专利名称：趋化因子受体cxcr4非肽类拮抗剂的放射性诊断与治疗药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于诊断和治疗CXCR4相关疾病的药物，具体涉及一种一种趋化 因子受体CXCR4非肽类拮抗剂的放射性诊断与治疗药物。该放射性化合物适于诊断和治疗 与CXCR4相关疾病，如爱滋病、恶性肿瘤、关节炎及干细胞治疗等疾病的诊断(SPECT和PET) 和治疗。
背景技术：
目前肿瘤受体显像剂分为第一类神经多肽类，包括神经分泌受体、胃泌素释放 肽、血管活性肽等，如minrY-0ctreotide、mi-MIBG 8Ga-VIP等，这些显像为多种病理类 型的乳腺癌、神经母细胞瘤等高发性或高死亡率肿瘤的诊断/治疗提供了一种全新而有效 的方法；第二类为性激素受体类，主要有18F-雌二醇(18F-FES)和，-FDHT，其中18F_FES已 成功应用于乳腺癌三苯氧胺治疗过程进行监控与疗效评估；第三类为o受体类，o受体在 黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌及非小细胞肺癌等恶性肿瘤中具有过度表达，目前研 究的^I-MBA有望应用于以上肿瘤的诊断；第四类为表皮生长因子(EGFR)受体，EGFR在许 多肿瘤中有高表达，在肿瘤细胞生长与恶性化中起重要作用，且与新生血管的形成、肿瘤侵 袭和转移、肿瘤化疗抗性及预后密切相关，标记的EGFR受体显像剂有"C/8F-PD153035，目 前应用于临床研究。除此之外，还有与肿瘤密切相关的整合素受体avP3受体、多巴胺受 体、叶酸受体等。以上所有的受体及显像剂在肿瘤的诊断和治疗中起了重要的作用，但目前 未见文献报道基于趋化因子受体CXCR4用于可视化肿瘤诊断和治疗靶向药物的研究。
CXCR4属于特异性趋化因子受体，已有文献报道大多数恶性肿瘤特别是转移癌高 表达CXCR4，在金属蛋白酶匪P-2或匪P-9作用和SDF-1的趋化下，发生肿瘤转移。SDF-1/ CXCR4生物轴对癌细胞在转移部位的种植、存活和增殖起关键作用。目前已知CXCR4在肿瘤 中表达程度与肿瘤的恶性程度相关，与癌进展程度密切相关，特别是在转移癌高表达，预示 肿瘤细胞的转移能力。 调控SDF-1/CXCR4生物轴的作用可影响肿瘤病程的转归，CXCR4拮抗剂在肿瘤 治疗方面仍处于临床前实验研究中。其中包括AMD3100、 ALX40-4C、 T140以及其类似物 TN14003等。目前，以CXCR4为靶标的新的生物治疗方法以下几个方面非肽类小分子化合 物类CXCR4受体拮抗剂如AMD3100和小分子多肽类CXCR4受体拮抗剂如T22，可阻断异常的 信号传导通路，单克隆抗体可中和肿瘤细胞表面的CXCR4，以及RNA干扰技术抑制CXCR4基 因表达。 AMD3100的全称为l，l' -[l， 4_亚苯基二 (亚甲基)]-二 _1， 4， 8， 11-四氮杂环 十四烷，其结构式见图1，是强效、选择性非肽类趋化因子CXCR4受体拮抗剂，通过与CXCR4 受体结合而抑制SDF-1诱导的癌细胞的黏附和迁移、增殖等生物学特性。AMD3100作为一 种新型的受体阻断剂能与SDF-1竞争结合CXCR4，已被证实能抑制大多数恶性肿瘤，对恶性 肿瘤起治疗作用。进一步的临床药物实验中表现出一定的耐受性，但临床显示治疗剂量的
4AMD3100毒性主要作用于心脏。该毒性影响了 AMD3100作为普通药物临床用于肿瘤治疗的 应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于诊断和治疗与CXCR4相关疾病的放射性药物，(1) 基于AMD3100，开发适合肿瘤诊断的AMD3100(M^放射性药物。(2)基于AMD3100，开发适合 肿瘤治疗的AMD3100(M^放射性药物。(3)基于AMD3100，并对其修饰，用正电子核素标记， 开发适于PET显像的放射性药物。 实现本发明目的的技术方案一种趋化因子受体CXCR4非肽类拮抗剂的放射性诊 断与治疗药物，该药物是以AMD3100为母体与放射性金属离子络合或用正电子核素标记而 成，用于与CXCR4相关疾病的诊断和治疗，如爱滋病、恶性肿瘤、关节炎及干细胞治疗领域 的诊断和治疗。 上述的AMD3100可以与放射性金属核素64Cu、68Ga、99mTC、mIn或者186Re络合，作为
放射性诊断(SPECT)的药物，其结构如下
<formula>formula see original document page 5</formula> 其中M为放射性金属核素，64Cu、68Ga、"mTc、1111！1或者186Re。 上述的AMD3100与放射性金属核素64Cu、9°Y、99mTc或者188Re络合，作为放射性治疗
的药物其结构如下
<formula>formula see original document page 5</formula> 其中M为放射性金属核素，Cu、，、"mTc或者188Re。 上述的AMD3100中间的苯的环上联结的正电子核素可为氟_18、溴-76或碳-11， 其位置可以在中间苯环上四个可取代的任意位置上，作为放射性诊断PET的药物，其结构 如下
其中X为可为氟-18、溴-76或碳-11。 上述的AMD3100两侧大环上的氮原子可联脂肪链，脂肪链的末端携正电子核素 氟-18或者溴-76，作为放射性诊断PET药物。 本发明的有益效果利用AMD3100的耙向性，同时AMD3100作为小分子化合物与 Ci^，Z^+或Ni"等金属离子有较强的亲合性，结合金属离子的AMD3100与CXCR4结合力提高 了几十倍再利用核医学的诊断和治疗药物在临床上使用时的化学剂量仅在微克或纳克级， 基于AMD3100研究的系列诊断和治疗放射性药物的化学毒性可以忽略不计的特点，开展发 系列适于肿瘤诊断和治疗的放射性药物。
图1为AMD3100的结构式。
具体实施例方式
下面结合具体实施例来说明本发明。 实例l，药物AMD3100 (99mTc)，其结构式如下 其制备方法称取100 ii g的AMD3100氢溴酸盐，加入50 y g的SnCl2，再加入适量 的新鲜淋洗的高锝(99mTc)酸盐，在8(TC加热一分钟，分离纯化，可作为放射性诊断(SPECT) 和治疗药物。 实例2，药物AMD3100 (mIn)
<formula>formula see original document page 6</formula>
制备方法称取100 ii g的AMD3100氢溴酸盐，加入新鲜制备的 8(TC加热一分钟后，可作为放射性诊断SPECT的药物。
实例3 ，放射性药物AMD3100 (64Cu)
'lnCl3，调节酸度，
,..,n\
u
國'--.國 ,'' 、、. 、N.' 、，' 制备方法称取lOOii g的AMD3100氢溴酸盐，加入新鲜制备的6401 012，调节酸度， 8(TC加热一分钟后，可作为放射性诊断(SPECT)和治疗药物。
实例4，放射性药物AMD3100 (68Ga)
制备方法称取lOOii g的AMD3100氢溴酸盐，加入新鲜制备的e8Ga 014，调节酸度， 8(TC加热一分钟后，可作为放射性诊断SPECT药物。
实例5，放射性药物AMD3100 (186Re)
/一
/—<formula>formula see original document page 8</formula> 制备方法称取100 ii g的AMD3100氢溴酸盐，加入新鲜制备的 度，8(TC加热一分钟后，可作为放射性诊断SPECT和治疗药物。
实例6，放射性药物AMD3100 (188Re)
sRe Ch，调节酸<formula>formula see original document page 8</formula> 制备方法称取100 ii g的AMD3100氢溴酸盐，加入新鲜制备的
度，8(TC加热一分钟后，可作为放射性治疗药物。 实例7，放射性药物AMD3100 (9°Y)，其结构式如下
<formula>formula see original document page 8</formula> 制备方法称取100 g的AMD3100氢溴酸盐，加入新鲜制备的9°Y (Ac) 3 (醋酸钇)
在8(TC下加热一分钟，分离纯化，可作为放射性治疗药物。 实例10，正电子放射性药物AMD3100 (18F)的结构式如下
反应如下
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'、、
亲核反应
、_
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Z、
、、y
——————义.
.、
二、N
、Ts
乂Ts
.18
Ts
二M
、Ts 制备方法在商用F-18多功能合成器上，称取lOmg硝基前体，用ImL乙腈溶解，加
入到经乙腈共沸除水后的F-18离子中，在K. 2. 2. 2催化下，F-18取代硝基生成中间体，酸
性水解，经HPLC纯化分离得到AMD3100 (18F)，得到的药物的结构中18F的取代位置不仅仅局
限于上图所示，可以分别在中间苯环的四个取代位置的任意一个位置上均可。 实例11，正电子放射性药物AMD3100C8F乙基)，其结构如下
9
制备方法
在F-18多功能合成器上，称取10mg0Ts前体，用lmL乙腈溶解，加入到经与乙腈共
沸除水后的F-18离子中，在K222催化下，F-18取代硝基生成中间体，酸性水解，经半制备
HPLC纯化分离得到AMD3100C8F乙基)，但是该脂肪链不仅仅局限于乙基，可以为甲基、丙基
或者更长的烷烃或者其他脂肪族含18F的基团，而且脂肪链的连接位置也不仅仅局限于如
图的位置，可在大环含氮可取代氢的六个位置均可。 上述制备方法还可以得到Br-18诊断PET药物，结构如下NH 同样含Br-18的脂肪链不仅仅局限于乙基，可以为甲基、丙基或者更长的烷烃或 者其他脂肪族含18Br的基团，而且脂肪链的连接位置也不仅仅局限于如图的位置，可在大 环含氮可取代氢的六个位置均可。 实例12，正电子放射性药物AMD3100 (76Br)，其结构如下
<formula>formula see original document page 11</formula>
制备方法
<formula>formula see original document page 12</formula> 在F-18多功能合成器上，称取10mg碘取代前体，用lmLDMS0溶解，加入到经与乙 腈共沸除水后的76Br(NH4)中，在硫酸铜和硫代硫酸钠钠作用下，酸性条件下加热到196°C 反应，经半制备HPLC纯化分离得到AMD3100 (76Br)，得到的药物的结构中76Br的取代位置不 仅仅局限于上图所示，可以分别在中间苯环的四个取代位置的任意一个位置上均可。
实例13，正电子放射性药物AMD3100 ("C)
<formula>formula see original document page 12</formula> 制备方法在碳-ll多功能合成器上，称取0.3mg羟基前体，用0.2mL丙酮溶解， 加入lOii LO. IN NaOH，通入合成的"C-Trifate甲烷，8(TC加热lmin，水解，经HPLC分离即 可，但是该脂肪链不仅仅局限于甲氧基，可以为乙氧基、丙氧基或者更长的烷烃或者其他脂 肪族含"C的基团，而且脂肪链的连接位置也不仅仅局限于如图的位置，可在中间苯环的四
个可取代位置的任意位置。
实例14，正电子放射性药物AMD3100 ("C)
制备方法在C-ll多功能合成器上，称取0. 3mg羟基前体，用0. 2mL丙酮溶解，加
入10iiL 0. IN NaOH，通入合成的11C-Trifate甲烷，80。C加热lmin，经C-18柱分离即可，
但是该脂肪链不仅仅局限于甲基，可以为乙基、丙基或者更长的烷烃或者其他脂肪族含"C
的基团，而且脂肪链的连接位置也不仅仅局限于如图的位置，可在大环含氮可取代氢的六
个位置均可。
13<formula>formula see original document page 14</formula>
权利要求
一种趋化因子受体CXCR4非肽类拮抗剂的放射性诊断与治疗药物，其特征在于，该药物是以AMD3100为母体与放射性金属离子络合或用正电子核素标记而成，用于与CXCR4相关疾病的诊断和治疗，如爱滋病、恶性肿瘤、关节炎及干细胞治疗领域的诊断和治疗。
2. 如权利要求1所述的一种趋化因子受体CXCR4非肽类拮抗剂的放射性诊断与治疗药 物，其特征在于，AMD3100可以与放射性金属核素64CU、68Ga、99mTC、mIn或者186Re络合，作为 放射性诊断(SPECT)的药物，其结构如下其中M为放射性金属核素,Cu、e8Ga、"mTc、1111！1或者186Re。
3.如权利要求1所述的一种趋化因子受体CXCR4非肽类拮抗剂的放射性诊断与治疗药 物，其特征在于，AMD3100与放射性金属核素64Cu、9°Y、99mTc或者188Re络合，作为放射性治疗 的药物其结构如下其中M为放射性金属核素,Cu、9QY、"mTc或者188Re。
4.如权利要求1所述的一种趋化因子受体CXCR4非肽类拮抗剂的放射性诊断与治疗药 物，其特征在于，AMD3100中间的苯的环上联结的正电子核素可为氟_18、溴-76或碳-11， 其位置可以在中间苯环上四个可取代的任意位置上，作为放射性诊断PET的药物，其结构 如下其中X为可为氟-18、溴-76或碳-11。
5.如权利要求1所述的一种趋化因子受体CXCR4非肽类拮抗剂的放射性诊断与治疗 药物，其特征在于，AMD3100两侧大环上的氮原子可联脂肪链，脂肪链的末端携正电子核素 氟-18、溴-76或者碳-11，作为放射性诊断PET药物。
全文摘要
本发明公开了一种趋化因子受体CXCR4非肽类拮抗剂的放射性诊断与治疗药物，该药物是以AMD3100为母体与放射性金属离子络合或用正电子核素标记而成，用于与CXCR4相关疾病的诊断和治疗，如爱滋病、恶性肿瘤、关节炎及干细胞治疗领域的诊断和治疗。该类药物可以用于爱滋病、恶性肿瘤、关节炎及干细胞治疗领域的诊断和治疗。
文档编号A61P19/02GK101780286SQ20091000080
公开日2010年7月21日 申请日期2009年1月16日 优先权日2009年1月16日
发明者张锦明, 沈丽, 田嘉禾 申请人:中国人民解放军总医院