专利名称：治疗肝病药物的泡腾片的制作方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种治疗肝病药物的泡腾片。
背景技术：
肝病是一种常见病和多发病，据不完全统计，我国肝炎患者和病毒携带者占总人口的10％，其中以病毒性肝炎为主。
在治疗肝病的药物中，甘草酸及其盐(单铵、二铵)挥着极其重要的作用。申请号为CN02129437.2的专利文献公开了一种甘草酸二铵大输液制剂；申请号为CN200510074472.2的专利文献公开了甘草酸二铵粉针制剂及其制备方法。国家药品标准中也收录有甘草酸二铵注射液及其输液制剂。《新药转正标准》46册收录了甘草酸二铵胶囊。但是甘草酸及其盐(单铵、二铵)和甘草次酸的治疗效果仍是有限的。
为了增强疗效，人们研制了复方制剂。申请号为CN03157562.5的专利文献公开了一种治疗肝病的药物组合物及其制备方法与用途。这种药物组合物是由甘草酸单铵和L-盐酸半胱氨酸按照特定比例组合而成的；申请号为CN200510076798.9的专利文献公开了一种甘草酸二铵的组合药物及其制备方法，这种药物组合物是甘草酸二铵与半胱氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸以及维生素B1中的一种或几种组成复方药物；复方甘草甜素注射液(商品名美能)是由甘草酸单铵、甘氨酸、盐酸半胱氨酸组成的复方药物。国家药品标准中也收录有复方甘草酸铵注射液和复方甘草酸单铵注射液。
上述的药物几乎都是以注射的方式给药。对于长期需要用药的肝炎患者来，注射给药不但给他们带来痛苦，治疗不方便，而且也增加了治疗的费用，加重了患者的负担。虽然有甘草酸二铵胶囊为口服制剂，但是此制剂为单方制剂，治疗效果有限；再加之胶囊剂生物利用度低等本身存在的缺点，使得甘草酸二铵胶囊在临床应用中并未显示出应有的治疗效果，未达到预期的治疗目的。
因此患者对于顺应性好、疗效好的治疗肝病药物的口服制剂仍存在需求。
泡腾片是近年来国外开发应用的一种新颖片剂，它含有泡腾崩解剂，当泡腾片放入饮水中之后，在泡腾崩解剂的作用下，即刻产生大量气泡(二氧化碳)，使片剂迅速崩解和融化，有时崩解产生的气泡还会使药片在水中上下翻滚，加速其崩解和融化。泡腾片剂有如下的优点1、便于保存和携带；2、崩解快速、服用方便、起效迅速。3、生物利用度高，能提高临床疗效。4、特别适用于儿童、老年人以及吞服药丸困难的患者；5、经过调味后的泡腾片，口味更佳，良药不再苦口，使病人更乐于接受；6、由于崩解产生的大量泡沫增加了药物与病变部位的直接接触，更好地发挥其疗效作用，所以泡腾片还用于口腔疾病等的防治用药。
在资料检索中，未发现有关于治疗肝病药物的泡腾片的任何报道。
发明内容
基于以上现有技术的不足，本发明研究人员经过大量的实验研制出一种治疗肝病药物的泡腾片，它是将主药与本发明研究人员优选得到的酸源、碱源、填充剂和其他辅料一起制备而成的。临床实验结果表明，本发明泡腾片比现有的口服剂型的疗效更好，而且本发明泡腾片比起注射制剂使用更加方便、患者顺应性更好，更易于被患者接受。
本发明的一个目的是公开一种治疗肝炎药物的泡腾片。
本发明的另一个目的是公开上述泡腾片的制备方法。
本发明的泡腾片包括主药和药用辅料。
上述的药用辅料包括酸源、碱源、填充剂、润滑剂、甜味剂和矫味剂。
上述的主药和各药用辅料组成为主药6-10重量份、酸源2-4重量份、碱源3-6.5重量份、填充剂11-14重量份、润滑剂0.5-1重量份、甜味剂1-1.5重量份、矫味剂0.5-1重量份。
上述的主药包括甘草酸及其盐。
更具体的说，上述的主药包括甘草酸、甘草酸单铵、甘草酸二铵。
优选的，上述的主药还包括盐酸半胱氨酸或半胱氨酸、蛋氨酸、甘氨酸中的一种或几种。
上述的酸源为柠檬酸、酒石酸、琥珀酸中的一种。
上述的碱源为包裹剂包裹的碳酸氢钠。
上述的包裹剂选自聚乙二醇4000。
上述的酸源与碱源的重量份用量为1∶1.5-1.6。
上述碱源∶包裹剂的重量份比为1∶0.45-0.50。
上述的填充剂为甘露醇。
上述的润滑剂选自十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁。
上述的甜味剂选自甜蜜素、甜菊糖苷、阿斯巴甜、蛋白糖或蔗糖中的一种或数种的混合物。
上述的矫味剂选自鲜橙香精、桔子香精、薄荷香精或柠檬香精中的一种。
甘草酸及其盐是从甘草中提取分离得到，或经衍生化得到的，均具有很好的抗肝炎作用。
半胱氨酸或盐酸半胱氨酸在体内可转换为蛋氨酸。蛋氨酸又名甲硫氨酸，是唯一含硫的氨基酸，与生物体内各种含硫化合物的代谢密切相关。蛋氨酸可利用其所带的甲基，对有毒物或药物进行甲基化而起到解毒的作用。因此，蛋氨酸可用于防治慢性或急性肝炎、肝硬化等肝脏疾病。
甘氨酸又名氨基乙酸，是人体必须的氨基酸。甘氨酸能通过激活枯否细胞上的相应受体来调节枯否细胞的活性，对多种原因引起的肝损害具有明显的保护作用。
本发明研究人员发现，主药的性质不同，对泡腾片中的某些药用辅料的选择性也不同。只有选择出适合主药性质的药用辅料，所制备的泡腾片的外观、稳定性、崩解时限等指标才能符合质量标准，制备出的泡腾片才是合格的泡腾片。为此，本发明研究人员做了大量的实验，对本发明泡腾片中的主药具有选择性的药用辅料进行了优选。
本发明研究人员发现用具有崩解作用的填充剂可以明显减少本发明泡腾片的崩解时间，故以崩解时间为指标，对常用的填充剂进行了选择。
崩解时间的测定，按照《中国药典》2005年版二部(附录X A)崩解时限检查法进行，具体为取泡腾片1片，置250ml烧杯中，烧杯内盛有200ml水，水温为15-25℃，有许多气泡放出，当片剂或碎片周围的气体停止逸出时，片剂融解或分散在水中，无聚集的颗粒剩留，记录此时的时间即为崩解时间。
实验设计将主药和不同填充剂按相同的量进行配比，处方中其他组分的量保持不变，用相同的压力压制成泡腾片，进行崩解时间的测定。实验结果见表1。
表1 填充剂的选择
由上述实验结果可以看出，当填充剂使用甘露醇时，本发明泡腾片的崩解时间短，效果好。
常用碱源有碳酸钠和碳酸氢钠，其中的碳酸氢钠用量小，而且产气量大，故选择碳酸氢钠为碱源。常用的酸源为柠檬酸、酒石酸、琥珀酸中的一种。本发明研究人员发现，本发明泡腾片剂中的酸源和碱源的用量对于泡腾片的崩解时间有着明显的影响。故以崩解时间为指标对酸源和碱源的用量进行了优选。
实验设计将酸源和碱源按下表的设计进行配比，处方中其他组分的量保持不变，用相同的压力压制成泡腾片。实验结果见表2。
表2 酸碱比例的选择
由上述试验结果可以看出，当酸源与碱源的用量为1∶1.5-1.6时，泡腾片的崩解时间最佳。
聚乙二醇4000和聚乙二醇6000均为常用的泡腾片中碱源的包裹剂，本发明研究人员以崩解时间为指标，对包裹剂聚乙二醇4000和聚乙二醇6000进行了选择。
实验设计将碱源和不同包裹剂按相同的量进行配比，处方中其他组分的量保持不变，用相同的压力压制成泡腾片，进行崩解时间的测定。实验结果见表3。
表3 包裹剂的选择
由上述实验结果可以看出，当包裹剂使用聚乙二醇4000时，本发明泡腾片的崩解时间短，效果好。
用聚乙二醇4000对碱源碳酸氢钠进行包裹，可以增加泡腾片剂的稳定性，但量大又会对崩解时限造成影响。故以稳定性和对崩解时间的影响为指标，对聚乙二醇4000的合理用量进行了优选。实验设计及结果见表4和表5。
表4 聚乙二醇4000用量的选择
由上述实验结果可以看出，当碳酸氢钠∶聚乙二醇4000的用量大于1∶0.45时，本发明泡腾片剂的稳定性好。
表5 聚乙二醇4000用量的选择
由上述实验结果可以看出，当碳酸氢钠∶聚乙二醇4000的用量为1∶0.45-0.50时，对泡腾片剂的崩解时间几乎无影响。
本发明泡腾片中的润滑剂选自十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁。
本发明泡腾片中的甜味剂选自甜蜜素、甜菊糖苷、阿斯巴甜、蛋白糖或蔗糖中的一种或数种的混合物。
本发明泡腾片中的矫味剂选自鲜橙香精、桔子香精、薄荷香精或柠檬香精中的一种。
具体实施例以下具体实施例旨在进一步说明本发明，而不是限制本发明。
实施例1(1)主药甘草酸单铵60g，L-盐酸半胱氨酸30g(2)制剂处方为主药 90g柠檬酸20g碳酸氢钠 30g
甘露醇140g十二烷基硫酸镁5g甜蜜素10g鲜橙香精 5g(3)取酸源干燥备用；取碱源干燥，将碱源∶包裹剂重量份比为1∶0.45的包裹剂熔融，加碱源干粉，充分混合均匀，包裹后，冷却，粉碎过80目筛；将上述各组分混合，用常规制药工艺技术制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到本发明泡腾片。
实施例2(1)主药甘草酸二铵50g(2)制剂处方为主药 50g酒石酸40g碳酸氢钠 65g甘露醇110g十二烷基硫酸钠10g甜菊糖苷 15g桔子香精 10g(3)取酸源干燥备用；取碱源干燥，将碱源∶包裹剂重量份比为1∶0.50的包裹剂熔融，加碱源干粉，充分混合均匀，包裹后，冷却，粉碎过80目筛；将上述各组分混合，用常规制药工艺技术制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到本发明泡腾片。
实施例3(1)主药甘草酸单铵6g、盐酸半胱氨酸4.5g、甘氨酸60g(2)制剂处方为主药 70.5g琥珀酸35g碳酸氢钠 50g甘露醇120g十二烷基硫酸镁5g阿斯巴甜 14.5g薄荷香精 5g(3)取酸源干燥备用；取碱源干燥，将碱源∶包裹剂重量份比为1∶0.48的包裹剂熔融，加碱源干粉，充分混合均匀，包裹后，冷却，粉碎过80目筛；将上述各组分混合，用常规制药工艺技术制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到本发明泡腾片。
实施例4(1)主药甘草酸单铵35g、甘氨酸25g、蛋氨酸25g(2)制剂处方为主药 85g柠檬酸30g碳酸氢钠 45g甘露醇115g十二烷基硫酸钠8g蛋白糖10g柠檬香精 7g(3)取酸源干燥备用；取碱源干燥，将碱源∶包裹剂重量份比为1∶0.46的包裹剂熔融，加碱源干粉，充分混合均匀，包裹后，冷却，粉碎过80目筛；将上述各组分混合，用常规制药工艺技术制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到本发明泡腾片。
本发明泡腾片表面光洁、细腻。将一片泡腾片投入盛有200ml 20℃饮用水的250ml烧杯中，其很快沉于杯底，并立即放出大量气泡，片剂随之迅速溶解，在2分钟内形成透明溶液。
本发明研究人员以实施例2中的本发明泡腾片为治疗药，以市售的甘草酸二铵胶囊为对照药，进行了以下的临床实验。
病例选择入选标准慢性乙型肝炎患者。慢性乙型肝炎的诊断符合2000年西安会议制定的病毒性肝炎诊断标准。ALT大于1.5倍正常值上限；育龄妇女患者用药前3天内尿妊免试验阴性。
排除标准急性肝炎，慢性肝炎重度或慢性重型肝炎，失代偿肝硬化，伴有肝癌及其他恶性肿瘤者，妊娠或准备妊娠妇女、哺乳期妇女，治疗前1个月内使用过降酶的药物及抗病毒药物及免疫调节药物等影响疗效观测的药物，严重的心、肺、脑、肾功能不全及全身免疫系统疾病，不能遵守试验要求者。
选择符合人组条件的80例患者，其中男性58例，女性22例。年龄在20-60岁，20-50岁占78％。随机分为试验组(本发明甘草酸二铵泡腾片组)40例和对照组(甘草酸二铵胶囊组)40例，每组男女例数对等。
治疗方法采用随机、盲法、平行对照的方法，试验组口服本发明甘草酸二铵泡腾片(50mg/粒，自制)，对照组口服甘草酸二铵胶囊(50mg/粒，江苏正大天晴药业股份有限公司)。两组剂量均为第1-10周150mg/d，一日3次；第11周300mg/d，一日3次；第12周150mg/d，一日3次；疗程均为12周，停药后随访4周。治疗过程中不使用其它保肝降酶药、抗病毒药及免疫调节药物。
观察指标治疗前、治疗4、8、12周和停药后4周分别观察临床症状(乏力、恶心、纳差、腹胀、肝区疼痛)；血生化指标。
疗效判断乏力、恶心、纳差、腹胀、肝区疼痛等临床症状严重程度均以0-3分记。乏力0分为无症状；1分为轻度，活动后出现；2分中度，卧床可缓解；3分为重度，卧床不缓解。恶心无为0分；有但无呕吐为1分；偶有呕吐为2分；呕吐频繁为3分。纳差无减少为0分；小于原食量为1分；小于1/2原食量为2分；小于1/3原食量为3分；腹胀无为0分；有感觉为1分；影响进食为2分；有鼓音为3分。肝区疼痛无为0分；偶有(每周1-3次)为1分；经常(每周3次以上)为2分；影响睡眠为3分。
临床疗效以显效、有效和无效评估显效为治疗后症状总分下降≥75％；有效为治疗后症状总分下降≥50％，但≤75％；无效为治疗后症状总分下降≤50％。
生化疗效以显效、有效和无效评估显效为治疗后ALT恢复正常；有效为治疗后ALT下降≥50％，但未恢复正常；无效为治疗后未达到上述标准。
总体疗效以显效、有效和无效评估显效未治疗后ALT恢复正常，且临床症状总分下降≥75％；有效为治疗后ALT恢复正常，临床症状总分下降≥50％，但≤75％，或治疗后ALT下降≥50％，但未恢复正常，且临床症状总分下降≥75％；无效为未达到上述标准。总有效率以显效+有效计算。
结果临床疗效评价试验组显效18例，有效11例，无效11例，总有效率为72.5％；对照组显效12例，有效9例，无效19例，总有效率为52.5％；两组比较有显著差异(P＜0.05)。
生化疗效比较试验组显效15例，有效11例，无效14例，总有效率为65.0％；对照组显效11例，有效7例，无效22例，总有效率为45.0％；两组比较有显著差异(P＜0.05)。
总体疗效评价试验组总体治疗显效14例，有效8例，无效1 8例，总有效率55.0％；对照组显效10例，有效6例，无效24例，总有效率40.0％；两组总有效率有显著差异(P＜0.05)。
由上述临床实验结果可以看出本发明甘草酸二铵泡腾片比现有制剂甘草酸二铵胶囊具有更好的治疗效果。
权利要求
1.治疗肝病药物的泡腾片，它是主药和药用辅料制备而成的，其特征在于，各组分重量份组成为主药6-10重量份、酸源2-4重量份、碱源3-6.5重量份、填充剂11-14重量份、润滑剂0.5-1重量份、甜味剂1-1.5重量份、矫味剂0.5-1重量份。
2.根据权利要求1所述的泡腾片，其特征在于，所述的主药包括甘草酸、甘草酸单铵或甘草酸二铵。
3.根据权利要求1或2所述的泡腾片，其特征在于，所述的主药还包括盐酸半胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、甘氨酸中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的泡腾片，其特征在于，所述的酸源为柠檬酸、酒石酸、琥珀酸中的一种。
5.根据权利要求1所述的泡腾片，其特征在于，所述的碱源为包裹剂包裹的碳酸氢钠。
6.根据权利要求1所述的泡腾片，其特征在于，所述的包裹剂为聚乙二醇4000。
7.根据权利要求1所述的泡腾片，其特征在于，所述的酸源与碱源的重量份用量为1∶1.5-1.6。
8.根据权利要求1所述的泡腾片，其特征在于，所述的碱源包裹剂的重量份比为1∶0.45-0.50。
9.根据权利要求1所述的泡腾片，其特征在于，所述的填充剂为甘露醇。
10.根据权利要求1所述的泡腾片，其特征在于，所述的润滑剂选自十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁；所述的甜味剂选自甜蜜素、甜菊糖苷、阿斯巴甜、蛋白糖或蔗糖中的一种或数种的混合物；所述的矫味剂选自鲜橙香精、桔子香精、薄荷香精或柠檬香精中的一种。
全文摘要
本发明属于制药技术领域，公开了一种治疗肝病药物的泡腾片。它是由主药和药用辅料制备而成的，其特征在于，各组分重量份组成为主药6－10重量份、酸源2－4重量份、碱源3－6.5重量份、填充剂11－14重量份、润滑剂0.5－1重量份、甜味剂1－1.5重量份、矫味剂0.5－1重量份。临床实验表明，本发明泡腾片比现有口服制剂具有更好的治疗效果。
文档编号A61K9/46GK1903184SQ20061010928
公开日2007年1月31日 申请日期2006年8月8日 优先权日2006年8月8日
发明者张玉梅 申请人:阿尔贝拉医药(中国)有限公司