专利名称：：一种治疗肝病的药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺领域，更具体地说是一种治疗肝病的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：柴胡舒肝丸被收录于《中国药典2000年一部》554页，处方及制法为茯苓100g、枳壳(炒)50g、豆蔻40g、白芍(酒炒)50g、甘草50g、香附(醋制)75g、陈皮50g、桔梗50g、厚朴(姜制)50g、山楂(炒)50g、防风50g、六神曲(炒)50g、柴胡75g、黄芩50g、薄荷50g、紫苏梗75g、木香25g、槟榔(炒)75g、三棱(醋制)50g、大黄(酒炒)50g、青皮(炒)50g、当归50g、姜半夏75g、乌药50g、莪术(制)50g，以上二十五味，混合，粉碎成细粉，过筛，混匀。每100g粉末加炼蜜180190g制成大蜜丸，即得。该药物采用纯中药制剂，对人体无害，携带方便，但不足之处在于使用原料药品种过多，提高了成本。基于现有技术中存在的缺点，本发明对护肝药物的配方及制备工艺进行了改进，使其更好的发挥疗效。
发明内容本发明的目的就在于研究出一种治疗肝病的药物组合物，克服上述诸品种之不足，而提供一种不含化工成分，无毒副作用，表里兼治的纯中药配方，以达到更好的舒肝、理气、止痛之功效。另外该组合物可针对患者需要制备成不同剂型，便于服用，携带方便。本发明的另一个目的，就是研究出利用该组合物中的十三味药材为原料，制备出性能优良符合《中华人民共和国药典》标准的治疗肝病的药物组合物的制备方法，克服现有技术中制作成本高的缺点，提高了产品质量，降低成本，服用方便，更好的满足医疗需求。为实现上述目的，本发明的治疗肝病的药物组合物，包括下述重量份的原料药经加工制备而成厚朴20-60份、川芎10-70份、香附10-60份、白芍25-50份、柴胡10-70份、枳实20-80份、郁金20-80份、佛手25-60份、木香10-70份、陈皮10-75份、甘草10_50份、延胡索20-80份、马兰草20-150份。优选方案，包括下述重量份的原料药厚朴31.5-50份、川芎25-40份、香附25-403份、白芍31.5-40份、柴胡31.5-50份、枳实25-50份、郁金25-50份、佛手31.5-50份、木香15-40份、陈皮31.5-60份、廿草24-35份、延胡索30-60份、马兰草59-100份。按照中药常规制剂方法，本发明组合物可制备成任何一种口服制剂，例如丸剂、胶囊剂或散剂。本发明所述治疗肝病的药物组合物的制备方法(下称工艺一)，包括如下步骤1)按上述重量份分别取各原料药备用；2)将各原料药粉碎成过80-120目筛细粉，混匀，制得药物活性成分；3)向药物活性成分中加入可药用辅料，混匀，干燥，制得临床上可以接受的剂型。制成蜜丸向药物活性成分中加入辅料，制丸，控制温度为55'C-75'C进行干燥，即得。辅料为炼蜜，用量为原料药总量的0.8-1.2。制成胶囊剂向药物活性成分中加入辅料，制粒，干燥，装胶囊即得。干燥时控制温度在55°C-75°C，辅料为淀粉、糊精及滑石粉中的一种或几种的混合物，辅料用量为原料药总量的0.2-0.8。制成散剂按照上述重量份分别取各原料药粉碎成过80-120目筛的细粉，控制温度在55-75'C时进行干燥，混匀，制得散剂。本发明所述治疗肝病的药物组合物的另一制备方法(下称工艺二)，包括如下步骤1)按上述重量份分别取十三味原料药备用；2)取2/3重量份的各原料药粉碎成过80-120目筛细粉，过筛后的粗头与细粉分别装置，备用，其余1/3药材粉碎成粗粉；将粗粉与粗头混匀，加入粗粉和粗头总重量6-8倍的乙醇溶液，于40-6(TC的温度下温浸30-90分钟后进行第一次回流提取1-2小时，再加入粗粉和粗头总重量6-8倍的乙醇溶液进行第二次回流提取l-2小时，合并提取液，减压回收乙醇，滤过，回收药渣，提取液浓縮至粗粉和粗头总重量一半的浸膏I，其中提取时所用乙醇溶液的重量百分比浓度为45-65%;3)将提取后所得药渣加水煎煮2次，每次加水量为药渣量的8倍，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至药渣重量一半的浸膏II，合并浸膏I和浸膏II，加入2/3原料药粉碎后的细粉，混匀，制得药物活性成分；4)向药物活性成分中加入可药用辅料，混匀，干燥，制得临床上可以接受的剂型。制成浓縮丸直接将药物活性成分制丸或向药物活性成分中加入辅料后制丸，控制温度为55'C-75'C进行干燥，即得。辅料为炼蜜，用量为原料药总量的0.8-1.2。制成胶囊剂向药物活性成分中加入辅料，制粒，干燥，装胶囊即得。干燥时控制温度在55'C-75'C，辅料为淀粉、糊精及滑石粉中的一种或其中几种的混合物，辅料用量为原料药总量的0.2-0.8。制成散剂控制温度在55-75'C时对药物活性成分进行干燥后，直接粉碎成过80-120目筛的细粉，制得散剂。本发明组合物中的各原料药配比是经过科学筛选得到的，所述重量份可以为克、千克、毫克、吨等计量单位。本发明的工艺一对药材的粉碎度和干燥的条件进行了进一步限定，这是发明人为了制备出有效成分利用度高的药物所进行的进一步研究。但工艺一中由于直接粉碎成细粉制得的药剂，人体吸收不完全，为了更好的提高本发明的药效，本发明采用工艺二先将2/3原料药粉碎，再将另外1/3原料药粉碎后先回流提取，后煎煮的方式，有效成分得到充分利用，使人体吸收药物更完全，增强了本发明药物的疗效。另外，由于本发明在最后成型时减少了药用辅料的用量，在有效成分的量相同的情况下，病人服药量减少，可以以更小的剂量达到传统药物的效果，在使用上得到患者的欢迎。本发明药物组合物的功能主治舒肝，理气，止痛。用于肝郁气滞证候，证见两胁胀满，胃脘刺痛，呕逆嘈杂，嗳气泛酸。本发明的用法用量为口服，每日服用量相当于原生药材8.556-12.834g，每日分2-3次服用。采用本发明的工艺二制出的丸剂，较工艺一制出的丸剂相比，明显具有以下优点一、采用本发明工艺二制得的丸剂与工艺一相比，结果见表l。表l工艺一、二制得丸外观比较<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>结果表明，工艺二的制得的丸的外观优于工艺一。二、采用工艺二制得的丸剂更疏松，在水中更易溶，药物有效成分的溶出度大大提高，从而提高药物的生物利用度，见表2。表2工艺一、二制成的丸在不同时间溶出度比较(11=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>以上数据表明，采用本发明工艺二制出丸剂的溶出度明显优于工艺一。根据上表中各平均值所绘出的溶出度曲线图见附图1所示，其中上面+线代表工艺二的溶出度曲线，下面+线代表工艺一的溶出度曲线。三、药学试验采用本发明工艺二制得的丸剂的主要药学指标有明显提高。本研究以按工艺二制成的丸剂作为试验药物i(下称试验组i)、以工艺一制成的丸剂为试验药物n(下称试验组n)、以慢肝解郁胶囊为阳性对照药物(下称对照组)、0.9%生理盐水为阴性对照(下称空白组)开展药学试验。结果如下1、镇痛作用小白鼠40只，雌雄各半，随机分为空白组，对照组、试验组I和试验组II。分别连续灌胃给药3天，每天l次；空白组给予等体积的0.9%生理盐水。末次给药60分钟后腹腔注射0.6%醋酸溶液0.2ml/支。记录每只白鼠注射后15分钟内扭体次数，组间t检验，结果见表3。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注与空白组相比，*P<0.05，**P<0.01。结果表明，本发明的舒肝顺气药物对醋酸引起的小白鼠醋酸扭体反应有明显的抑制作用，能明显减少醋酸刺激引起的小鼠扭体次数(*P<0.050.01)。且试验组I的作用优于试验组II。2、抗炎试验小白鼠40只，雌雄各半，随机分为空白组，对照组、试验组I、试验组II。各组小鼠左耳均涂以二甲苯0.02ml/只，半小时后再灌胃受试药物。4h后将动物处死，称量左耳及右耳重量，左耳与右耳之差为肿胀程度，计算各组肿胀度，求出肿胀抑制率(％)，结果见表4。表4对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响(；±s)组别给药剂量(g生药/kg)n肿胀度空白组1015.68士3.12对照组1109.76±3.23*试验组I1.5108.05±2.04**试验组II1.5108.62±1.67*注与空白组相比，*P<0.05，**P<0.01。结果表明，本发明的舒肝顺气药物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀表现出明显的抑制作用(卞<0.050.01)，且试验组I的作用优于试验组II。3、对D-半乳糖胺所致小鼠急性肝损伤的保护作用取ICR健康小鼠50只，按性别、体重随机分为模型组、空白组、对照组、试验组I、试验组II。灌胃给药，每日给药1次，连续给药7d，空白对照组和模型组给同体积0.5XCMC溶液。给药后第6d，除空白对照组外，其余各组小鼠均腹腔注射D-半乳糖胺0.8g/kg。16h后末次给药，并于给药后30min，小鼠眼静脉丛取血，分离血清，测定血清中ALT和AST含量，并取肝脏做病理学检查，见表5和表6。表5对D-半乳糖胺所致小鼠急性肝损伤的保护作用(；±s)组别给药剂量(g生药/kg)NALT(UL—')AST(UL—')模型组10353.1±177.8449.9±148.3空白组1046.6±19.2"137.1±46.2W对照组110155.4±109.5**306.8土81.7"试验组I1.510136.1±78.3"243.5±66.5**试验组II1.510148.2±90,7**254.6±133.4**与模型组比较，*P<0.05，氺承P〈0.01。表6对D-半乳糖胺所致小鼠肝损伤的影响(n=10)组别仝A花刘醤"&沐/lm、病理分级5p约介U里、g土约/KgJ0++++++模型组0073空白组10000**对照组10370**试验组I1.51620**试验组II1.50460**与空白组比较，P<0.01;小鼠D-半乳糖胺急性肝损伤病变组织学分级标准。"0"级肝索排列整齐，肝窦明显，细胞大小正常，胞浆均匀，核仁、核膜清楚。7"+"级肝索基本整齐，肝窦可见，肝细胞稍大。"++"级肝索排列紊乱，肝细胞肿胀，肝窦不很明显。"+++"级肝小叶不完整，肝索排列紊乱，肝细胞肿大，肝窦不能见到，小区可见点状坏死。结果表明，对D-半乳糖胺所致小鼠急性肝损伤有一定的保护作用，血清中ALT、AST值显著降低(P〈0.01)，病理检査结果表明本发明的舒肝顺气药物对损伤肝脏均可见明显的修复作用，且试验组i的作用优于试验组n。4、免疫功能试验对小鼠体液免疫的影响(溶血素法)取健康ICR小鼠50只，按性别、体重随机分为模型组、空白组、对照组、试验组I、试验组II。各组动物每日给药l次，连续给药14d。于给药后第7天，腹腔注射5%鸡红细胞生理盐水混悬液进行免疫。第8天、IO天(除空白对照组外)每只小鼠腹腔注射环磷酰胺10mg，kg—、造成小鼠免疫功能低下模型。并于免疫后第7天，各组动物取血，与5%鸡红细胞、10%豚鼠血清(补体)作用，并取上清液于540nm处测定光密度(OD值)，见表7。表7对小鼠血清溶血素含量的影响((；土s))组另U_给药剂量(g生药/kg)N_OD值模型组:=150.145±0.03空白组-100.298±0.06*对照组1100.234±0.09*:试验组IL5100.287士0.05*:试验组II1.5100.254士0.08*:与空白组比较，**P<0.01;结果表明，本发明的舒肝顺气药物对环磷酰胺造成的免疫低下小鼠可提高血清溶血素含量，有一定的提高机体免疫功能的作用，且试验组i的作用优于试验组n。图l为本发明采用工艺二和工艺一的溶出度曲线图。具体实施例方式以下用实施例对本发明作进一步说明，有助于对本发明的药物组合物及其制备方法作进一步理解，实施例不限定本发明的保护范围，其保护范围由权利要求来决定。实施例l以厚朴20g、川芎25g、香附31.4g、白芍25g、柴胡31.5g、枳实20g、郁金25g、佛手31.4g、木香15g、陈皮31.5g、甘草10g、延胡索60g、马兰草150g十三味药材为原料；将上述十三味原料药粉碎成过100目筛的细粉，控制温度在55t:时进行干燥，混匀，制得散剂。实施例2以厚朴35g、川芎38g、香附25g、白芍31.5g、柴胡50g、枳实40g、郁金35g、佛手31.5g、木香25g、陈皮40g、甘草24g、延胡索50g、马兰草70g十三味药材为原料；将上述十三味原料药粉碎成过IOO目筛的细粉，混匀，加入淀粉396g，控制温度为75'C下进行干燥，制粒，装胶囊，制得胶囊剂。实施例3以厚朴60g、川芎40g、香附60g、白芍31.5g、柴胡50g、枳实31.4g、郁金20g、佛手25g、木香70g、陈皮31.4g、甘草50g、延胡索30g、马兰草100g十三味药材为原料；将上述十三味原料药粉碎成过80目筛的细粉，混匀，加入炼蜜479.44g作为粘合剂，混匀，制丸，控制温度在55"C时进行干燥，制得蜜丸。实施例4以厚朴31.5g、川芎70g、香附10g、白芍25g、柴胡70g、枳实25g、郁金80g、佛手50g、木香31.4g、陈皮75g、甘草23.55g、延胡索20g、马兰草59g十三味药材为原料；将上述十三味原料药粉碎成过120目筛的细粉，混匀，加入炼蜜684.54g作为粘合剂，混匀，制丸，控制温度在65'C时进行干燥，制得蜜丸。实施例5以厚朴50g、川芎31.4g、香附40g、白芍31.4g、柴胡10g、枳实80g、郁金50g、佛手60g、木香10g、陈皮10g、甘草35g、延胡索31.4g、马兰草20g十三味药材为原料；分别取各原料药2/3重量的药材粉碎成过80目筛的细粉，过筛后的粗头与细粉分别装置备用，将其余各原料药1/3重量的药材粉碎成粗粉；将粗粉与粗头混匀，加入粗粉和粗头总重量6倍的乙醇溶液，于4(TC的温度下温浸90分钟后进行第一次回流提取1小时，再加入粗粉和粗头总重量6倍的乙醇溶液进行第二次回流提取1小时，合并提取液，减压回收乙醇，滤过，回收药渣，提取液浓縮至粗粉和粗头总重量一半的浸膏I;将提取后所得药渣加水煎煮2次，每次加水量为药渣量的8倍，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至药渣重量一半的浸膏II，合并浸膏I和浸膏II，加入2/3原料药粉碎后的细粉，混匀，制得药物活性成分；向药物活性成分中加入炼蜜367.36g，制丸，控制温度为55'C进行干燥，制得浓縮丸。实施例6以厚朴31.4g、川芎10g、香附25g、白芍40g、柴胡31.4g、枳实50g、郁金31.4g、佛手31.5g、木香40g、陈皮60g、甘草24g、延胡索80g、马兰草58.85g十三味药材为原料；分别取各原料药2/3重量的药材粉碎成过150目筛的细粉，过筛后的粗头与细粉分别装置备用，将其余各原料药1/3重量的药材粉碎成粗粉；将粗粉与粗头混匀，加入粗粉和粗头总重量8倍的乙醇溶液，于50。C的温度下温浸70分钟后进行第一次回流提取2小时，再加入粗粉和粗头总重量8倍的乙醇溶液进行第二次回流提取2小时，合并提取液，减压回收乙醇，滤过，回收药渣，提取液浓縮至粗粉和粗头总重量一半的浸膏I;将提取后所得药渣加水煎煮2次，每次加水量为药渣量的8倍，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至药渣重量一半的浸膏II，合并浸膏I和浸膏II，加入2/3原料药粉碎后的细粉，混匀，制得药物活性成分；加入淀粉96.29g和滑石粉6.42，控制温度为65'C干燥，制粒，装胶囊，制得胶囊剂。实施例7本实施例所用原料药及制备工艺基本同实施例6，唯有不同的是，向药物活性成分中加入淀粉288.87g、糊精96.29g和滑石粉25.68g，控制温度为55'C干燥，制粒，装胶囊，制得胶囊剂。实施例8以厚朴40g、川芎32g、香附35g、白芍35g、柴胡37g、枳实45g、郁金40g、佛手37g、木香20g、陈皮50g、甘草30g、延胡索41.5g、马兰草85.5g十三味药材为原料；分别取各原料药2/3重量的药材粉碎成过120目筛的细粉，过筛后的粗头与细粉分别装置备用，将其余各原料药1/3重量的药材粉碎成粗粉；将粗粉与粗头混匀，加入粗粉和粗头总重量6倍的乙醇溶液，于6(TC的温度下温浸30分钟后进行第一次回流提取1小时，再加入粗粉和粗头总重量8倍的乙醇溶液进行第二次回流提取2小时，合并提取液，减压回收乙醇，滤过，回收药渣，提取液浓縮至粗粉和粗头总重量一半的浸膏I;将提取后所得药渣加水煎煮2次，每次加水量为药渣量的8倍，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至药渣重量一半的浸膏II，合并浸膏I和浸膏II，加入2/3原料药粉碎后的细粉，混匀，制得药物活性成分；向药物活性成分中加入炼蜜422.4g，制丸，控制温度为75'C进行干燥，制得浓縮丸。实施例9以厚朴35g、川芎38g、香附25g、白芍31.5g、柴胡50g、枳实40g、郁金35g、佛手31.5g、木香25g、陈皮40g、甘草24g、延胡索50g、马兰草70g十三味药材为原料；分别取各原料药2/3重量的药材粉碎成过100目筛的细粉，过筛后的粗头与细粉^^别装置备用，将其余各原料药1/3重量的药材粉碎成粗粉；将粗粉与粗头混匀，加入粗粉和粗头总重量6倍的乙醇溶液，丁5(TC的温度下温浸60分钟后进行第一次回流提取1小时，再加入粗粉和粗头总重量6倍的乙醇溶液进行第二次回流提取1小时，合并提取液，减压回收乙醇，滤过，回收药渣，提取液浓縮至粗粉和粗头总重量一半的浸膏I;将提取后所得药渣加水煎煮2次，每次加水量为药渣量的8倍，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至药渣重量一半的浸膏II，合并浸膏I和浸膏II，加入2/3原料药粉碎后的细粉，混匀，制得药物活性成分；向药物活性成分中加入炼蜜495g，制丸，控制温度为65'C进行干燥，制得浓縮丸。实施例10本实施例所用原料药及制备工艺基本同实施例8，唯有不同的是，直接将药物活性成分制丸，控制温度为75'C进行干燥，制得浓缩丸。实施例11本实施例所用原料药及制备工艺基本同实施例9，唯有不同的是，直接将药物活性成分制丸，控制温度在55'C进行干燥，制得浓缩丸。实施例12本实施例所用原料药及制备工艺基本同实施例9，唯有不同的是，控制温度在60'C时对药物活性成分进行干燥后，直接粉碎成过120目筛的细粉，制得散剂。实施例13本实施例所用原料药及制备工艺基本同实施例9，唯有不同的是，控制温度在75t:时对药物活性成分进行干燥后，直接粉碎成过80目筛的细粉，制得散剂。1权利要求1、一种治疗肝病的药物组合物，其特征在于所述组合物包括下述重量份的原料药厚朴20-60份、川芎10-70份、香附10-60份、白芍25-50份、柴胡10-70份、枳实20-80份、郁金20-80份、佛手25-60份、木香10-70份、陈皮10-75份、甘草10-50份、延胡索20-80份、马兰草20-150份。2、根据权利要求1所述的治疗肝病的药物组合物，其中各原料药的重量份为厚朴31.5-50份、川芎25-40份、香附25-40份、白芍31.5-40份、柴胡31.5-50份、枳实25-50份、郁金25-50份、佛手31.5-50份、木香15-40份、陈皮31.5-60份、甘草24-35份、延胡索30-60份、马兰草59-100份。3、根据权利要求1或2所述的治疗肝病的药物组合物，其特征在于所述组合物可制备成丸剂、胶囊剂或散剂。4、根据权利要求1或2所述的治疗肝病的药物组合物的制备方法，其特征在于1)按上述重量份分别取各原料药备用；2)将各原料药粉碎成过80-120目筛的细粉，混匀，制得药物活性成分；3)向药物活性成分中加入可药用辅料，混匀，干燥，制得临床上可以接受的剂型。5、根据权利要求4所述的治疗肝病的药物组合物的制备方法，其特征在于向药物活性成分中加入辅料，控制温度为55'C-75"C进行干燥，制得丸剂，辅料为炼蜜，用量为原料药总量的0.8-1.2。6、根据权利要求4所述的治疗肝病的药物组合物的制备方法，其特征在于向药物活性成分中加入辅料，制粒，控制温度在55'C-75'C下进行干燥、装胶囊，制得胶囊剂，辅料为淀粉、糊精或滑石粉中的一种或其中几种的混合物，辅料用量为原料药总量的0.2-0.8。7、根据权利要求1或2所述的治疗肝病的药物组合物的制备方法，其特征在于按上述重量份分别取各原料药备用；将各原料药粉碎成过80-120目筛的细粉，控制温度在55-75。C时进行干燥，混匀，制得散剂。全文摘要本发明涉及一种治疗肝病的药物组合物(即舒肝顺气药物组合物)及其制备方法。本发明选用厚朴、川芎、香附、白芍、柴胡、枳实、郁金、佛手、木香、陈皮、甘草、延胡索、马兰草十三味原料药；本发明的基本制法为将各原料药粉碎成细粉，混匀，再加入药用辅料，混匀，干燥，制得所需剂型。由于本发明组合物中的部分药材含有挥发物质，所以本发明采用先将2/3原料药粉碎，再将另外1/3原料药粉碎后先回流提取，后煎煮的方式，使有效成分得到充分利用，人体吸收完全，增强了药效。本发明组合物的原料药配比是经过科学筛选得到的，具有舒肝、理气、止痛之功效，用于肝郁气滞证候，证见两胁胀满，胃脘刺痛，呕逆嘈杂，嗳气泛酸，实现标本兼治。文档编号A61K36/88GK101461925SQ20091000100公开日2009年6月24日申请日期2009年1月16日优先权日2009年1月16日发明者唐德江,犁陈申请人:重庆希尔安药业有限公司