-X-Y-Z-和n与式(I)中定义相同)a)使式(II)的酸或其活性衍生物； 与式(III)的胺反应 此后如果需要i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；ii)脱除任意保护基团；iii)形成药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
上述反应的具体反应条件如下。
方法a)在适当的偶合剂存在下，使式(II)的酸与式(III)的胺偶合。可以采用本领域已知的标准肽偶合剂作为适当的偶合剂，即例如羰基二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和二环己基碳二亚胺，该反应任选在催化剂如1-羟基苯并三唑、二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶存在下、任选在碱如三乙胺、二-异丙基乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶类(如2，6-二甲基吡啶或2，6-二-叔丁基吡啶)存在下进行。适当的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。该偶合反应适合在-40至40℃温度下进行。
适当的活性酸衍生物包括酰卤(如酰氯)和活性酯(如五氟苯基酯)。这些化合物与胺的反应类型是本领域公知的，例如，可以在碱(如上面述及的那些碱)存在下、在适当的溶剂(如上面述及的那些溶剂)中，使它们发生反应。该反应适合在-40至40℃温度下进行。
根据流程1的方法，可以制备式(II)的酸 流程1式(IIa)化合物和式(III)的胺可获自商业，也就是说，这些化合物为已知的化合物，或者可以根据本领域已知的方法制备制备这些化合物。
可以理解，本发明化合物中存在的各种环取代基可以通过采用标准的芳族置换反应引入，或者可以通过在上述反应步骤前或反应步骤后对常规的官能团进行改性产生，所有这些也包括在本发明的合成方法方面。此类反应和改性反应包括，如通过芳族置换反应、取代基还原反应、取代基烷基化反应和取代基氧化反应来引入取代基。用于这些反应中的溶剂和反应条件是化学领域公知的。芳族置换反应的具体示例包括采用浓硝酸引入硝基；采用如酰卤和路易斯酸(如三氯化铝)、在Friedel Crafts条件下引入酰基；采用烷基卤化物和路易斯酸(如三氯化铝)、在Friedel Crafts条件下引入烷基；和引入卤代基团。改性反应的具体示例包括将硝基还原为氨基，例如，采用镍催化剂进行催化氢化或者在盐酸存在并在加热条件下用铁处理；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还可以理解，在此提及的部分反应中，可能需要/必须对化合物中敏感基团进行保护。需要或必须进行保护的情况和保护的方法是本领域技术人员已知的。根据标准的实施方法，可以采用常规的保护基团(为说明起见，可参见T.W.Green，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley and Sons，1991)。所以，如果反应试剂中包括诸如氨基、羧基或羟基之类的基团的话，那么在本文中提及的某些反应中可能需要对其进行保护。
对于氨基或烷氨基而言，适当的保护基团为如酰基(例如烷酰基，如乙酰基)、烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基或t-丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(苄氧基羰基)或芳酰基(如苯甲酰基)。上述保护基团的脱保护条件必然应该随所选择的保护基团的类型而发生变化。所以，例如对于酰基(如烷酰基或烷氧基羰基)或者芳酰基而言，可以通过例如采用适当的碱(如碱金属氢氧化物，像氢氧化锂或氢氧化钠)进行水解脱除。另外，对于酰基如叔丁氧基羰基，也可以通过如采用适当的酸(如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)处理脱除，而对于芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基而言，可以通过例如采用催化剂(如披钯炭)催化的氢化反应脱除或者通过采用路易斯酸(如borontris(trifluoroacetate))进行处理脱除。伯氨基的其他适当的保护基团为如2-苯并[c]呋喃酮基，该基团可通过用烷胺(例如二甲氨基丙胺)或用肼进行处理脱除。
对于羟基而言，适当的保护基团为如酰基(如烷酰基，像乙酰基；芳酰基，像苯甲酰基)或芳基甲基(如苄基)。这类保护基团的脱保护条件必然应该随所选择的保护基团的类型进行改变。所以，对于如酰基(如烷酰基或芳酰基)而言，可以通过如采用适当的碱(如碱金属氢氧化物，诸如氢氧化锂或氢氧化钠)水解脱除。另外，对于芳基甲基(如苄基)而言，可以通过例如采用催化剂(如披钯炭)催化的氢化进行脱除。
对于羧基而言，适当的保护基团为如酯化基团，如甲基或乙基，这些基团可以通过如采用碱(如氢氧化钠)进行水解脱除，或者例如是叔丁基时，可以通过如采用酸(例如有机酸，像三氟乙酸)处理脱除，或者例如是苄基时，可以通过例如采用催化剂(如披钯炭)催化的氢化进行脱除。
采用化学领域公知的常规技术，可以在反应过程中的任意方便的阶段脱除采用的保护基团。
如上所述，本发明限定的化合物具有糖原磷酸化酶抑制活性。采用诸如下列给出的方法，可以对所述活性进行评价。
测定根据EP 0846 464 A2所述的方法，通过检测所述化合物对糖原合成(将葡萄糖-1-磷酸酯转化为糖原并释放无机磷酸盐)的抑制作用，来评价所述化合物的活性。在96孔微量培养板上进行上述反应，体积为100μl。根据通用方法，在Labsystems iEMS Reader MF上于620nm处测定由于无机磷酸盐形成引起的光密度的变化(Nordlie R.C和ArionW.J，Methods of Enzymology，1966，619-625)。该反应在含有50mMHEPES、2.5mM MgCl2、2.25mM乙二醇-双(b-氨基乙基醚)N，N，N′，N-四乙酸、100mM KCl、2mM D-(+)-葡萄糖pH7.2，0.5mM二硫苏糖醇的测定缓冲液中进行，其中含有0.1mg III型糖原、0.15μg来自兔肌肉的糖原磷酸化酶α(GPα)和0.5mM葡萄糖-1-磷酸酯。将GPα在测定缓冲液中与III型糖原一起孵育30分钟，III型糖原的浓度为2.5mg/ml。向25μl测定缓冲液中加入40μl酶溶液，加入25μl2mM葡萄糖-1-磷酸酯启动反应。在10μl 10％DMSO溶液(DMSO在测定缓冲液中的溶液)中，制备受试化合物溶液，在测定中，DMSO的终浓度为1％。在10μl 10％DMSO溶液(DMSO在测定缓冲液中的溶液)存在下，测定GPα的非抑制活性，在30μM CP320626存在下测得最大抑制(Hoover等，(1998)J.Med.Chem.41，2934-8；Martin等，(1998)PNAS 95，1776-81)。30分钟后，加入50μl酸性钼酸铵溶液(12μg/ml，在3.48％的硫酸中，所述硫酸中含有1％十二烷基硫酸钠和10μg/ml抗坏血酸)终止该反应。于室温下30分钟后，于620nm处测定吸收值。
在该测定中，抑制剂的测试浓度为10μM或100μM。采用一系列浓度对在上述一种浓度或者两种浓度下具有显著抑制活性的化合物进一步测试以获得其IC50值，该值为抑制50％酶反应的化合物的浓度。
根据下面的方法计算活性％抑制＝(1-(化合物的OD620-完全抑制的OD620)/(非抑制的OD620-完全抑制的OD620))*100。
OD620＝620nm处的光密度。
根据上述测定方法进行测定时，本发明化合物的IC50值一般在100μM-1nM范围内。
另外，还可以根据EP 0846 464 A2、Pesce等的通用方法(Pesce，MA，Bodourian，S H，Harris，R C，and Nicholson，J F(1977)ClinicalChemistry 23，1171-1717)，通过测定化合物对糖原降解的抑制作用来测定化合物的活性，通过多酶偶联测定监测糖原产生葡萄糖-1-磷酸酯。所述反应在384孔微量培养板上进行，体积为50μl。在Tecan UltraMultifunctional Microplate Reader上于465nm发射、于340nm激发测定由于辅助因子NAD转化为NADH导致的荧光的变化。该反应在含有50mM HEPES、3.5mM KH2PO4、2.5mM MgCl2、2.5mM乙二醇-双(b-氨基乙基醚)N，N，N′N′-四乙酸、100mM KCl、8mM D-(+)-葡萄糖pH7.2、0.5mM二硫苏糖醇的测定缓冲液中进行。将人重组肝糖原磷酸化酶α(hrl GPα)20nM在测定缓冲液中与6.25mMNAD、1.25mg III型糖原一起孵育30分钟，III型糖原的浓度为1.25mg/ml试剂缓冲液。将偶联酶，即葡萄糖磷酸变位酶和葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶(Sigma)在试剂缓冲液中制备为溶液，终浓度为0.25单位/孔。向10μl化合物溶液中加入20μl hrl GPα溶液，加入20μl偶联酶溶液启动反应。将受试化合物在10μl5％DMSO溶液(DMSO在测定缓冲液中的溶液)中制备为溶液，在该测定中，DMSO的终浓度为1％。在10μl5％DMSO溶液(DMSO在测定缓冲液中的溶液)存在下，测定GPα的非抑制活性，在5mg/ml N-乙基马来酰胺存在下测得最大抑制。于30℃6小时后，于465nm发射、于340nm激发测定相对荧光单位(RFU)。
在该测定中，抑制剂的测试浓度为10μM或100μM。采用一系列浓度对在上述一种浓度或者两种浓度下具有显著抑制活性的化合物进一步测试以获得其IC50值，该值为抑制50％酶反应的化合物的浓度。
根据下面的方法计算活性％抑制＝(1-(化合物的RFU-完全抑制的RFU)/(非抑制的RFU-完全抑制的RFU))*100。
根据上述测定方法进行测定时，本发明化合物的IC50值一般在100μM-1nM范围内。
采用大鼠原代肝细胞进一步测定化合物的抑制活性。根据Seglen的通用方法，采用胶原酶灌注技术分离大鼠肝细胞(P.O.Seglen，Methods Cell Biology(1976)1329-83)。在Nunclon 6孔培养板中、采用含有高浓度葡萄糖的DMEM将细胞孵育4-6小时，所述DMEM中含有10％胎牛血清、NEAA、谷胺酰胺、青霉素/链霉素((100单位/100μg)/ml)。然后将肝细胞在不含有胎牛血清、但含有10nM胰岛素和10nM地塞米松的DMEM溶液中孵育。孵育18-20小时后，通过洗涤细胞并加入含有2.5mM CaCl2和1％明胶的Krebs-Henseleit碳酸氢盐缓冲液启动反应。加入受试化合物，5分钟后，用25nM胰高血糖素攻击细胞。于37℃、95％O2/5％CO2环境下孵育60分钟后，倾出Krebs-Henseleit溶液，测定Krebs-Henseleit溶液中葡萄糖的浓度。
根据另一个方面，本发明提供药物组合物，该组合物包括前述定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可接受的酯和药学上可接受的稀释剂或载体。
上述组合物可以为适合用于以下列方式给药的形式口服给药(例如片剂或胶囊剂)；用于胃肠外注射(包括静脉、皮下、肌内、血管内或输注)的无菌溶液、悬浮液或乳液；和用于局部给药的膏剂或霜剂或用于直肠给药的栓剂。
一般而言，可以根据常规的方法、采用常规的赋形剂来制备所述组合物。
式(I)化合物在温血动物中的正常单位剂量一般为5-5000mg/m2动物体的面积，即约0.1-100mg/kg，在正常情况下该量可提供治疗有效量。诸如片剂或胶囊剂之类的单位剂型通常含有如约1-250mg活性组分。优选采用的日剂量为1-50mg/kg。但是，该日剂量必然应该随所治疗的宿主、具体的给药途径和所治疗的疾病的严重程度而进行调整。所以，最佳剂量应该由对具体患者实施治疗的医师决定。
根据另一个方面，本发明还提供前述定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可接受的酯在温血动物如人的治疗方法中的用途。
根据再一个方面，本发明提供前述定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可接受的酯作为药物的用途。
根据另外一个方面，本发明提供下面定义的式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可接受的酯在制备用于在温血动物如人中产生糖原磷酸化酶抑制作用的药物中的用途 其中-X-Y-Z-选自-S-CR4＝CR5、-CR4＝CR5-S-、-O-CR4＝CR5-、-CR4＝CR5-O-、-N＝CR4-S-、-S-CR4＝N-、-NR6-CR4＝CR5-和-CR4＝CR5-NR6-；其中R4和R5独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基；R6为氢或C1-6烷基；R1选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基，羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基和(杂环基)C1-6烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自P的基团取代，且如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮原子可任选被选自R的基团取代；R2选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、氨磺酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基和基团-E-F-G-H；其中E和G独立选自键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaC(O)NRb、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)O-、-NRaSO2NRb、-SO2NRaC(O)-和-C(O)NRaSO2-；其中Ra和Rb独立选自氢和C1-6烷基，该烷基任选被基团V取代；F为C1-6亚烷基，任选被一个或多个Q取代，或者直接为键；H选自芳基、C3-8环烷基和杂环基；其中H可任选在碳上被一个或多个选自S的基团取代，且如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮原子可任选被选自T的基团取代；R3为氢或C1-6烷基；n选自0-4；其中的值R1可以相同，也可以不同且其中的值R3可以相同，也可以不同；P、S和Q独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为O-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8环烷基、芳基和杂环基；其中P、S和Q可任选且独立地在碳上被一个或多个选自V的基团取代，且如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮原子可任选被选自U的基团取代；V选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基，三氟甲基，氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、吗啉基、吗啉基羰基、N-苄基氨基甲酰基和4-羟基哌啶基羰基；R、T和U独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；或其药学上可接受的盐或体内可接受的酯；前提是当-X-Y-Z-与前述定义相同，n为1，R1为芳基甲基、取代的芳基甲基，(杂环基)甲基和取代的(杂环基)甲基且R3为氢时，那么R2不为基团-C(＝O)-A或基团-CH(OH)-C(＝O)-A，其中A为NRdRd、-NRaCH2CH2ORa、 Ra和Rb分别独立为氢或-C1-C8烷基；每个Rd独立为氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；每个Rc独立为氢、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa或-NRaRa；每个n独立为1-3，且X1为NRa、-CH2-、O或S。
根据本发明的该方面，还提供前述定义的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐或体内可接受的酯在制备用于治疗温血动物(如人)2型糖尿病、胰岛素抗性、X综合征、高胰岛素血、高胰高血糖素血、心肌梗塞或肥胖的药物中的用途。
根据本发明的该方面，还提供前述定义的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐或体内可接受的酯在制备用于治疗温血动物如人2型糖尿病的药物中的用途。
根据本发明该方面的另一个特征，本发明提供在需要此类治疗的温血动物如人中产生糖原磷酸化酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式(I’)化合物。
根据本发明该方面的另一个特征，本发明还提供治疗温血动物(如人)2型糖尿病、胰岛素抗性、X综合征、高胰岛素血、高胰高血糖素血、心肌梗塞或肥胖的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式(I’)化合物。
根据本发明该方面的再一个特征，本发明还提供治疗温血动物(如人)2型糖尿病的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式(I’)化合物。
如上所述，治疗或预防具体的细胞增殖性疾病所需的剂量的大小必然应该随所治疗的宿主、给药途径和所治疗的疾病的严重程度而进行调整。单位剂量为如1-100mg/kg、优选1-50mg/kg。
除可以用作治疗药物外，式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可以在体外和体内试验体系的开发和标准化中用作药理工具，所述试验体系用于在试验实验室动物(如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中评价抑制剂对细胞周期活性的作用，还可以用作寻找新治疗药物的工具。
在上述其他的药物组合物、制备方法、治疗方法、用途以及药物生产特征中，在本文中描述的本发明的其他优选实施方案也适用。
实施例下面通过非限定性实施例对本发明进行说明，在这些实施例中，除另外指明外，所用的术语具有下面的意义(i)给出的温度为℃；所有操作在室温或环境温度下进行，也就是说，在18-25℃、在惰性气体如氩气环境下进行；(ii)有机溶液经无水硫酸镁干燥；采用旋转蒸发仪，在减压(600-4000帕；4.5-30mmHg)并在温度为60℃的浴温度下进行溶剂的蒸发；
(iii)层析是指硅胶快速层析；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；当述及Bond Elut柱时，是指其中含有10g、20g或50g粒径为40μM硅胶的柱，将硅胶置于60ml一次性注射器中并用多孔圆盘负载，获自Varian，Harbor City，California，USA，名称为“Mega Bond Elut SI”；“Mega Bond Elut”为商标；当述及Biotage柱体时，是指其中含有KP-SILTM硅胶，60，32-63mM的柱体，由Biotage(Dyax Corp.的分支机构，1500 Avon Street Extended，Charlottesville，VA 22902，USA)提供；(iv)一般而言，采用TLC监测反应的进行，给出反应时间仅用于说明；(v)给出产量或产率也仅是用于说明，而不必是方法获得的；如果需要更多的物质，可以重复制备过程；(vi)给出的NMR数据为主要质子的δ值，是以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万之几(ppm)表示的，测定是在300MHz处、采用全氘化二甲基亚砜(DMSO-δ6)作为溶剂(除另外指明外)测定的，其他的溶剂(在文中指出)包括氘化氯仿CDCl3；(vii)所有化学符号均具有它们通常具有的含义；采用SI单位和代号；(viii)减压以帕(Pa)为单位以绝对压力给出；高压以巴为单位以表压给出；(ix)溶剂比例以体积∶体积(v/v)给出；(x)质谱(MS)采用直接插入探头(direct exposure probe)以化学电离(CI)方式进行，电子能量为70电子伏；如果指出的话，电离可以采用电子轰击(EI)、快速原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)进行；给出m/z值；一般而言，仅给出在母体分子离子，除特别指明外，其值以(M-H)-形式给出；(xi)采用下列缩写符号SM代表原料；
EtOAc代表乙酸乙酯；MeOH代表甲醇；DCM代表二氯甲烷HOBT代表1-羟基苯并三唑DIAD代表偶氮二羧酸二异丙基酯HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲TFA代表三氟乙酸DIPEA代表二-异丙基乙胺；和EDAC代表1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐实施例12，3-二氯-5-[N-(2-苯氧基乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9；47mg，0.2mmol)溶于DCM(10ml)中，其中含有2-苯氧基乙胺(27mg，0.2mmol)，HOBT(27mg，0.2mmol)和DIPEA(70ml，0.4mmol)。将该混合物搅拌1分钟，然后加入EDAC(50mg，0.26mmol)。于室温下，将该混合物搅拌约18小时，然后用水洗涤。浓缩有机组分并在Bond Elut柱上纯化(洗脱剂1∶1EtOAc/异己烷)，得到目标化合物，为灰白色固体(32mg)。NMR12.4(1H，br)，8.4(1H，t)，7.3(1H，d)，7.1(1H，s)，6.9(2H，m)，3.5(2H，m)，3.0(2H，t)；m/z 353.2。
实施例2-9根据实施例1的方法，采用5-羧基2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9)和适当的胺，制备下列化合物
实施例22，3-二氯-5-{N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例32，3-二氯-5-{N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例42，3-二氯-5-[N-(2-苯基-1-环丙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例52，3-二氯-5-{N-[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例62，3-二氯-5-[N-(N-苯基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例72，3-二氯-5-(N-{2-[(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例82，3-二氯-5-{N-[2-(N-甲基甲磺酰氨基)-1-(噻唑-2-基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例92，3-二氯-5-{N-[2-(硫代吗啉基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
1加入水，目标化合物作为黄色固体沉淀出来，过滤并用水洗涤，减压干燥，不再作进一步纯化。
2胺Eur J Med Chem，1987，22，91。
3胺方法15实施例105-[N-(苯甲酰基甲基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将2，3-二氯-5-{N-[(2-苯基-1，3-二氧戊环-2-基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法17；80mg，0.2mmol)溶于含有盐酸水溶液(2.0M，1ml)的丙酮(15ml)中。于回流下，将该混合物加热90分钟。滤出形成的白色沉淀并用丙酮洗涤。浓缩滤液，用水洗涤残留物。滤出形成的固体并减压干燥，得到目标化合物，为白色固体(20mg)。NMR12.4(1H，s)，8.6(1H，t)，7.6-8.0(5H，m)，7.2(1H，s)，4.8(2H，d)；m/z351.1。
实施例113-氯-5-[N-(N-苯基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将5-羧基-3-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法7；100mg，0.5mmol)溶于DCM(6ml)中，其中含有HOBT(68mg，0.5mmol)、DIPEA(176ml，1.0mmol)和N-甘氨酰基苯胺(75mg，0.5mmol)。将该混合物放置1分钟，然后加入EDAC(150mg，0.7mmol)。使该溶液静置约18小时，然后用水洗涤。干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到目标化合物(112mg，67％)。NMR(CDCl3)9.7(1H，br)，8.6(1H，br)，7.0-8.0(8H，m)，4.3(2H，d)；m/z 332.1。
实施例12-21根据实施例11的方法，采用5-羧基-3-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法7)和适当的胺，制备下列化合物实施例123-氯-5-{N-[2-(硫代吗啉基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例133-氯-5-{N-[2-(N-甲基甲磺酰氨基)-1-(噻唑-2-基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例143-氯-5-[N-(苯甲酰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例153-氯-5-{N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例163-氯-5-{N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例173-氯-5-[N-(2-苯基-1-环丙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例183-氯-5-{N-[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例193-氯-5-[N-(2-苯氧基乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例203-氯-5-{N-[2-(1-苯基甲磺酰氨基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例213-氯-5-[N-(4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[1，5]硫氮杂-3-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
1胺方法152胺J Med Chem，1985，28，1517实施例222-氯-5-[N-(苯甲酰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将5-羧基-2-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法8；50mg，0.25mmol)溶于DCM(7ml)中，其中含有HOBT(34mg，0.25mmol)、DIPEA(49ml，0.28mmol)和2-氨基-1-苯基乙酮(43mg，0.25mmol)。将该混合物搅拌1分钟，加入EDAC(63mg，0.33mmol)。于室温下，将该混合物搅拌约18小时。向溶液中加入水，固体沉淀出来。滤出该固体，用水和DCM洗涤，然后减压干燥，得到目标化合物，为白色固体(45mg，61％)。NMR11.9(1H，s)，8.6(1H，t)，7.1-8.1(7H，m)，4.8(2H，d)；m/z317.3。
实施例23-25根据实施例22的方法，采用5-羧基-2-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法8)和适当的胺，制备下列化合物实施例232-氯-5-[N-(2-苯基-1-环丙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例242-氯-5-[N-(N-苯基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例252-氯-5-(N-{2-[(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 1胺Eur J Med Chem，1987，22，91。
实施例262-氯-5-{N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将5-羧基-2-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法8；50mg，0.25mmol)溶于DCM(7ml)中，其中含有HOBT(34mg，0.25mmol)、DIPEA(49ml，0.28mmol)和2-(2-甲氧基苯基)乙胺(43mg，0.25mmol)。将该混合物搅拌1分钟，加入EDAC(63mg，0.33mmol)。于室温下，将该混合物搅拌约18小时。用水洗涤反应混合物，干燥有机相，过滤并浓缩，得到目标化合物，为灰白色固体(84mg，100％)。NMR(CDCl3)9.7(1H，br)，6.9-7.2(5H，m)，6.5(1H，s)，6.3(1H，br)，3.9(3H，s)，3.7(2H，m)，3.0(2H，t)；m/z 333.4。
实施例27-31根据实施例26的方法，采用5-羧基-2-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法8)和适当的胺，制备下列化合物。
实施例272-氯-5-[N-(2-苯氧基乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例282-氯-5-{N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例292-氯-5-{N-[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例302-氯-5-{N-[2-(N-甲基甲磺酰氨基)-1-(噻唑-2-基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例312-氯-5-{N-[2-(硫代吗啉基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
1胺方法15实施例32-69根据实施例1的方法，采用5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9)或者根据实施例22的方法，采用5-羧基-2-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法8)和适当的胺，制备下列化合物实施例322，3-二氯-5-[N-(2，3-二甲基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例332，3-二氯-5-[N-(4-氨磺酰基苯基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例342，3-二氯-5-[N-(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例352，3-二氯-5-{N-(2-[(3-三氟甲基吡啶-2-基)氨基]乙基)氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例362，3-二氯-5-{N-[3-(5-四唑基)丙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例372，3-二氯-5-[N-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢异唑-4-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例382，3-二氯-5-[N-(5-羟基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例392-氯-5-{N-[3-(苄氧基羰基氨基)丙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例402，3-二氯-5-{N-[(4-二甲基氨基苯基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例415-[N-(1-苄基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例422，3-二氯-5-{N-[2-(苯基氨基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例432，3-二氯-5-[N-(β-(R)-羟基-α-甲基苯乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例442，3-二氯-5-[N-(β-羟基苯乙基)氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例452，3-二氯-5-{N-[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例462，3-二氯-5-{N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例472，3-二氯-5-{N-[2-(4-氯苯基)-2-羟基-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例482，3-二氯-5-{N-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例495-{N-[(苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例502，3-二氯-5-{N-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例512，3-二氯-5-{N-(2-[(2-哒嗪基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例522，3-二氯-5-{N-[N-(2-羟基-3-苯氧基丙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例532，3-二氯-5-{N-[N-(3-甲基异噻唑-5-基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例542，3-二氯-5-{N-[2-(哒嗪-3-基氧基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例552-氯-5-(N-{2-[(3-三氟甲基吡啶-2-基)氨基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例562，3-二氯-5-{N-[2-(4-氨磺酰基苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例572，3-二氯-5-{N-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例582，3-二氯-5-{N-(2-[1-羟基甲基-2-(4-咪唑基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例592，3-二氯-5-{N-(2-[(3-喹啉基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例605-{N-[3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-羟基丙基]氨基甲酰基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例612，3-二氯-5-{N-[3-(N-甲基磺酰基氨基甲酰基)丙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例622，3-二氯-5-[N-(2-{[2-(胍基)噻唑-4-基]甲硫基}乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例632，3-二氯-5-{N-[2-(2，4-二氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例645-{N-[2-苄硫基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酰基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例652，3-二氯-5-{N-[2-(二甲基氨基磺酰基氨基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例662，3-二氯-5-{N-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例67(S)-2，3-二氯-5-{N-[(2-氧代-3-苯基-2，3，4，5-四氢唑-5-基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例682，3-二氯-5-(N-{2-[3-(氨基甲酰基甲基)苯氧基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例695-(N-{[6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲基吗啉-2-基]甲基}氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯




实施例705-(N-苄基氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9，118mg，0.5mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，其中含有苄胺(55mg，0.5mmol)、1-HOBT(68mg，0.5mmol)和DIPEA(258μl，2mmol)。将该混合物搅拌1分钟，然后加入EDAC(125mg，0.65mmol)。于室温下，将该混合物搅拌约16小时，然后用水洗涤。浓缩有机组分并采用Bond-Elut硅胶柱层析纯化(洗脱剂二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇5％梯度)，得到目标化合物，为白色固体(121mg，75％)。NMR12.4(1H，br)，8.8(1H，t)，7.3(5H，m)，7.1(1H，s)，4.5(2H，d)；m/z 323.27根据实施例70的方法，采用5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9)和适当的胺，制备下列化合物实施例712，3-二氯-5-(N-苯乙基氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例722，3-二氯-5-[N-(3-苯基丙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例732，3-二氯-5-{N-[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例742，3-二氯-5-[N-((1-苯基环丁基)甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例752，3-二氯-5-[N-(α，α-二甲基苯乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例762，3-二氯-5-[N-(β-甲基苯乙基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例772，3-二氯-5-[N-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例785-[N-(N-苄基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例795-[N-(N-苄基-N-甲基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例802，3-二氯-5-[N-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例812，3-二氯-5-{N-[N-(2-氰基乙基)-N-苯基氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
1胺J.Org.Chem.；1976，41(14)，2502-25032胺J.Med.Chem.；1993，36(22)，3300-33073胺J.Am.Chem.Soc.；1960，82，25774胺方法65胺方法316胺方法307胺方法14实施例822，3-二氯-5-{N-[N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2b]吡咯 于室温下，将5-(N-羧基甲基氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法12，150mg，0.51mmol)和4-甲氧基苯胺(69mg，0.56mmol)的四氢呋喃(THF)(6ml)溶液搅拌30分钟。加入4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-缩醛-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)(142mg，0.51mmol)，于室温下将该反应混合物搅拌过夜，倾至水(15ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×15ml)。合并有机萃取物，用1N柠檬酸溶液(15ml)和碳酸氢钠溶液(15ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到目标产物，为白色固体NMR12.4(1H，s)，9.9(1H，s)，8.6(1H，t)，7.5(2H，d)，7.2(1H，s)，6.85(2H，d)，4.0(2H，d)，3.7(3H，s)；m/z 396.38根据实施例82的方法，采用2，3-二氯-5-[N-羧基甲基氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法12)和适当的商业可获得的胺，制备下列化合物实施例832，3-二氯-5-{N-[N-(4-氟苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例842.3-二氯-5-{N-[N-(4-硝基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例852，3-二氯-5-{N-[N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例862，3-二氯-5-{N[N-甲基-N-(4-甲基苯基)氨基甲酰基甲基]-氨基甲酰基}4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例872，3-二氯-5-{N-[N-甲基-N-(3-甲基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例882，3-二氯-5-{N-[N-(3-氯苯基)N-甲基氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例892，3-二氯-5-{N-[N-(2-羟基乙基)-N-苯基氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例902，3-二氯-5-{N-[N-(1，1-二甲基-2-羟基乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例912，3-二氯-5-{N-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例922，3-二氯-5-{N-[N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例932，3-二氯-5-{N-[N-(3-羟基丙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例942，3-二氯-5-{N-[N-(4-羟基丁基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例952，3-二氯-5-(N-{N-[双(羟基甲基)甲基]氨基甲酰基甲基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例962，3-二氯-5-{N-[N-(2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯

实施例972，3-二氯-5-{N-[N-(4-羟基甲基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 于室温下，将5-(N-羧基甲基氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法12)(150mg，0.51mmol)和4-氨基苄醇(70.5mg，0.56mmol)的THF(6ml)溶液搅拌30分钟。加入4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)(142mg，0.51mmol)，于室温下将该反应混合物搅拌过夜，然后将其倾至水(15ml)中。过滤产生的沉淀，用水和乙醚洗涤，真空干燥，得到目标产物，为白色固体(149mg，73％)NMR12.42(1H，br)，9.9(1H，s)，8.6(1H，t)，7.5(2H，d)，7.2(2H，d)，7.1(1H，s)，5.0(1H，br)，4.4(2H，s)，4.0(2H，d)；m/z 396.21根据实施例97的方法，采用5-(N-羧基甲基氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法12)和适当的商业可获得的胺，制备下列化合物实施例982，3-二氯-5-{N-[N-(5-异喹啉基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例992，3-二氯-5-{N-[N-(3-羟基甲基)苯基]氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例1002，3-二氯-5-(N-{N-[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基甲酰基甲基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例1012，3-二氯-5-{N-[N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例1022，3-二氯-5-{N-[(1，2，3，4-四氢-1-喹啉基)羰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例1032，3-二氯-5-{N-[N-(2-氰基乙基)-N-甲基氨基甲酰基甲基]-氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例1042，3-二氯-5-{N-[N-(4-羟基哌啶基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例1052，3-二氯-5-[N-(N-环戊基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例1062，3-二氯-5-[N-(N-异丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例1072，3-二氯-5-[N-(N-异丙基-N-甲基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例1082，3-二氯-5-[N-(硫代吗啉基羰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例1092，3-二氯-5-[N-(吗啉基羰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
实施例1102，3-二氯-5-{N-[(1，1-二氧代硫代吗啉基)羰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯和实施例11123-二氯-5-{N-[(1-氧代硫代吗啉基)羰基甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2b]吡咯
将m-氯过苯甲酸(mCPBA)(14mg，0.85mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加至2，3-二氯-5-[N-(硫代吗啉基羰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(实施例108)的二氯甲烷悬浮液中，于室温下将反应混合物搅拌1小时。加入5％偏亚硫酸氢钠溶液(5ml)，将该混合物搅拌数分钟。用乙酸乙酯(2×15ml)萃取水层，用碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机萃取物(2×15ml)并浓缩。采用bond-elute硅胶柱层析(洗脱剂二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇5％梯度)分离两个组分的混合物，得到为白色粉末的极性较小的产物(砜)(57mg 33％)和为白色固体的极性较大的产物(亚砜)(62mg，37％)。
NMR(砜)12.43(1H，br)，8.4(1H，t)，7.1(1H，s)，4.2(2H，d)，3.9(4H，br)，3.3(2H，br)，3.1(2H，br)；m/z 408.33NMR(亚砜)12.42(1H，br)，8.4(1H，t)，7.1(1H，s)，4.2(3H，m)，3.9(2H，d)，3.6(1H，m)，2.9(4H，m)。
实施例1122-氯-5-[N-(2-茚满基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 将5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法10；101mg，0.5mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中，其中含有2-氨基茚满(68mg，0.5mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBT)(68mg，0.5mmol)和DIPEA(355μl，2.0mmol)。将该混合物搅拌1分钟，然后加入EDAC(125mg，0.65mmol)。于室温下，将该混合物搅拌约16小时，然后用水洗涤。浓缩有机组分并采用bon-elute硅胶柱层析纯化(洗脱剂二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇2.5％梯度)，得到目标化合物，为米色固体(96mg，61％)。
NMR11.80(1H，br)，8.3(1H，t)，7.2(5H，m)，7.0(1H，s)，4.6(1H，m)，4.7(1H，d)，3.2(2H，m)，2.9(2H，m)；m/z 315.46
实施例1135-[N-(苯并[1，2]唑-3-基甲基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9；118mg，0.5mmol)溶于DMF(5ml)中，其中含有HOBT(83mg，0.55mmol)、DIPEA(52μl，0.30mmol)和1，2-苯并异唑-3-甲胺(Eur.J.Med.Chem-Chimica Therapeutica，Jan.-Feb.-10、No.1p32)(89mg，0.6mmol)。将该混合物搅拌1分钟，加入EDAC(106mg，0.55mmol)。于室温下，将该混合物搅拌约18小时。向溶液中加入水，固体沉淀出来。滤出该固体，用水洗涤，然后减压干燥，得到目标化合物，为白色固体(174mg)1H NMR4.9(2H，s)，7.1(1H，s)，7.4(1H，t)，7.6(1H，t)、(7.8(1H，d)，8.0(1H，d)，9.2(1H，s)，12.5(1H，s)；m/z 366(M+H)；HPLC Hichrome C18柱，乙腈/水/0.1％TFA，梯度5-95％，7.5min，Rt 4.9min m/z 366(M+H)根据实施例113的方法，采用5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9)和适当的胺，制备下列化合物实施例1142，3-二氯-5-(N-{2-[2-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例1152，3-二氯-5-[N-(4-苯基异唑-3-基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例1162，3-二氯-5-(N-{2-[2-(2-吗啉基乙氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例1172，3-二氯-5-(N-{2-[2-(甲氧基羰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 1胺EP86-300884
2胺方法333胺方法344胺方法35实施例1185-(N-{2-[2-(羧基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将2，3-二氯-5-(N-{2-[2-(甲氧基羰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(实施例117，100mg，0.25mmol)溶于2∶1 THF∶甲醇(2ml)中，用1N氢氧化锂溶液(0.25ml，0.25mmol)处理，然后加入水至溶液恰恰呈乳白色，随后于室温下搅拌2小时。减压蒸发去除有机溶剂，过滤溶液，然后用2N HCl酸化，得到稠的白色沉淀，过滤分离，用水洗涤并减压经五氧化二磷干燥，得到目标化合物(83mg)1H NMR2.9(2H，q)，3.5(2H，q)，4.7(2H，s)，6.8(2H，m)，7.1(1H，s)，7.2(2H，m)，8.4(1H，m)，12.4(1H，s)HPLC Hichrome C18柱，乙腈/水/0.1％TFA，梯度5-95％，7.5min，Rt 4.47min m/z 413(M+H)实施例1192，3-二氯-5-{N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9；100mg，0.42mmol)悬浮于DCM 10ml中，滴加2M草酰氯的DCM溶液(750μl，1.5mmol)，接着加入1滴DMF，于室温下将形成的混合物搅拌过夜。过滤悬浮液，用DCM洗涤残留物，减压蒸发滤液至干，然后与甲苯共沸，得到黄色固体，于氮气氛下将其溶于DCM(6.9ml)中。依次加入碳酸钙(60mg，0.6mmol)和3-甲氧基苯乙胺(90mg，0.4mmol)溶液，于室温下将该混合物搅拌过夜。过滤混合物，依次用DCM、0.1MHCl和水洗涤残留物，得到为白色固体的目标化合物(98mg)1H NMR(CDCl3)2.9(2H，t)，3.7(2H，t)，3.9(3H，s)，6.0(1H，m)，6.6(1H，s)，6.8(3H，m)，7.2(2H，m)，9.9(1H，s)m/z 369(M+H)实施例1202，3-二氯-5-[N-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 根据实施例97的方法，用3-氨基氢化喹诺酮(Arch.Biochem &Biophys.1963 109 48)代替4-氨基苄基醇，用5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9)代替5-(N-羧基甲基氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯，得到目标化合物1H NMR3.0(2H，d)，4.7(1H，q)，6.9(3H，m)，7.2(2H，m)，8.5(1H，d)，10.35(1H，s)HPLC Hichrome C18柱，乙腈/水/0.1％TFA，梯度5-95％，7.5min，Rt 4.44min m/z 380(M+H)实施例1212，3-二氯-5-(N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 于氮气氛下，将2，3-二氯-5-{N-[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(实施例73，177.5mg，0.5mmol)、甲氧基乙醇(38μl，0.5mmol)和三苯膦(131mg，0.5mmol)溶于THF(3ml)中，将形成的搅拌下的溶液冷却至0℃，用30分钟滴加DIAD(98μl，0.5mmol)进行处理，然后温热至室温过夜。蒸发至干后，在20g Bond Elute硅胶柱上进行层析纯化，用DCM洗脱。将产物溶于20ml乙醚中，用2N NaOH(3×5ml)、水(5ml)和饱和的盐水(5ml)洗涤，然后经硫酸镁干燥，减压蒸发，得到目标化合物(45mg)1H MR(CDCl3)3.0(2H，t)，3.5(3H，s)，3.7(2H，m)，3.9(2H，m)，4.2(2H，m)，6.6(1H，m)，6.8(1H，s)，6.9(2H，m)，7.2(2H，m)，9.9(1H，s)HPLC Hichrome C18柱，乙腈/水/0.1％TFA，梯度5-95％，7.5min，Rt 5.02min m/z 411(M-H)实施例1225-(N-{2-[2-(氨基甲酰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将5-(N-{2-[2-(羧基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(实施例118，124mg，0.3mmol)溶于DMF(3ml)中，其中含有HOBT(50mg，0.33mmol)、DIPEA(140μl，0.69mmol)和氯化铵(18mg，0.36mmol)。将该混合物搅拌1分钟，加入EDAC(64mg，0.33mmol)。于室温下，将该混合物搅拌约18小时。向溶液中加入水，固体沉淀出来。滤出该固体，用水洗涤，然后减压干燥，得到目标化合物，为白色固体(111mg)1H NMR2.9(2H，q)，3.5(2H，q)，4.5(2H，s)，6.8(2H，m)，7.0(1H，s)，7.2(2H，m)，7.5(1H，s)，7.6(1H，s)，8.4(1H，m)，12.4(1H，s)HPLC Hichrome C18柱，乙腈/水/0.1％TFA，梯度5-95％，7.5min，Rt 4.37min m/z 412(M+H)根据实施例122的方法，采用5-(N-{2[2-(羧基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(实施例118)和适当的胺，制备下列化合物实施例1232，3-二氯-5-(N-{2-[2-(N-甲基氨基甲酰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例1242，3-二氯-5-(N-{2-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例1252，3-二氯-5-(N-{2-[2-(吗啉基羰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例1265-(N-{2-[2-(N-苄基氨基甲酰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例1272，3-二氯-5-(N-{2-[2-(4-羟基哌啶基羰基甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
实施例128(S)-2-氯-5-{N-[α-(5-乙氧基羰基-1，3，4-二唑-2-基)苯乙基]氨基甲酰基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 将5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法10 172mg，0.86mmol)溶于DCM(10ml)中，其中含有HOBT(115mg，0.86mmol)、DIPEA(331mg，2.57mmol)和(S)-5-(α-氨基苯乙基)-1，3，4-二唑-2-甲酸乙酯三氟乙酸盐(方法16；322mg，0.86mmol)。加入EDAC(205mg，1.07mmol)，于室温下将该混合物搅拌16小时。过滤反应混合物，用稀盐酸和水洗涤。经硫酸镁干燥并浓缩后，粗品物质经bond elute硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM/乙酸乙酯，梯度0-20％)，得到目标化合物(104mg，27％)NMR 1.3(3H，t)；3.3-3.5(2H，m)；4.4(2H，q)；5.5-5.6(1H，m)；7.05(1H，s)；7.15(1H，s)；7.2-7.35(5H，m)；8.95(1H，d)；11.84(1H，s)m/z 444.9实施例129(S)-2-氯-5-{N-[α-(4-甲氧基羰基唑-5-基)苯乙基]氨基甲酰基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 将5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法10，100mg，0.5mmol)溶于DCM(10ml)中，其中含有HOBT(68mg，0.5mmol)、DIPEA(193mg，1.5mmol)和(S)-5-(α-氨基苯乙基)唑-4-甲酸甲酯三氟乙酸盐(方法32，230mg，0.5mmol)。加入EDAC(143mg，0.75mmol)，于室温下将混合物搅拌4小时。用乙酸乙酯(75ml)稀释反应混合物，用稀柠檬酸、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。粗品物质经bond elute硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM/乙酸乙酯，梯度0-50％)，得到目标化合物(147mg，34％)。
NMR 3.05-3.15(1H，m)；3.2-3.25(1H，m)；3.8(3H，s)；5.85-5.95(1H，m)；7.1(1H，s)；7.15(1H，s)；7.15-7.25(5H，m)；7.75(1H，d)8.4(1H，s)；11.74(1H，s)；m/z429
实施例1302-氯-5-{N-[α-(3-吡啶基)苯乙基]氨基甲酰基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 将5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法10，100mg，0.5mmol)溶于DCM(10ml)中，其中含有HOBT(68mg，0.5mmol)、DIPEA(193mg，1.5mmol)和α-(3-吡啶基)苯乙胺二盐酸盐(J.Am.Chem.Soc.，1950，72，1988；135mg，0.5mmol)。加入EDAC(143mg，0.75mmol)，于室温下将混合物搅拌16小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物，加入水(20ml)，用稀盐酸将pH调至7。分离有机组分，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。粗品物质经bond elute硅胶柱层析纯化(洗脱剂乙酸乙酯)，得到目标化合物，为固体(128mg，67％)。
NMR 3.0-3.2(2H，m)；5.2-5.3(1H，m)；7.05(1H，s)；7.1-7.2(2H，m)；7.2-7.4(5H，m)；7.8(1H，d)；8.4(1H，d)；8.55-8.65(2H，m)；11.71(1H，s)；m/z 381实施例1312，3-二氯-5-{N-[α-(3-吡啶基)苯乙基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9，118mg，0.5mmol)溶于DCM(10ml)中，其中含有HOBT(68mg，0.5mmol)、DIPEA(193mg，1.5mmol)、α-(3-吡啶基)苯乙基)胺二盐酸盐(J.Am.Chem.Soc.，1950，72，1988；135mg，0.5mmol)。加入EDAC(143mg，0.75mmol)，于室温下将混合物搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物(100ml)，加入水(20ml)，用稀盐酸将pH调至7。分离有机组分，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。粗品物质经bond elute硅胶柱层析纯化(洗脱剂乙酸乙酯)，得到目标化合物，为固体(72mg，34％)NMR 3.0-3.3(2H，m)；5.2-5.3(1H，m)；7.1-7.2(2H，m)；7.2-7.4(5H，m)；7.85(1H，dt)；8.4(1H，dd)；8.6(1H，s)；8.75(1H，d)；12.28(1H，s)；m/z 417实施例132(S)-2-氯-5-{N-[α-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)苯乙基]氨基甲酰基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 将5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法10，201mg，1mmol)溶于DCM(15ml)中，其中含有HOBT(148mg，1.1mmol)、DIPEA(387mg，3mmol)和(S)-5(α-氨基苯乙基)-3-苯基-1，2，4-二唑三氟盐酸盐(方法18，379mg，1mmol)。加入EDAC(238mg，1.25mmol)，于室温下将混合物搅拌16小时。过滤反应混合物，用DCM(50ml)稀释，用稀盐酸和水洗涤。经硫酸镁干燥并浓缩后，粗品物质经bond elute硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM/乙酸乙酯，梯度0-20％)，得到目标化合物(120mg，26％)；NMR 3.3-3.6(2H，m)；5.5-5.7(1H，m)；7.1(1H，s)；7.15-7.4(6H，m)；7.55-7.65(3H，m)；8.05(2H，d)；9.05(1H，d)；11.9(1H，s)；m/z 449实施例1332，3-二氯-5-[N-(1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9，329mg，1.4mmol)溶于DCM(20ml)中，其中含有HOBT(189mg，1.4mmol)、DIPEA(0.5ml，2.8mmol)和2-氨基茚满-1-醇(方法36，250mg，1.4mmol)。将反应混合物搅拌1分钟，加入EDAC(306mg，1.6mmol)。于室温下将反应混合物搅拌约18小时。用水(20ml)洗涤形成的溶液并用DCM(2×20ml)萃取水层。合并有机萃取物，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到目标化合物，为白色固体(70mg，14％)。
NMR2.8(1H，dd)，3.2(1H，dd)，4.4(1H，quin)，5.1(1H，d)，7.1(1H，s)，7.2-7.4(4H，m)，8.7(1H，d)，12.4(1H，s)；m/z 366(M-H)实施例1342，3-二氯-5-[N-((1S，2S)-1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 和实施例1352，3-二氯-5-[N-((1R，2R)-1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 在下列条件下，对2，3-二氯-5-[N-(1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(实施例133)进行制备性HPLC，得到2，3-二氯-5-[N-((1S，2S)-1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯，为白色固体(9mg)和2，3-二氯-5-[N-((1R，2R)-1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯，为白色固体(12mg)。
实施例1362-氯-5-[N-(1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯
将5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法10；280mg，1.4mmol)溶于DCM(20ml)中，其中含有HOBT(189mg，1.4mmol)、DIPEA(0.5ml，2.8mmol)和2-氨基茚满-1-醇(方法36，250mg，1.4mmol)。将反应混合物搅拌1分钟，加入EDAC(306mg，1.6mmol)。于室温下将反应混合物搅拌约18小时。用水(20ml)洗涤形成的溶液并用DCM(2×20ml)萃取水层。合并有机萃取物，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到目标化合物，为白色固体(78mg，17％)。
NMR2.8(1H，dd)，3.2(1H，dd)，4.4(1H，quin)，5.1(1H，t)，5.6(1H，d)，7.1(1H，s)，7.2-7.4(5H，m)，8.4(1H，d)，11.8(1H，s)；m/z 331(M-H)实施例1372，3-二氯-5-[N-(1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
将5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9；216mg，0.9mmol)溶于DCM(15ml)中，其中含有HOBT(122mg，0.9mmol)、DIPEA(0.3ml，1.8mmol)和2-氨基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇(方法39，150mg，0.9mmol)。将反应混合物搅拌1分钟，加入EDAC(206mg，1.1mmol)。于室温下将反应混合物搅拌约18小时。用水(20ml)洗涤形成的溶液并用DCM(2×20ml)萃取水层。合并有机组分并减压浓缩，得到目标化合物，为白色固体(70mg，14％)。NMR 1.8(1H，m)，2.0(1H，qd)，2.9(1H，m)，3.3(1H，qd)，4.4(1H，quin)，4.9(1H，m)，5.2(1H，s)，5.8(1H，brs)，6.8(1H，s)，7.0(1H，dd)，7.1(1H，d)，7.2(1H，s)，7.5(1H，d)10.1(1H，brs)。m/Z 380(M-H)。
实施例1382，3-二氯-5-[N-(6-氟-1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9；141mg，0.6mmol)溶于DCM(10ml)中，其中含有HOBT(81mg，0.6mmol)、DIPEA(0.2ml，1.2mmol)和2-氨基-6-氟-1-茚满醇(方法38，100mg，0.6mmol)。将反应混合物搅拌1分钟，加入EDAC(138mg，0.7mmol)。于室温下将反应混合物搅拌约18小时。用水(20ml)洗涤形成的溶液并用DCM(2×20ml)萃取水层。合并有机组分并减压浓缩，得到白色固体。经快速柱层析纯化(异己烷∶乙酸乙酯1∶1)，得到目标化合物，为白色固体(70mg，14％)。NMR 3.0(1H，dd)，3.3(1H，m)，4.6(1H，q)，4.9(1H，t)，5.5(1H，d)，4.9(1H，m)，6.9-7.2(4H，m)，8.1(1H，d)，12.4(1H，brs)；m/Z 383(M-H)
实施例1392，3-二氯-5-[N-(7-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9；216mg，0.9mmol)溶于DCM(20ml)中，其中含有HOBT(122mg，0.9mmol)、DIPEA(0.3ml，1.8mmol)和2-氨基-7-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘((Farmaco，Ed.Sci.(1985)，40(6)，422-428)，204mg，0.9mmol)。将反应混合物搅拌1分钟，加入EDAC(206mg，1.0mmol)。于室温下将反应混合物搅拌约18小时。用水(20ml)洗涤形成的溶液并用DCM(2×20ml)萃取水层。合并有机组分并减压浓缩，得到为棕色固体的目标化合物(100mg，27％)。NMR 3.0(1H，dd)，3.1(1H，dd)，3.3(2H，m)，4.8(1H，q)，5.8(1H，s)，6.9-7.2(4H，m)，8.6(1H，d)，12.2(1H，brs)；m/z 408(M-H)。
实施例1402，3-二氯-5-[N-(2-茚满基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[32-b]吡咯 将5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9，45mg，0.19mmol)溶于DMF(10ml)中，其中含有2-氨基茚满(28mg，0.21mmol)、二-异丙基乙胺(0.1ml，0.57mmol)和HATU(80mg，0.21mmol)。于室温下将该混合物搅拌约16小时。使混合物分配于水和乙酸乙酯之间，用水洗涤(x5)。干燥水相，过滤并浓缩，残留物经硅胶bond-elut层析纯化，采用乙酸乙酯的异己烷溶液梯度(0-50％)洗脱，得到目标化合物，m/z 351。
根据与实施例140类似的方法，制备下列实施例的化合物实施例1412，3-二氯-5-[N-(3-甲基异唑-5-基)甲基]氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例1422，3-二氯-5-[N-(4-羟基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯实施例1432，3-二氯-5-(N-{N-甲基-N-[(1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲基]氨基甲酰基甲基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 1胺方法37实施例1442-氯-5-[N-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 将5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法10；101mg，0.5mmol)溶于DMF(2.5ml)中，其中含有3-氨基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(quinolinone)[J Med Chem(1986)29(12)2427-32](99mg，0.5mmol)、HOBT(68mg，0.5mmol)和Et3N(55mg，0.5mmol)。将该混合物搅拌1分钟，然后加入EDAC(96mg，0.5mmol)。于室温下，将该混合物搅拌约18小时，然后倾至水(50ml)中，剧烈搅拌并过滤。用水和乙醚洗涤回收的固体，干燥后得到为无定形固体的目标化合物(161mg)。NMR(DMSOd6)11.96(1H，s)，10.36(1H，s)，8.50(1H，d)，7.20(2H，m)，7.19(1H，s)，7.09(1H，s)，6.96(1H，m)，6.91(1H，m)，4.72(1H，m)，3.08(2H，m)；MH+346.14。
实施例1452-氯-5-[N-(1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 将5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法10；157mg，0.78mmol)溶于DMF(4ml)中，其中含有3-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉[J Med Chem(1982)25(1)68-70](115mg，0.78mmol)和HOBT(105mg，0.78mmol)。将该混合物搅拌1分钟，然后加入EDAC(149mg，0.78mmol)。于室温下，将该混合物搅拌约64小时，然后使其分配于水和乙酸乙酯之间。用水、饱和的碳酸氢钠溶液、水和饱和的盐水洗涤有机相并干燥。过滤有机物，浓缩并经Fluorochem硅胶40-63μ60A层析(洗脱剂40∶60EtOAc/异己烷)，得到目标化合物，为无定形固体(44mg)。NMR(DMSOd6)11.94(1H，s)，8.04(1H，d)，7.16(1H，s)，7.06(1H，s)，6.90(2H，m)，6.48(2H，m)，5.8(1H，br)，4.18(1H，m)，3.05(1H，t)，2.85(2H，m)；MH+332.17。
实施例1462-氯-5-[N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯
将5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法10；80mg，0.4mmol)溶于DMF(2ml)中，其中含有3-氨基-3，4-二氢-1-carbostyril[JCS 19651080-1087](71mg，0.4mmol)和HOBT(54mg，0.4mmol)。将该混合物搅拌1分钟，然后加入EDAC(77mg，0.4mmol)。于室温下，将该混合物搅拌约18小时，然后使其分配于水和乙酸乙酯之间。用水、饱和的碳酸氢钠溶液、水和饱和的盐水洗涤有机相并干燥。过滤有机物，浓缩，从乙酸乙酯中重结晶，得到目标化合物，为无定形固体(66mg)。NMR 11.96(1H，s)，8.54(1H，d)，7.30(2H，m)，7.17(2H，m)，7.08(2H，m)，4.68(1H，m)，3.32(3H，s)，3.14(1H，m)，3.04(1H，m)；m/z(MH+)360.14实施例1472-氯-5-[N-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[2]氮杂-4-基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 将5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法10；101mg，0.5mmol)溶于DMF(2.5ml)中，其中含有4-氨基-1，2，4，5-四氢-3H-2-苯并氮杂-3-酮盐酸盐[CAS Reg No 148842-85-7](107mg，0.5mmol)、HOBT(68mg，0.5mmol)和Et3N(101mg，1.0mmol)。将该混合物搅拌1分钟，然后加入EDAC(96mg，0.5mmol)，接着于室温下搅拌约18小时，随后使其分配于水和乙酸乙酯之间。用水、饱和的碳酸氢钠溶液、水和饱和的盐水洗涤有机物，干燥，过滤并蒸发，得到目标化合物，为无定形固体(26mg)。NMR11.92(1H，s)，8.33(1H，t)，8.29(1H，d)，7.2(6H，m)，5.30(1H，m)，4.83(1H，dd)，3.98(1H，dd)，3.20(2H，m)；m/z(MH+)360.19。
实施例1482，3-二氯-5-[N-(1-甲氧基茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9，145mg，0.613mmol)、反式-2-氨基-1-甲氧基茚满(方法40，100mg，0.163mmol)、DIPEA(0.105ml，0.613mmol)和HOBT(83mg，0.613mmol)在二氯甲烷(5ml)中搅拌1分钟。加入EDAC(147mg，0.766mmol)，于室温下将该混合物搅拌20小时。蒸发反应混合物，加入乙酸乙酯(25ml)，然后用水洗涤。经硫酸镁干燥有机溶液，蒸发后得到为白色粉末的目标化合物(180mg，77％)。
NMR 2.8(1H，dd)，3.3(1H，dd)，3.35(3H，s)，4.1-4.2(1H，m)，5.35-5.45(1H，m)，7.1-7.3(4H，m)，7.15(1H，s)，8.7(1H，d)；m/z 380.9/382.9(M+H)。
实施例1492，3-二氯-5-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚满-2-基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9，1.18g，5.0mmol)、(1R，2R)-2-氨基-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚满(方法43，1.25g，5.0mol)、DIPEA(0.855ml，5.0mmol)和HOBT(675mg，5.0mmol)在二氯甲烷(50ml)中搅拌1分钟。加入EDAC(1.2g，6.25mmol)，于室温下将该混合物搅拌20小时。用二氯甲烷(50ml)稀释反应混合物，过滤并干燥，得到为淡绿色粉末的目标化合物(1.95g，85％)。
NMR 1.4(9H，s)，2.8(1H，dd)，3.2(1H，dd)，4.5-4.7(1H，m)，5.1-5.2(1H，m)，7.05-7.3(5H，m)，7.4(1H，d)，8.6(1H，d)，12.4(1H，s)。
实施例1505-[N-(1-氨基茚满-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将2，3-二氯-5-(N-{1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚满-2-基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(实施例149，1.0g，2.15mmol)溶于二氯甲烷(20ml)。加入三氟乙酸(2ml)，于室温下将该混合物搅拌24小时。过滤反应物，用二氯甲烷洗涤分离的固体，得到目标化合物的三氟乙酸盐，为淡绿色粉末(800mg，78％)。
NMR 3.05(1H，dd)，3.4(1H，dd)，4.6-4.85(2H，m)，7.2(1H，d)，7.3-7.45(3H，m)，7.55(1H，d)，8.6(3H，宽峰s)，8.8(1H，d)，12.5(1H，s)实施例1515-[N-(1-乙酰氨基茚满-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将三乙胺(101mg，1.0mmol)加至5-[N-(1-氨基茚满-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯三氟乙酸盐(实施例150，240mg，0.5mmol)的二氯甲烷(4ml)悬浮液中，接着加入溶于二氯甲烷(1ml)中的乙酰氯(47mg，0.6mmol)，于室温下将反应物搅拌6小时，在此期间白色固体沉淀出来。过滤反应物，粗品物质经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到目标化合物，为白色固体(50mg，25％)。NMR1.87(3H，s)，2.82(1H，dd)，3.22(1H，dd)，4.45-4.62(1H，m)，5.38-5.5(1H，m)，7.02-7.27(4H，m)，7.1(1H，s)，8.35(1H，d)，8.59(1H，d)，12.36(1H，宽峰s)；m/z 406.13/408.8(M-H)。
实施例1522，3-二氯-5-{N-[1-(甲磺酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9，236mg，1.0mmol)、(1R，2R)-2-氨基-1-甲磺酰氨基茚满(方法42，226mg，1.0mol)、DIPEA(0.174ml，l.0mmol)和HOBT(135mg，1.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中搅拌1分钟。加入EDAC(240mg，1.25mmol)，于室温下将该混合物搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用水(2×25ml)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，得到目标化合物，为泡沫状物(400mg，90％)。NMR 2.84(1H，dd)，2.99(3H，s)，3.22(1H，dd)，4.44-4.64(1H，m)，4.895.0(1H，m)，7.14(1H，s)，7.16-7.36(4H，m)，7.84(1H，d)，8.64(1H，d)，12.43(1H，宽峰s)；m/z 442.2/444.0(M-H)。
实施例1532，3-二氯-5-{N-[1-(甲基氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 于室温下，将在二氯甲烷(20ml)中的2，3-二氯-5-[N-(1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基氨基}茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法44，900mg，1.87mmol)用三氟乙酸(2ml)处理1小时。蒸发，然后与氯仿共蒸发，干燥后得到目标化合物的三氟乙酸盐，为淡棕色泡沫状物(850mg，92％)。NMR 2.75(3H，s)，3.02(1H，dd)，3.5(1H，dd)，4.7-4.95(2H，m)，7.15(1H，s)，7.28-7.48(3H，m)，7.6(1H，d)，8.68(1H，d)，9.1(2H，宽峰s)；m/z 380.4/382.4(M+H)。
实施例1542，3-二氯-5-{N-[1-(N-甲基乙酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 于5℃，将在二氯甲烷(5ml)中的2，3-二氯-5-{N-[1-(甲基氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯三氟乙酸盐(实施例153，390mg，0.79mmol)用三乙胺(0.33ml，2.37mmol)和乙酰氯(68mg，0.86mmol)处理。于5℃搅拌15分钟后，使反应物温热至室温，再搅拌2小时。用乙酸乙酯(25ml)稀释混合物，用饱和的碳酸氢钠和水洗涤。经硫酸镁干燥，随后蒸发，得到为淡棕色泡沫状物的目标化合物(270mg，80％)。NMR表明为约1∶1的目标化合物的旋转异构体；2.05(1.5H，s)，2.1(1.5H，s)，2.6(1.5H，s)，2.8(1.5H，s)，2.9-3.08(1H，m)，3.12-3.3(1H，m)，4.7-4.9(1H，m)，5.24(0.5H，d)，6.14(0.5H，d)，6.94-7.35(5H，m)，8.6(0.5H，d)，8.68(0.5H，d)，12.38(0.5H，宽峰s)，12.46(0.5H，宽峰s)；m/z 421.9/423.9(M+H)原料的制备上述实施例中采用的原料可以由商业获得，或者可以根据标准的方法由已知的原料容易地制备。例如，采用下面的非限定性反应对上述反应中采用的原料的制备方法进行说明。
方法13-氯-5-甲氧基羰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 于氮气氛下，用甲醇(5ml)稀释甲醇制甲醇钠溶液(28％)(5ml，25.9mmol)并冷却至-25℃。滴加4-氯-2-噻吩甲醛(J HeterocyclicChem，1976，13，393；1.1g，7.5mmol)和叠氮乙酸甲酯(3.0g，26.1mmol)的MeOH(20ml)溶液，同时保持温度为-25℃。加入完毕，用约16小时使溶液温热至-5℃。将该溶液加至饱和的氯化铵溶液(250ml)中，用DCM萃取化合物。于0℃浓缩合并的有机层。将残留物溶于二甲苯(30ml)中，于回流下将该溶液滴加至二甲苯(120ml)中。然后将该溶液在回流下加热30分钟，冷却并浓缩。从EtOAc/异己烷中重结晶并经Bond Elut柱层析(采用5-50％EtOAc的异己烷溶液梯度洗脱)纯化目标化合物(640mg，40％)。NMR(CDCl3)9.1(1H，br)，7.1(2H，s)，3.9(3H，s)；m/z 214.3。
方法2-4根据方法1的方法，采用适当的原料，制备下列化合物 1醛DE 28147982醛Aldehyde ref.Gronowitz等.Tetrahedron第32卷，1976，第1403页方法5N-苄基-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰胺 N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(875mg，5mmol)溶于DMF(7ml)中，其中含有DIPEA(3.5ml，20mmol)和苄胺(536mg，5mmol)。使该混合物静置1分钟，然后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸(HATU)(2.09g，5.5mmol)。使该混合物静置约18小时，然后使其分配于乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间。分离各层，经硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩，采用bond-elute硅胶柱层析纯化(洗脱剂二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇5％梯度)，得到目标化合物，为油状物(1.32g，定量)。
NMR(CDCl3)7.2(5H，m)，6.3(1H，br)，5.0(1H，br)，4.4(2H，d)，3.8(2H，d)，1.4(9H，s)；m/z 265.4方法62-氨基-N-苄基乙酰胺 于0℃，向N-苄基-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰胺(方法5，1.18g，4.47mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中滴加三氟乙酸(2.4ml)，将形成的溶液搅拌过夜，同时温热至室温。加入饱和的碳酸氢钠溶液中和反应混合物，用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩并经bond-elute SCX柱层析纯化(洗脱剂甲醇/二氯甲烷(1∶1)，然后为甲醇/二氯甲烷(1∶1)/氨5％)，得到目标化合物，为油状物(215mg，29％)。
NMR(CDCl3)7.2(6H，m)，4.4(1.4H，d)，4.3(0.6H，d)，3.4(2H，br)；m/z 165.17方法75-羧基-3-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将3-氯-5-甲氧基羰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法1；0.61g，2.83mmol)溶于MeOH(10ml)中，于回流下加热。用45分钟逐份加入氢氧化锂水溶液(2.0M，3.0ml，6.0mmol)。于回流下将该混合物加热30分钟，然后冷却并浓缩。加入水(20ml)，用盐酸水溶液(2.0M，3.0ml)中和该溶液。用乙酸乙酯萃取溶液，浓缩合并的有机层，得到目标化合物，为黄色固体(0.57g，100％)。NMR12.4(1H，br)，7.4(1H，s)，7.0(1H，s)；m/z 200.3。
方法8-10根据方法7的方法，采用适当的原料，制备下列化合物 方法112，3-二氯-5-[N-(乙氧基羰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9，4.0g，16.95mmol)加至甘氨酸乙酯盐酸盐(2.60g，18.64mmol)和DIPEA的二氯甲烷(200ml)溶液中，接着加入HOBT(2.29g，16.95mmol)。于氮气氛下，将该溶液搅拌15分钟，然后加入EDAC(3.89g，22.03mmol)。于室温下，将该混合物搅拌约16小时。过滤产生的白色沉淀，用水和乙醚洗涤并干燥，得到产物(4.79g，88％)。
NMR12.45(1H，br)，8.75(1H，t)，7.1(1H，s)，4.1(2H，q)，4.0(2H，d)，1.2(3H，t)；m/z 321.2方法125-(N-羧基甲基氨基甲酰基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将2N氢氧化钠溶液(14.3ml，28.7mmol)加至2，3-二氯-5-[N-(乙氧基羰基甲基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法11，4.60g，14.33mmol)的四氢呋喃(THF)(100ml)悬浮液中。于室温下将产生的溶液搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，用水(250ml)稀释残留物，加入2N盐酸调节pH＝2，然后用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。经硫酸钠干燥合并有机萃取物，过滤浓缩后得到白色粉末(3.34g，80％)；NMR12.6(1H，br)，12.4(1H，br)，8.6(1H，t)，7.1(1H，s)，3.9(2H，d)；m/z 291.17方法13N-(2-氰基乙基)-N-苯基-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰胺 根据与方法5类似的方法，采用苯胺基丙腈制备目标化合物，为澄清油状物(598mg，39％)；NMR(CDCl3)7.4(3H，m)，7.2(2H，m)，5.2(1H，br)，3.9(2H，t)，3.6(2H，d)，2.6(2H，t)，1.3(9H，s)；m/z 304.51方法142-氨基-N-(2-氰基乙基)-N-苯基乙酰胺 根据与方法6类似的方法，采用N-(2-氰基乙基)-N-苯基-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰胺(方法13)制备目标化合物，为澄清油状物(222mg，60％)；NMR(CDCl3)7.4(3H，m)，7.2(1H，d)，7.1(1H，d)，3.9(2H，t)，3.1(1.33H，s)，3.0(0.67H，s)，2.65(1.33H，t)，(0.67H，t)；m/z 204.31方法15N-[(2-氨基-2-(2-噻唑基)]乙基-N-甲基甲烷磺酰胺 将2-溴代噻唑(6.9g，42.0mmol)溶于无水乙醚(15ml)中，于-70℃滴加丁基锂(1.6M，29.7ml，47.5mmol)的乙醚(40ml)溶液。于-70℃将该混合物搅拌30分钟，然后加入冷的2-(N-甲基甲磺酰氨基)乙酸乙酯(Ger Offen，1976，第27页；7.6g，39.0mmol)的无水THF(70ml)溶液。将该溶液再于-70℃搅拌30分钟，然后使其温热至室温。加入氯化铵水溶液(10％，200ml)，用乙醚萃取该溶液。酸化水层，再用乙醚萃取。干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩。将残留物(5.30g，22.6mmol)溶于乙醇(100ml)中，其中含有吡啶(18ml)和羟胺盐酸盐(1.88g，27.1mmol)。于惰性环境、回流下将该混合物加热2.5小时，然后冷却并减压浓缩。将残留物悬浮于水中，冷却至0℃。用盐酸水溶液(2.0M)酸化混合物至pH为4。有固体从溶液中沉淀出来，过滤并用水洗涤。在五氧化二磷存在下减压干燥。将干燥后的固体(4.34g，17.4mmol)溶于乙酸中，加入5％披钯铑(40％w/w，1.7g)。于5bar氢气环境下将溶液搅拌48小时。向反应容器中通入惰性气体以排除氢气，通过硅藻土过滤溶液。减压浓缩滤液。将残留物悬浮于乙醇中并冷却至0℃。加入盐酸水溶液(5.0M)和乙醇(50ml，1∶1)，将混合物搅拌30分钟。滤出白色沉淀，得到为盐酸盐的目标化合物(3.16g)。
方法16(S)-5-(□-氨基苯乙基)-1，3，4-二唑-2-甲酸乙酯三氟盐酸盐 将(S)-5-[□-[(叔丁氧基羰基氨基)苯乙基]-1，3，4-二唑-2-甲酸乙酯(Borg等，J.Org.Chem.1995，60，3112；350mg)溶于三氟乙酸(5ml.)中，将其于室温下放置1小时。浓缩反应混合物并真空干燥，得到玻璃状固体(322mg)NMR 1.75(3H，t)；3.2-3.4(2H，m)；4.4(2H，q)；5.2(1H，t)；7.1-7.4(5H，m)；8.8-9.2(3H，bs)方法172，3-二氯-5-{N-[(2-苯基-1，3-二氧戊环-2-基)甲基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 将2-苯基-1，3-二氧戊环-2-基甲胺盐酸盐(65mg，0.3mmol)和5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9；71mg，0.3mmol)溶于DCM(10ml)中，其中含有DIPEA(175ml，1.0mmol)和HOBT(40mg，0.3mmol)。将该混合物搅拌1分钟，然后加入EDAC(75mg，0.39mmol)。于室温下将该溶液搅拌约18小时。浓缩混合物并经Bond Elut柱层析纯化，采用20％-40％EtOAc的异己烷溶液洗脱。分离目标化合物，为白色固体(100mg)。NMR12.4(1H，s)，8.2(1H，s)，7.2(1H，s)，4.0(2H，m)，3.7(2H，m)，3.6(2H，d)；m/z 395.2。
方法18(S)-5-(□-氨基苯乙基)-3-苯基-1，2，4-二唑三氟乙酸盐 将BOC-苯基丙氨酸(614mg，2.32mmol)溶于用冰/水冷却的DCM(20ml)中，加入二环己基碳二亚胺(239mg，1.16mmol)。于0-5℃搅拌1小时后，过滤反应混合物并真空浓缩。加入苯基脒肟(104mg，0.77mmol)和吡啶(10ml)，于回流下将该混合物加热2小时。然后蒸发反应混合物以使体积减小，将其溶于乙酸乙酯中，用稀柠檬酸、饱和的碳酸氢钠、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，得到粗品产物，将其经硅胶层析纯化(洗脱剂己烷/乙酸乙酯4∶1)，得到(S)-5-[□-(叔丁氧基羰基氨基)苯乙基]-3-苯基-1，2，4-二唑(274mg)。
NMR 1.2-1.4(9H，s)，3.1-3.3(2H，m)；5.1-5.2(1H，m)；7.2-7.3(5H，m)；7.5-7.6(3H，m)；7.8(1H，d)；7.95-8.05(2H，m)；m/z 364将(S)-5-[□-(叔丁氧基羰基氨基)苯乙基]-3-苯基-1，2，4-二唑(274mg)溶于三氟乙酸(5ml)中，于室温下搅拌2小时。蒸发并于真空中干燥后，得到为淡黄色固体的目标化合物(232mg)。NMR 3.2-3.5(2H，m)；5.15(1H，t)；7.1-7.3(5H，m)；7.4-7.6(3H，m)；7.9(2H，d)；9.0(3H，s)；m/z 266方法193-(1H-四唑-5-基)丙胺 将4-{[(苯基乙酰基)氧基]氨基}丁酰胺(J.Biol.Chem.，1971，246，6683)(16g)溶于无水吡啶(150ml)中，将该溶液冷却至-10℃。用30分钟滴加POCl3(8.1ml)的DCM(16.5ml)溶液。于室温下将该混合物搅拌1小时，然后用水稀释至pH为5。用乙酸乙酯萃取溶液。用稀盐酸水溶液和水洗涤合并的有机层，然后干燥，过滤并浓缩。将得到的固体(9.2g，42.8mmol)溶于无水DMF(30ml)中，在蒸气浴上加热该溶液2小时。向热溶液中加入氯化铵(2.22g，41.5mmol)和叠氮化钠(2.68g，56.3mmol)。冷却该混合物并搅拌48小时。过滤溶液，用碳酸氢钾水溶液碱化至pH为8。用乙酸乙酯洗涤水层，用盐酸水溶液稀释。滤出白色固体。将该固体(3.0g，11.5mmol)溶于乙酸(50ml)和水(5ml)中。加入披钯炭(5％，400mg)，于氢气氛下振摇该溶液6.5小时。过滤悬浮液，用乙酸洗涤，浓缩滤液并干燥。用异丙醇处理残留物，滤出为白色固体的目标化合物(1.37g，94％)。
方法202-氨基-N-(2-羟基-3-苯氧基丙基)乙酰胺 将N-苄氧基羰基甘氨酸(2.09g)溶于甲苯(40ml)和DMF(5滴)中。加入草酰氯(1.3ml)，于室温下搅拌该混合物2小时。用乙醚(25ml)稀释溶液，将其滴加至1-氨基-3-苯氧基-2-丙醇(1.67g)的乙醚(25ml)溶液中。将氢氧化钠(0.4g)溶于水(1.5ml)，将其加至混合物中。搅拌溶液48小时以上，然后过滤。将分离的粘的固体加至饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)中，搅拌15分钟，然后过滤。使固体从EtOAc/汽油混和液中重结晶。将产生的化合物(650mg)溶于MeOH(10ml)中，加入披钯炭(5％，50mg)和乙酸(1ml)。于氢气氛下搅拌溶液4小时，然后过滤。浓缩滤液得到油状残留物。使该残留物从EtOH/乙醚混和液中重结晶，得到目标化合物(200mg)。
方法212-氨基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺 将N-t-丁氧基carboyl甘氨酸(1.92g，1.1mmol)溶于无水EtOAC(20ml)中，冷却溶液至-25℃。加入N-甲基吗啉(1.1g，1.1mmol)，搅拌混合物2分钟，然后加入氯甲酸乙酯(1.08g，1.0mmol)。有白色固体从溶液中沉淀出来。加入5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(1.5g，1.0mmol)的三乙胺(1.01g，1.0mmol)和无水EtOAC(10ml)悬浮液。于室温下搅拌混合物17小时，然后过滤。浓缩滤液，残留物经快速柱层析纯化，采用乙醚作为洗脱剂。将残留物(271mg，0.1mmol)溶于EtOAC(3ml)中。加入乙醇制HCl(1ml)，于室温下搅拌该混合物2.5小时。目标化合物沉淀出来，为白色固体，过滤分离该目标化合物(220mg，92％)。
方法222-(哒嗪-3-基氧基)乙胺 悬浮乙醇胺(6.0ml)于无水二甲苯(100ml)中，于室温下将形成的混合物与氢化钠(3g)一起搅拌。20分钟后，冷却溶液至0℃，加入3，6-二氯哒嗪(15.0g)。使溶液温热至室温，搅拌15小时，然后用氯仿萃取。浓缩氯仿，使残留物溶于EtOAc中，然后过滤。加入乙醇制HCl，滤出白色固体。将该化合物(550mg)溶于MeOH(130ml)中，加入披钯炭(5％，200mg)。于氢气氛下搅拌悬浮液6小时，然后过滤.浓缩滤液，用乙醚研磨残留物。分离目标化合物，为白色固体(340mg)。
方法231-(2-氨基乙基)咪唑烷-2，4-二酮 将乙二胺(30ml)溶于含有二碳酸二叔丁酯(13.5g)的DCM(130ml)。于室温下搅拌该混合物30分钟，然后倾出溶剂。用水洗涤残留物并干燥。将该产物(6.1g)溶于乙醇(15ml)。滴加氯乙酸(5.77g)在氢氧化钠水溶液(1M，61ml)中的溶液，接着再加入氢氧化钠水溶液(1M，31ml)。将该混合物搅拌17小时，然后用乙醚洗涤。向水相中加入氯甲酸苄酯(5g)，于室温下搅拌该混合物4小时。用乙醚洗涤该溶液，用柠檬酸(30％)酸化水层。用EtOAc萃取该溶液，用盐水和水依次洗涤合并的有机层，然后干燥，过滤并浓缩。用乙醚/汽油混和液研磨残留物，分离所需的中间体，为白色固体。在较大规模上重复方法，将固体(28g)溶于乙醇(250ml)中，其中含有披钯炭(10％，4.6g)。于氢气环境下将上述形成的悬浮液搅拌至反应完全。过滤混合物，浓缩滤液。用氰酸钾(1.3g)在水(30ml)中处理残留物(3g)，于回流下将混合物加热2小时。加入过量的浓盐酸，将混合物加热较短的时间，然后浓缩。将残留物溶于水(50ml)中并上样于碱性AmberliteIRA树脂上，用水洗涤树脂至洗脱液呈中性。采用稀盐酸水溶液从树脂上洗脱粗品产物。浓缩酸性组分，用乙醇研磨残留物。分离为橙色结晶的目标化合物(950mg)。
方法24N-(4-氨基丁酰基)甲烷磺酰胺 于100℃，在氩气氛下、将4-苯二甲酰亚氨基丁酰氯(JAm.Chem.Soc.，1981，103，6750)(1.27g)与甲磺酰胺(480mg)一起加热15分钟。冷却混合物并放置17小时。用乙醇研磨残留物，得到所需的中间体。于室温下，将固体(4g)用氢氧化钾(75g)在水(100ml)中处理2小时。加入浓盐酸至溶液的pH为9。用乙酸乙酯萃取溶液。浓缩合并的有机层，用乙醚/汽油混和液研磨残留物并过滤。将残留物(5.7g)溶于水(150ml)中，加入稀盐酸(1M)稀释至pH为1。在蒸气浴上加热该混合物1小时，然后冷却并用乙酸乙酯萃取。浓缩水相，用乙酸乙酯/乙醇混和液研磨残留物，得到目标化合物(1.5g)。
方法252-[3-(2-氨基乙氧基)苯基]乙酰胺 将3-羟基苯基乙酸(30.4ml)溶于MeOH(160ml)中。加入浓硫酸(1.6ml)，于回流下将该混合物加热6小时。浓缩混合物以减小体积，然后加入甲苯(120ml)。用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤混合物。将合并的有机层的体积减少至一半，然后与氨溶液(180ml)一起搅拌16小时。浓缩混合物并过滤。用水洗涤固体并干燥。将残留物(24g)溶于MeOH(400ml)中，其中含有1，2-二溴乙烷(20ml)和氢氧化钠(6g)。于回流下，将形成的溶液加热36小时，然后浓缩。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。分离有机相并浓缩。残留物经中压液相层析纯化，用5％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂。将纯化的中间体(7.5g)溶于含有氨溶液(500ml)的乙醇(300ml)中。密封反应容器，于室温下搅拌混合物6小时，然后放置2.5天。浓缩溶液，残留物经中压液相层析纯化，用25％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂，得到目标化合物(4.1g)。
方法26(反式)-4-氨基-5-羟基-1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮 将无水甲苯(33ml)和乙醇(2.2ml)与钾(0.3g)一起加热至所有的金属溶解。加入3，4-二氢-1H-1-苯并氮杂-2，5-二酮(J.Org.Chem.，1972，37，208)(11.6g)，于回流下将该混合物加热2分钟，然后冷却至室温。加入丁腈(1.7ml)，将混合物搅拌4小时，然后放置3天。倾出溶剂，使残留物过Fluorisil柱，采用5％MeOH的氯仿溶液作为洗脱剂。将产物(1.0g)溶于水(40ml)和MeOH(14ml)中，其中含有披钯炭(5％，500mg)。于氢气氛下将该混合物搅拌1小时。过滤混合物并浓缩滤液。使残留物从乙醇中重结晶，得到目标化合物。
方法27(2R，5S)-2-氨基甲基-5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲基吗啉 于回流下，将1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲基氨基)乙醇(Synthesis，1979，423)(28.65g)和环氧乙烷-2-甲酰胺(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1989，62，3202)(14.0g)的乙醇(500ml)溶液加热1.5小时。浓缩溶液，用乙醚研磨残留物。滤出白色粉末，于室温下将该产物(3.0g)逐份加至三氟乙酸(30ml)中，搅拌该溶液45分钟，然后浓缩。用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化残留物。过滤混合物并浓缩。残留油状物经快速柱层析纯化，用甲醇的乙酸乙酯溶液作梯度洗脱，得到所需中间体的顺式和反式异构体。将反式异构体(1.6)溶于无水乙醚(180ml)中。于回流下在索格利特装置(Soxhlet equipment)与氢化锂铝(2.0g)一起加热16小时。冷却该溶液，加入水(2ml)和氢氧化钠溶液(3M，2ml)，接着再加入水(6ml)。过滤去除金属残留物，用DCM萃取滤液，干燥合并的有机层，过滤并浓缩。用乙醇研磨残留物，得到为白色固体的目标化合物。
方法28N-甲基-N-苯基-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰胺 采用与方法5类似的方法，采用N-甲基苯胺制备目标化合物，为淡橙色油状物(771mg，58％)；NMR(CDCl3)7.4(3H，m)，7.1(2H，m)，5.3(1H，br)，3.6(2H，br)，3.2(3H，s)，1.4(9H，s)；m/z 265.42方法29N-苄基-N-苯基-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰胺 采用与方法5类似的方法，采用N-苄基甲胺制备目标化合物，为黄色油状物(670mg，48％)；NMR(CDCl3)7.2(5H，m)，5.5(1H，br)，4.6(1.33H，s)，4.4(0.67H，s)，3.9(2H，br)，2.9(1H，s)，2.8(2H，s)，1.4(9H，s)；m/z 279.50方法302-氨基-N-甲基-N-苯基乙酰胺 采用与方法6类似的方法，采用N-甲基-N-苯基-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰胺(方法28)，制备目标化合物，得到为澄清油状物的目标化合物(231mg，56％)；NMR(CDCl3)7.3(3H，m)，7.1(2H，d)，3.2(3H，s)、(2H，br)；m/z 165.17方法312-氨基-N-甲基-N-苄基乙酰胺 采用与方法6类似的方法，采用N-苄基-N-苯基-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰胺(方法29)，制备目标化合物，得到为澄清油状物的目标化合物(256mg，73％)；NMR(CDCl3)7.3(5H，m)，4.6(1.33H，s)，4.4(0.67H，s)，3.4(2H，br)，2.95(1.33H，s)，2.8(2.34H，s)、(1.33H，s)；m/z179.23方法32(S)-5-(□-氨基苯乙基)唑-4-甲酸甲酯三氟乙酸盐 将(S)-5-[□-(叔丁氧基羰基氨基)苯乙基]-唑-4-甲酸甲酯(Tett.Lett.，1982，23，235；417mg)溶于三氟乙酸(3ml)中，于室温下放置1小时，浓缩得到油状物。用乙醚研磨，得到为白色固体的目标化合物(281mg)；NMR 3.1-3.25(1H，m)；3.3-3.4(1H，m)；3.7(3H，s)；5.2-5.3(1H，m)；7.05(2H，d)；7.2-7.3(3H，m)；8.7(1H，s)；8.75-8.85(3H，bs)方法333-氨基甲基-4-苯基异唑 于氮气氛下，将4-苯基异唑-3-甲酸乙酯(JOC 50 13 2372 1983；404mg，1.86mmol)溶于THF 10ml中，然后用2M硼氢化锂在THF(1.86ml，3.72mmol)中对其进行处理。于0℃将形成的混合物搅拌5小时，然后使其温热至室温过夜。滴加1M乙酸至停止产生泡腾，再加入20ml水，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取形成的溶液，用本焊条的碳酸氢钠溶液(10ml)和饱和的盐水(10ml)洗涤有机萃取物，经无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，得到3-羟基甲基-4-苯基异唑(295mg)；NMR(CDCl3)4.9(2H，d)，7.3-7.5(5H，m)，8.5(1H，s)；m/z 176(M+H)于氮气氛下，将3-羟基甲基-4-苯基异唑(295mg，1.68mmol)与苯邻二甲酰亚胺(292mg，1.68mmol)和三苯膦(440mg，1.68mmol)一起溶于THF 5ml中，将形成的搅拌溶液冷却至0℃，用30分钟滴加DIADD(330μl，1.68mmol)进行处理，然后使其温热至室温过夜。蒸发至干后，经20g Bond Elute硅胶柱层析纯化混合物，用1∶1 DCM∶己烷洗脱，得到4-苯基-3-苯二甲酰亚氨基甲基异唑(316mg)m/z305(M+H)。将该物质溶于3ml甲醇中，用水合肼(114μl，2.4mmol)进行处理，回流30分钟。过滤形成的悬浮液，用乙醇(2×5ml)洗涤固体，然后将滤液蒸发至干，将残留物溶于2N HCl中，再次过滤去除不溶性物质。用饱和的碳酸氢钠碱化滤液，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，用水(5ml)和饱和的盐水(5ml)洗涤合并的有机萃取物，然后经硫酸镁干燥并减压蒸发，得到3-氨基甲基-4-苯基异唑(130mg)；NMR(CDCl3)4.1(2H，s)，7.3-7.5(5H，m)，8.4(1H，s)；m/z 175(M+H)
方法342-[2-(2-吗啉基乙氧基)苯基]乙胺 将2-(2-羟基苯基)乙胺(1.73g，10mmol)溶于DCM 60ml中，用碳酸氢钠(1.68g，20mmol)的水溶液处理，在冰浴上剧烈搅拌形成的乳液，用10分钟滴加氯甲酸苄酯(1.785g，10.5mmol)，于室温下将混合物搅拌过夜。去除DCM相，用DCM(2×20ml)萃取水相经硫酸镁干燥合并的有机萃取物并减压蒸发，产物经20g硅胶bond elute柱层析纯化，用DCM洗脱，得到N-(苄氧基羰基)-2-(2-羟基苯基)乙胺(1.4g)；NMR(CDCl3)2.8(2H，q)，3.4(2H，q)，5.1(3H，m)，6.4(1H，s)，6.8(2H，m)，7.1(2H，m)，7.3-7.4(5H，m)将N-(苄氧基羰基)-2-(2-羟基苯基)乙胺(542mg，2mmol)溶于5mlDMF中，用碳酸钾(325mesh，350mg，2.5mmol)和2-氯乙基p-甲苯磺酸酯(484μl，2.6mmol)处理，于60℃搅拌形成的混合物过夜。冷却后，加入10ml水，用乙醚(3×20ml)萃取混合物，经硫酸镁干燥并减压蒸发，产物经20g硅胶bond elute柱层析纯化，用DCM洗脱，得到N-(苄氧基羰基)-2-[2-(2-氯乙氧基)苯基]乙胺(450mg)；NMR(CDCl3)2.9(2H，q)，3.5(2H，m)，3.8(2H，m)，4.2(2H，m)，4.9(1H，b)，5.1(2H，s)，6.8(1H，d)，6.9(1H，t)，7.1(2H，m)，7.3-7.4(5H，m)HPLC Hichrome C18柱，乙腈/水/0.1％TFA，梯度5-95％，7.5min，Rt 4.98min将N-(苄氧基羰基)-2-[2-(2-氯乙氧基)苯基]乙胺(110mg，0.33mmol)溶于3ml NMP中，于80℃与吗啉(174μl，2mmol)加热过夜。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(30ml)萃取。用水(2×5ml)洗涤有机相，经硫酸镁干燥并减压蒸发，得到N-(苄氧基羰基)-2-[2-(2-吗啉基乙氧基)苯基]乙胺(143mg)；NMR(CDCl3)2.5(4H，q)，2.8(4H，m)，3.4(2H，q)，3.7(4H，q)，4.1(2H，t)，5.0(2H，s)，5.3(1H，b)，6.8(2H，m)，7.1(1H，d)，7.2(1H，t)，7.3-7.4(5H，m)HPLC Hichrome C18柱，乙腈/水/0.1％TFA，梯度5-95％，7.5min，Rt 3.73min m/z 385(M+H)将N-(苄氧基羰基)-2-[2-(2-吗啉基乙氧基)苯基]乙胺(143mg)溶于甲醇中，用10％披钯碳处理并氢化2小时。过滤出固体，用甲醇(2×2ml)洗涤，减压蒸发滤液与甲苯共沸两次，得到目标化合物(83mg)m/z251(M+H)，将其直接用于下一步骤。
方法352-[2-(2-氨基乙基)苯氧基]乙酸甲酯 将N-(苄氧基羰基)-2-(2-羟基苯基)乙胺(参见方法34718mg，2.65mmol)溶于6ml DMF中，用碳酸钾(-325mesh，397mg，4.0mmol)和溴代乙酸甲酯(362ul，3.7mmol)处理，于室温下搅拌混合物过夜。冷却后，加入10ml水，用乙醚(3×20ml)萃取，经硫酸镁干燥并减压蒸发，得到2-{2-[2-(苄氧基羰基(氨基)乙基)]苯氧基}乙酸甲酯(847mg)；NMR(CDCl3)2.8(2H，q)，3.5(2H，m)，3.8(3H，s)，4.6(2H，s)，5.1(3H，m)，6.7(1H，d)，6.9(1H，t)，7.1-7.4(7H，m)将2-{2-[2-(苄氧基羰基氨基)乙基]苯氧基}乙酸甲酯(343mg，1mmol)与p-甲苯磺酸(190mg，1mmol)一起溶于甲醇中，用10％披钯碳处理并氢化2小时。滤出固体，用甲醇(2×2ml)洗涤，减压蒸发滤液并与甲苯共沸两次，得到2-[2-(2-氨基乙基)苯氧基]乙酸甲酯(403mg)，m/z 210(M+H)，将其不经进一步纯化直接使用。
方法362-氨基茚满-1-醇 于45℃下，将异戊基腈(15ml，108mmol)加至茚满-1，2-二酮(12g，90mmol)的甲醇(380ml)溶液中，接着用5分钟滴加浓盐酸(12ml)。于室温下，将反应混合物搅拌3小时，加入过量的异戊基腈(1ml)和浓盐酸(1ml)，将形成的悬浮液再搅拌15分钟。冷却至室温后，形成白色沉淀。滤出沉淀，依次用冷甲醇(40ml)和乙醚(40ml)洗涤，得到茚满-1，2-二酮-2-肟，为白色固体(6.2g，43％)。
NMR3.8(2H，s)，7.4(1H，t)，7.6(1H，d)，7.7(2H，t)；m/z 162(M+H)于室温、40psi下，氢化茚满-1，2-二酮-2-肟(6.2g，39mmol)的乙醇(470ml)和4M HCl/二氧杂环己烷(36ml)溶液。通过硅藻土过滤反应混合物，用乙醇(30ml)洗涤并减压浓缩，得到10g灰白色固体，使其从乙醇中重结晶，得到目标化合物，为白色固体(5g，86％)。NMR2.8(1H，dd)，3.2(1H，dd)，3.7(1H，q)，5.1(1H，t)，6.0(1H，d)，7.1-7.3(4H，m)，8.6(2H，s)方法372-氨基-N-甲基-N-(1-氧代-1，2 3，4-四氢萘-2-基)甲基乙酰胺 于回流下，将四氢萘酮(1eq，100mmol，15g)和甲胺盐酸盐(2.5eq，250mmol，15g)以及仲甲醛(1eq，100mmol，3g)在乙醇(100ml)中加热16小时。冷却反应混合物，过滤后得到2-(甲基氨基甲基)-3，4-二氢-1-(2H)-萘酮，为固体(14g)。
将2-(甲基氨基甲基)-3，4-二氢-1-(2H)-萘酮(1eq，20mmol，4.5g)、HOBT(1eq，20mmol，2.7g)、N-苄氧基羰基甘氨酸(1eq，20mmol，4.18g)、三乙胺(1.25eq，25mmol，3ml)和二环己基碳二亚胺(1eq，20mmol，4.12g)溶于二氯甲烷(130ml)中，于室温下搅拌18小时，然后冷却至0℃并过滤。浓缩滤液，将残留物溶于乙酸乙酯中，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩。将残留物置于溴化氢的乙酸溶液中30分钟。用乙醚研磨混合物，倾出溶剂。用氨溶液处理残留物，用氯仿萃取。浓缩氯仿萃取物，使残留物从乙醇中重结晶，得到目标化合物。
方法382-氨基-6-氟-1-茚满醇 向碳酸钠(0.8g，7.2mmol)的水(13ml)溶液中加入4-氟苯基丙氨酸(1.3g，7.2mmol)，接着加入N-乙氧基羰基邻苯二酰胺(1.6g，7.2mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液。于室温下，将两相反应混合物搅拌24小时。分离有机相并弃去，用浓盐酸酸化水相至pH为2。然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取水相，经硫酸镁干燥合并的萃取物，然后减压浓缩，得到3-(4-氟苯基)-2-苯二甲酰亚氨基丙酸，为白色固体(2g，89％)；NMR 3.3(1H，dd)，3.5(1H，dd)，5.1(1H，dd)，6.3(1H，brs)，7.0(2H，t)，7.1(2H，dd)，7.8(4H，s)。
向3-(4-氟苯基)-2-苯二甲酰亚氨基丙酸(2.0g，6.4mmol)的DCM(20ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.6ml，6.4mmol)和1滴DMF。于室温下将反应混合物搅拌1小时。加入氯化铝(2.6g，19.2mmol)，于室温下搅拌反应混合物3小时。将形成的混合物倾至冰和浓盐酸(20ml)中，搅拌10分钟。用DCM(3×20ml)萃取混合物，依次用水(2×20ml)、饱和的碳酸氢钠(1×20ml)和水(1×20ml)洗涤合并的有机萃取物。然后经硫酸镁干燥有机相并减压浓缩，得到6-氟-2-苯二甲酰亚氨基-茚满-1-酮，为白色固体(1g，53％)。NMR 3.3(1H，dd)，3.5(1H，dd)，5.1(1H，dd)，6.8(1H，t)，7.0(1H，dd)，7.7-8.0(5H，m)；m/z 296(M+H)将硼氢化钠(512mg，14mmol)加至6-氟-2-苯二甲酰亚氨基-茚满-1-酮(800mg，2.7mmol)的异丙醇/水(6∶1，10.5ml)溶液中，于室温下搅拌溶液24小时。然后向反应混合物中加入过量的乙酸，于60℃加热形成的溶液6小时。随后冷却反应混合物至室温，减压浓缩，得到白色固体，将其经Dowex 50wx2离子交换层析纯化(含有3％氨的水∶甲醇为1∶1混和液洗脱)，得到目标化合物，为白色固体(141mg，31％)；NMR 3.3(1H，dd)，3.5(1H，dd)，4.8(1H，m)，4.9(1H，d)，6.8-7.4(3H，m)；m/Z 168(M+H)方法392-氨基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇 向碳酸钠(0.8g，7.2mmol)的水(13ml)溶液中依次加入高苯基丙氨酸(1.3g，7.2mmol)和N-乙氧基羰基邻苯二酰胺(1.6g，7.2mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液。于室温下将两相反应混合物搅拌24小时。分离有机相并弃去，用浓盐酸酸化水相至pH为2。然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取水相，经硫酸镁干燥合并的萃取物，然后减压浓缩，得到4-苯基-2-苯二甲酰亚氨基丁酸，为白色固体(1.5g，67％)；m/z 308(M-H)。
向4-苯基-2-苯二甲酰亚氨基丁酸(1.5g，4.9mmol)的DCM(20ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.4ml，4.9mmol)和1滴DMF。于室温下将反应混合物搅拌1小时。加入氯化铝(2.0g，14.7mmol)，于室温下搅拌反应混合物3小时。将形成的混合物倾至冰和浓盐酸(20ml)中，搅拌10分钟。用DCM(3×20ml)萃取混合物，依次用水(2×20ml)、饱和的碳酸氢钠(1×20ml)和水(1×20ml)洗涤合并的有机萃取物。然后经硫酸镁干燥有机相并减压浓缩，得到2-邻苯二酰氨基-3，4-二氢-(2H)-萘-1-酮，为白色固体(880mg，62％)。NMR 2.3(1H，m)，2.7(1H，m)，3.1(1H，dt)，3.3(1H，m)，5.2(1H，dd)，7.3-8.0(8H，m)；m/z 292(M+H)向2-邻苯二酰氨基-3，4-二氢-(2H)-萘-1-酮(880mg，3mmol)的异丙醇/水(6∶1，11.5ml)溶液中加入硼氢化钠(567mg，15mmol)，于室温下搅拌溶液24小时。然后向反应混合物中加入过量的乙酸，于60℃加热形成的溶液6小时。随后冷却反应混合物至室温，减压浓缩，得到白色固体，将其经Dowex 50wx2离子交换层析纯化(含有3％氨的水∶甲醇为1∶1混和液洗脱)，得到目标化合物，为白色固体(150mg，30％)。NMR 2.8(1H，dd)，3.0(1H，dd)，3.3(1H，m)，3.5(1H，m)，4.5(1H，m)，4.8(1H，d)，7.1-7.4(4H，m)；m/z 164(M+H)方法40(+/-)反式-2-氨基-1-甲氧基茚满 于100℃下，将(+/-)反式-2-溴代-1-羟基茚满(21.0g，0.1mol)和苯邻二甲酰亚胺化钾(potassium phthalimide)(42.0g，0.22mol)的无水DMF(120ml)溶液加热5小时。冷却反应混合物并蒸发得到油状物，用乙酸乙酯研磨该油状物，过滤，蒸发滤液，经硅胶层析纯化，用2∶1异己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到(+/-)-反式-1-羟基-2-苯邻二甲酰亚氨基茚满，为淡黄色无定形粉末(17.7g，63％)。NMR 2.8(1H，dd)，3.15(1Hdd)，4.8-5.0(1H，m)，5.4(1H，d)，5.45(1H，d)，7.0-7.3(4H，m)，7.75-8.95(4H，m)。
向(+/-)反式-1-羟基-2-苯邻二甲酰亚氨基茚满(1.4g，5.0mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中加入60％氢化钠(300mg，7.5mmol)。于室温下搅拌该混合物2小时，然后加入甲基碘(0.62ml，10.0mmol)。将该混合物搅拌再搅拌2小时，然后加入5％水的四氢呋喃(10ml)溶液和乙酸乙酯(75ml)。用水洗涤该溶液，经硫酸镁干燥并蒸发，得到(+/-)-反式-1-甲氧基-2-苯邻二甲酰亚氨基茚满，为白色固体(1.2g，82％)。NMR 2.85(1H，dd)，3.25(3H，s)，3.5(1H，dd)，4.5-4.65(1H，m)，5.55(1H，d)，7.05-7.3(4H，m)，7.85(4H，s)。
于室温下，将(+/-)-反式-1-甲氧基-2-苯邻二甲酰亚氨基茚满(850mg，2.9mmol)和水合肼(5ml)的乙醇混合物搅拌24小时。蒸发混合物，经离子交换层析纯化(Dowex 50W X2H+form)，用含有3％氢氧化铵的50％甲醇水溶液洗脱，得到目标化合物，为淡黄色固体(400mg，85％)。NMR 2.8(1H，dd)，3.35(3H，s)，3.38(1H，dd)，4.05-4.15(1H，m)，4.5-4.6(1H，m)，7.2-7.35(3H，m)，7.45-7.55(1H，m)；m/z164(M+H)。
方法41(1R，2S)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-羟基茚满 将(1R，2S)-1-氨基-2-羟基茚满(10.0g，67.1mmol)溶于二氯甲烷(550ml)和三乙胺(18.7ml，134.2mmol)中。加入二碳酸二叔丁酯(18.3g，83.9mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，于室温下将该混合物搅拌20小时，然后蒸发。加入乙酸乙酯(200ml)，用水洗涤溶液，经硫酸镁干燥并蒸发，粗品产物经硅胶层析纯化，用4∶1异己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到目标化合物，为白色固体(16.1g，96％)；NMR 1.42(9H，s)，2.78(1H，dd)，3.0(1H，dd)，4.3-4.42(1H，m)，4.78-4.9(1H，m)，4.9-5.0(1H，m)，6.3(1H，d)，7.0-7.25(4H，m)。
方法42(1R，2R)-2-氨基-1-甲磺酰氨基茚满 于10℃，将(1R，2S)-1-氨基-2-羟基茚满(3.0g，20mmol)溶于无水四氢呋喃(40ml)和三乙胺(8.4ml，60.0mmol)中，加入溶于四氢呋喃(10ml)中的甲磺酰氯(5.0g，44.0mmol)，控制加入速度使内部温度低于15℃。加入完毕，于室温下搅拌混合物20小时，然后蒸发。向残留物中加入乙酸乙酯(100ml)，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机溶液经硫酸镁干燥并蒸发，得到(1R，2S)-1-甲磺酰氨基-2-甲基磺酰基氧基茚满，为黄色固体(5.7g，93％)。
NMR3.0-3.35(2H，m)，3.1(3H，s)，3.25(3H，s)，5.05-5.2(1H，m)，5.3-5.4(1H，m)，7.2-7.4(4H，m)，7.85-8.0(1H，m)。
m/z 304.2(M-H)。
将(1R，2S)-1-甲磺酰氨基-2-甲基磺酰基氧基茚满(2.0g，6.56mmol)溶于无水二甲基乙酰胺(20ml)中。加入叠氮化钠(1.7g，26.2mmol)，于90℃加热该混合物1小时。冷却反应物，用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(6×50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，然后过滤。加入10％活性钯炭，于氢气氛下搅拌混合物3小时。通过硅藻土过滤，随后蒸发得到为淡绿色固体的目标化合物(1.25g，83％)。NMR(CDCl3)1.68(2H，宽峰s)，2.67(1H，dd)，3.2(3H，s)，3.23(1H，dd)，4.5-4.6(1H，m)，4.6-4.8(1H，m)，7.15-7.35(4H，m)；m/z 227.4(M+H)。
方法43(1R，2R)-2-氨基-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚满 将(1R，2S)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-羟基茚满(方法41，7.5g，30.1mmol)溶于无水四氢呋喃(90ml)和三乙胺(6.3ml，45.0mmol)中。加入溶于无水四氢呋喃(10ml)中的甲磺酰氯(3.78g，33.0mmol)，于室温下将该混合物搅拌20小时。蒸发混合物，加入乙酸乙酯(250ml)。用水洗涤，然后经硫酸镁干燥，蒸发有机溶液得到(1R，2S)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-甲烷磺酰基氧基茚满，为白色固体(9.7g，98％)。
NMR 1.45(9H，s)，3.05-3.35(2H，m)，3.18(3H，s)，5.15-5.25(1H，m)，5.28-5.38(1H，m)，7.15-7.22(4H，m)，7.45(1H，d)。
将(1R，2S)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-甲烷磺酰基氧基茚满(3.5g，10.7mmol)溶于无水二甲基乙酰胺(50ml)中。加入叠氮化钠(3.5g，53.9mmol)，于90℃加热该混合物3小时。冷却反应物，用乙酸乙酯(150ml)稀释，用水(6×50ml)洗涤，经硫酸镁干燥。加入10％活性钯炭，于氢气氛下搅拌该混合物4小时。通过硅藻土过滤，然后蒸发得到为白色固体的目标化合物(2.6g，98％)。NMR1.45(9H，s)，2.5(1H，dd)，3.0(1H，dd)，3.2-3.45(3H，m)，4.5-4.6(1H，m)，7.0-7.25(5H，m)。
方法442，3-二氯-5-[N-(1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基氨基}茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 向(1R，2S)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-羟基茚满(方法41，7.0g，28.1mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入3，4-二氢-2H-吡喃(4.7g，56.2mmol)和吡啶甲苯-4-磺酸盐(100mg)。将该混合物搅拌4小时，用乙酸乙酯(200ml)稀释，用水(2×50ml)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，得到(1R，2S)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-[(四氢吡喃-2-基)氧基]茚满，为白色固体(8.9g，96％)。NMR 1.25-1.85(6H，m)，1.45(9H，d)，2.85-3.1(2H，m)，3.35-3.5(1H，m)，3.68-3.9(1H，m)，4.35-5.1(3H，m)，6.8(1H，dd)，7.1-7.3(4H，m)。
于10℃下，将(1R，2S)-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-[(四氢吡喃-2-基)氧基]茚满(4.0g，12.0mmol)溶于无水DMA(25ml)中，加入60％氢化钠(575mg，14.4mmol)。于室温下搅拌该混合物30分钟，然后加入甲基碘(2.0g，14.4mmol)，此后于室温下搅拌反应物3小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释混合物，用水洗涤(6×50ml)，经硫酸镁干燥并蒸发，得到(1R，2S)-1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)]羰基-N-甲基-氨基}-2-(四氢吡喃-2-基)氧基茚满，为油状物(4.1g，98％)。NMR 1.4-1.9(6H，m)，1.5(9H，d)，2.7(3H，dd)，2.85-3.3(2H，m)，3.47-3.6(1H，m)，3.72-4.0(1H，m)，4.7-5.0(2H，m)，5.5-5.84(1H，m)，7.15-7.35(4H，m)；m/z348.6(M+H)。
向(1R，2S)-1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基氨基}-2-(四氢吡喃-2-基)氧基茚满(4.0g，11.5mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入甲苯-4-磺酸(100mg)，于室温下搅拌该混合物2小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)和水(10ml)，用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤有机萃取物，经硫酸镁干燥并蒸发，得到(1R，2S)-1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基氨基}-2-羟基茚满，为油状物(3.0g，100％)。NMR 1.45(9H，s)，2.6(3H，s)，2.75(1H，dd)，3.05(1H，dd)，4.4-4.57(1H，m)，5.0-5.12(1H，m)，5.34(1H，dd)，7.03-7.33(4H，m)。
向(1R，2S)-1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基氨基}-2-羟基茚满(3.0g，11.4mmol)的无水四氢呋喃(40mmol)中加入三乙胺(2.4ml，17.1mmol)和甲磺酰氯(1.44g，12.55mmol)。于室温下搅拌该混合物1小时，蒸发并用乙酸乙酯稀释(100ml)。依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥并蒸发，得到淡黄色糖浆状物。粗品物质经硅胶层析纯化，用4∶1异己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到(1R，2S)-1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基-氨基}-2-甲烷磺酰基氧基茚满，为无色澄清糖浆状物(3.1g，80％)。NMR(CDCl3)1.54(9H，s)，2.7(3H，d)，3.0(3H，s)，3.16-3.42(2H，m)，5.35-5.51(1H，m)，5.78(1H，dd)，7.2-7.35(4H，m)；m/z 342.5(M+H)。
将(1R，2S)-1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基-氨基}-2-甲烷磺酰基氧基茚满(3.0g，8.8mmol)溶于无水DMA(30ml)中，加入叠氮化钠(2.3g，35.2mmol)。于90℃加热该混合物6小时，冷却混合物，用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(6×50ml)洗涤溶液，经硫酸镁干燥并过滤。加入10％活性钯炭，于氢气氛下搅拌该混合物4小时。过滤，然后蒸发并经硅胶层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到(1R，2S)-2-氨基-1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)]羰基-N-甲基-氨基}茚满，为油状物(1.2g，55％)。NMR 1.36-1.56(9H，m)，2.6(3H，s)，2.7-2.87(1H，m)，3.2-3.35(1H，m)，4.37-4.54(1H，m)，5.4-5.7(1H，m)，6.93-7.1(1H，m)，7.12-7.5(4H，m)；m/z 263.48(M+H)。
于室温下，将5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法9，472mg，2.0mmol)、(1R，2S)-2-氨基-1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)]羰基-N-甲基-氨基}茚满(524mg，2.0mmol)、DIPEA(0.348ml，2.0mmol)和HOBT(270mg，2.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中搅拌2分钟。加入EDAC(480mg，2.5mmol)，于室温下将该混合物搅拌20小时。蒸发反应物，加入乙酸乙酯(50ml)并用水洗涤。经硫酸镁干燥有机相并蒸发，得到目标化合物，为淡棕色泡沫状物(900mg，94％)。NMR 1.2-1.45(9H，m)，2.77(3H，s)，2.9-3.26(2H，m)，4.7-4.94(1H，m)，5.5-5.8(1H，m)，6.9-7.34(5H，m)，8.55-8.73(1H，m)，12.25(1H，宽峰s)；m/z 480.3/482.1(M+H)。
实施例155下面对用于人治疗和预防的代表性药用剂型进行说明，这些剂型中含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯(此后将这些物质称为化合物X)
注采用制药领域公知的常规方法可以获得上述制剂。可以采用常规的方法，对片剂(a)-(c)进行肠包衣，例如采用进行乙酸纤维素酯邻苯二甲酸盐包衣。
权利要求
1.一种制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法， 其中-X-Y-Z-选自-S-CR4＝CR5-、-CR4＝CR5-S-、-O-CR4＝CR5-、-CR4＝CR5-O-、-N＝CR4-S-、-S-CR4＝N-、-NR6-CR4＝CR5-和-CR4＝CR5-NR6-；其中R4和R5独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基；R6为氢或C1-6烷基；R1选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基，羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基和(杂环基)C1-6烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个选自P的基团取代，且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮原子可任选被选自R的基团取代；R2选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、氨磺酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基和基团-E-F-G-H；其中E和G独立选自直接的键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaC(O)NRb-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)O-、-NRaSO2NRb、-SO2NRaC(O)-和-C(O)NRaSO2-；其中Ra和Rb独立选自氢或C1-6烷基，该烷基任选被基团V取代；F为C1-6亚烷基，任选被一个或多个Q取代，或者直接为键；H选自芳基、C3-8环烷基和杂环基；其中H可任选在碳上被一个或多个选自S的基团取代，且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮原子可任选被选自T的基团取代；R3为氢或C1-6烷基；n选自0-4；其中的R1值可以相同，也可以不同；且其中R3的值可以相同，也可以不同；P、S和Q独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，在该式中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8环烷基、芳基和杂环基；其中P、S和Q可任选并独立地在碳上被一个或多个选自V的基团取代，且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮原子可任选被选自U的基团取代；V选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、吗啉基、吗啉基羰基、N-苄基氨基甲酰基和4-羟基哌啶基羰基；R、T和U独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基，其中R、T和U可任选且独立地在碳上被一个或多个选自V的基团取代；前提是i)当-X-Y-Z-为-S-CH＝CH-时，R2-(CR1R3)n-不能为氨基、1-苯基-5-甲基-1H-1，5-苯并二氮杂-2，4(3H，5H)二酮-3-基(dion-3-基)、1-甲基-5-苯基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并(E)(1，4)二氮杂-3-基、2-(4-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基)乙基、3-(4-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基)丙基、2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基、2-(N-甲基氨基)乙基、2-吗啉基乙基或2-(N-甲基-N-苄基氨基)乙基；ii)当-X-Y-Z-为-CH＝CH-S-时，R2-(CR1R3)n-不能为氨基或1-甲基-5-苯基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并(E)(1，4)二氮杂-3-基；iii)当-X-Y-Z-为-CH＝C(SO2NH2)-S-时，R2-(CR1R3)n-不能为甲基或异丁基；和iv)当-X-Y-Z-与最初定义相同，n为1，R1为芳基甲基、取代的芳基甲基、(杂环基)甲基和取代的(杂环基)甲基且R3为氢时，那么R2不为基团-C(＝O)-A或基团-CH(OH)-C(＝O)-A，在该式中A为NRdRd、-NRaCH2CH2ORa或 Ra和Rb分别独立为氢或-C1-C8烷基；每个Rd独立为氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；每个Rc独立为氢、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa或-NRaRa；并且每个n独立为1-3，且X1为NRa、-CH2-、O或S，该方法包括a)使式(II)的酸或其活性衍生物 其中-X-Y-Z-如式(I)中所定义，与式(III)的胺反应 其中R1、R2、R3和n如式(I)中所定义，此后如果需要i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；ii)脱除任意保护基团；iii)形成药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
2.如权利要求1中定义的式(III)化合物，其为(1R，2R)-2-氨基-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚满。
全文摘要
本发明涉及式(I)的杂环酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯其中－X－Y－Z－选自－S－CR
文档编号A61K31/407GK1896078SQ20061008189
公开日2007年1月17日 申请日期2001年8月31日 优先权日2000年9月6日
发明者J·B·巴特勒特, S·弗里曼, P·肯尼, A·莫利, P·惠塔莫里 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司