专利名称：柴胡挥发油的羟丙基-β-环糊精包合物、制法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于注射、口服，具有解热、抗炎的作用柴胡挥发油的羟丙 基- 3 -环糊精包合物及制剂和制备方法。
背景技术：
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柴胡是我国的传统中药和常用中药，《中国药典》规定伞形科多年生草本
植物柴胡(北柴胡)Bupleurum Chinese DC.和狭叶柴胡(南柴胡)Bupleurum scorzonerifoliumWilld.为中药正品的原植物。其性味苦凉，有疏散退热、 疏肝解郁、升阳举气之功效,用于治疗寒热往来，胸满胁痛，口苦耳聋，头痛 目眩等。柴胡的主要有效成分为柴胡皂苷和挥发油。近代药理研究表明，柴 胡具有解热，抗病毒，抗细菌内毒素，抗炎，降血脂，促酶分泌，保肝，提
高免疫力，抗肿瘤，抗惊厥等多种生理生物活性。
柴胡挥发油为脂溶性成分，难溶于水，临床上一般制成片剂应用，通常 生物利用度较低，影响了疗效。柴胡挥发油注射剂，采用肌注给药，提高了 生物利用度，但该制剂稳定性较差，给临床应用带来潜在的危险。检索国内 外其他文献及专利，未发现有关于采用羟丙基-P -环糊精对柴胡挥发油进行 包合的专利及文献。
发明内容
本发明针对上述存在的问题而提供一种柴胡挥发油的羟丙基-0-环糊精 包合物及冻干粉针制剂和制备方法及其应用。 上述的目的通过以下技术方案实现
柴胡挥发油的羟丙基-P-环糊精包合物，由下述原料按重量比组成柴 胡挥发油羟丙基-0-环糊精=1 : 1 100，它是通过将柴胡挥发油加入到
含羟丙基-环糊精的水溶液中，在3(TC、 40KHz超声处理后，经干燥形成 易溶于水的包合物；所述的柴胡挥发油是包含a-镞烯的混合物。
所述柴胡挥发油的羟丙基-0 -环糊精包合物的制备方法，按所述重量比 取柴胡挥发油和羟丙基-e -环糊精，首先将羟丙基-3 -环糊精溶于蒸馏水中， 蒸馏水加入量为羟丙基-0-环糊精的重量水的体积等于1:5 50 ;将含羟 丙基-p -环糊精的水溶液在30°C 、 40KHz条件下超声，缓慢滴加柴胡挥发油， 全部加完后，继续搅拌0.5 24小时，使用0.45um或0. 22 u m的微孔滤 膜过滤，滤液冷冻干燥，得疏松白色粉末，即为柴胡挥发油的羟丙基-3-环 糊精的包合物；所述的柴胡挥发油是以a -蒎烯为主要成分的混合物。
所述的柴胡挥发油的羟丙基-P -环糊精包合物的制备方法，所述的将含 羟丙基-0-环糊精的水溶液在3(TC、 40KHz条件下超声，缓慢滴加柴胡挥发
油，全部加完后，继续搅拌o.5 24小时由下述步骤替代将含羟丙基-e-
环糊精的水溶液强烈搅拌，缓慢滴加柴胡挥发油，全部加完后，继续搅拌0. 5 24小时。
所述的柴胡挥发油的羟丙基-P -环糊精包合物的制备方法，所述将含羟 丙基-0 -环糊精的水溶液在30°C、 40KHz条件下超声，缓慢滴加柴胡挥发油， 全部加完后，继续搅拌0.5 24小时，使用0.45um或0.22nm的微孔滤 膜过滤，滤液冷冻干燥由下述步骤替代将柴胡挥发油加到羟丙基-环糊 精中，加入适量水研均，低温减压干燥。
所述的柴胡挥发油的羟丙基-P -环糊精包合物制剂的制备方法，所述的 柴胡挥发油的羟丙基-3 -环糊精的包合物，包合后溶液即经搅拌后形成的包
合物溶液，经微孔滤膜过滤，除热原之后，再经滤膜过滤除菌，得到滤液在 百级净化车间无菌分装，冷冻干燥得到注射用柴胡挥发油冻干粉针。
所述的柴胡挥发油的羟丙基-环糊精包合物在制备速溶舌下片剂中的 应用。
所述的柴胡挥发油的羟丙基-环糊精包合物在制备片剂或胶囊剂中的应用。
本发明与现有技术相比具有以下优点
该方法利用羟丙基-e-环糊精包合作用，将柴胡挥发油包合，形成稳定 的包合物，使其易溶于水。羟丙基-0-环糊精为e-环糊精的衍生物，具有筒
状分子结构，分子量为1540 ，极易溶于水，包合量大，无溶血反应，毒性低，
可应用于注射剂，也可用于口服。经试验，柴胡挥发油与羟丙基-e-环糊精
按一定的重量比包合后，溶解度可达到9%以上，由不溶于水达到易溶于水, 稳定性也有较大提高。经冷冻干燥后，由液体状态变成固体状态。
本发明的包合物，在百级净化车间，经过超滤除热源和无菌过滤 (0.22um)，经过冷冻干燥后，可制成冻干粉针。本发明的包合物，可加入
适量的辅料，制备片剂，胶囊等。本发明的包合物中羟丙基-P-环糊精可以 采用e-环糊精替代，制成口服的片剂、胶囊等。
本发明优点在于提供了一种易溶于水的柴胡挥发油的羟丙基-e-环糊精 包合物，同时可提高其稳定性，提高其生物利用度，提供了可注射用的柴胡 挥发油及冻干粉针制备方法。其制剂极易溶于水，稳定性好，没有溶血反应， 无剌激，不过敏，在临床上使用很方便。
本发明中的包合物主要通过如下方法证明，其一采用薄层色谱法测定其 包合物是否形成。其方法为取柴胡挥发油乙醇溶液，柴胡挥发油包合物乙醇溶液，柴胡挥发油包合物石油醚溶液，分别点样l 5n 1 ，在硅胶板上展开， 结果，薄层色谱图显示柴胡挥发油与柴胡挥发油包合物乙醇溶液斑点完全一 致，而柴胡挥发油石油醚溶液无斑点，说明柴胡挥发油羟丙基-e-环糊精形 成了包合物。其二对柴胡挥发油羟丙基-e-环糊精包合物，柴胡挥发油与羟 丙基-p-环糊精混和物和羟丙基-0-环糊精，柴胡挥发油做了红外光谱(1R
谱)，采用溴化钾压片法，柴胡挥发油采用涂膜法，用聚苯乙烯薄膜校正，
进行上述IR谱比较，发现柴胡挥发油包合物IR谱不同于柴胡挥发油与羟丙 基-e -环糊精混合物IR谱，说明形成了柴胡挥发油羟丙基-P -环糊精的包合 物。其三对上述样品做了差热扫描分析DSC ，发现柴胡挥发油包合物DSC谱 不同于柴胡挥发油与羟丙基-e-环糊精混合物DSC谱，判断形成了包合物。 其四，采用相溶解度法测定其包合物形成，其方法为取0.1ml柴胡挥发油， 加入至不同浓度的羟丙基-e-环糊精溶液中，在3(TC、 40KHz条件下超声l 小时，0.45um滤膜过滤，石油醚洗去未包合油类，采用GC气相色谱法，a -蒎烯为对照品，测定其浓度，以a-蒎烯浓度对羟丙基-p-环糊精浓度做图， 得溶解度曲线，曲线显示，随着羟丙基-e-环糊精的浓度加大，a-蒎烯浓度 增高，证明形成了包合物。
柴胡挥发油中的a -蒎烯含量分析测定方法采用气相色谱法，以a -蒎烯 为对照品，以外标法测定，气相色谱条件:DB-5石英毛细管柱(30mx 0. 25mm); 载气为高纯氦气;柱前压力58kPa，分流比20:1 ;气化室温度为200 °C ;程序 升温60。C保持lmin后，以5'C/min上升至220°C 。
相对于已有技术,这种柴胡挥发油的包合方法包合效果更好。 现有使柴胡溶解于水相的技术多采用添加助溶剂等方式，溶解效果差， 且溶解后不稳定。采用本发明所使用的方法能够使柴胡挥发油全溶于水相并
且，可以使柴胡挥发油更加稳定，易于保存，不易变质，降低成本，提高利用率。
在超声处理条件下进行包合效果更好，使其更加稳定，易于吸收，生物 利用度提高。
本发明的
具体实施例方式
实施例1
取柴胡挥发油ig，羟丙基-e-环糊精5g ，将羟丙基-e-环糊精全部溶于
200ml注射用水中，在3(TC、 40KHz条件下超声，将柴胡挥发油逐滴加入羟 丙基-0-环糊精溶液中，全部加完后，继续搅拌0.5 24小时，使用0.45ii m或0.22ym的微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥，得疏松白色粉末，经薄层色
谱证实，形成了柴胡挥发油与羟丙基-e-环糊精包合物。气相色谱测定，包
合率为93°%。将羟丙基-环糊精溶于蒸馏水中，蒸馏水加入量为羟丙基-e-环糊精的重量水的体积等于l: 5 50 ;将含羟丙基-P-环糊精的水溶 液在3(TC、 40KHz条件下超声，缓慢滴加柴胡挥发油，全部加完后，继续搅 拌O. 5 24小时，在洁净度百级车间中，使用0.45um或0. 22 u m的微孔滤 膜过滤，滤液冷冻干燥，得疏松白色粉末，即为柴胡挥发油的羟丙基-P-环 糊精的包合物。得到的包合物也可以采用乙醚洗涤，以除掉未包合的柴胡挥 发油。
本发明的包合物也可以采用其它方法制备，如搅拌法，即将含羟丙基-e -环糊精的水溶液强烈搅拌，缓慢滴加柴胡挥发油，代替上述超声波处理，也 可得到包合物。或采用研磨法，即将柴胡挥发油加入羟丙基-e-环糊精中， 加入适量水研均，低温干燥得包合物。其干燥方法，也可以采用喷雾干燥方
法制备。本发明中的包合物中柴胡挥发油与羟丙基-0-环糊精重量比为1 : 1
100 ，其中以l : 5包合率、含量最为适宜，包合率可达90 %以上，含量 为15 %。
按本发明得到的包合物特征为含有柴胡挥发油和羟丙基-0-环糊精化学 成分，且易溶于水。其薄层色谱图谱，包括柴胡挥发油，柴胡挥发油包合物 醇提取物，柴胡挥发油包和物醚提取物样品，经展开后斑点显示，柴胡挥发 油与柴胡挥发油包合物醇提取物斑点(化学成分)完全一致，而柴胡挥发油
包合物醚提取物未显示上述斑点成分，说明柴胡挥发油与羟丙基-e -环糊精
形成了包合物，且包合物中含有柴胡挥发油所有成分；其红外光谱(IR谱) 柴胡挥发油包合物IR谱不同于羟丙基-P-环糊精及柴胡挥发油和柴胡挥发 油与羟丙基-环糊精混和物IR谱；其DSC差热扫描图谱，柴胡挥发油的 羟丙基-p -环糊精包合物与柴胡挥发油的羟丙基-P -环糊精混合物和柴胡挥 发油及羟丙基-P-环糊精明显不同；相溶解度法证实，随着羟丙基-e-环糊 精浓度提高，柴胡挥发油溶解度增大。 实施例2
将例l得到的包合物粉末，用乙醚洗涤，挥尽乙醚得白色包合物粉末。 实施例3
其它同例l，将超声振荡改为强烈磁力搅拌，将包合后溶液经O. 45um的微 孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥，得白色疏松粉末，经薄层色谱证实，形成了包 合物，经气相色谱测定，包合率为80%。 实施例4
其它同例1 ，将超声振荡法改为研磨法，研均后，乙醚洗，挥尽乙醚，低温 减压干燥，得白色粉末，经薄层色谱证实，形成了包合物，经气相色谱测定，
包合率为62 %。 实施例5
将例1得到的滤液，进行喷雾干燥，得到包合物。 实施例6
自例l ，包合后溶液经0.45um微孔滤膜过滤后，采用超滤法，用载留分子 量5000-10000的滤膜超滤，除热原之后，再经0.22um滤膜过滤除菌，得 到滤液在百级净化车间无菌分装，冷冻干燥得到注射用柴胡挥发油冻干粉针。 实施例7
将例6中超滤除热原法改为活性炭法，其它同例6 。 实施例8
将例l中羟丙基-0-环糊精5g改为lg ，其他同例l ，经气相色谱测定， 包合率为68 %。 实施例9
将例1中羟丙基-环糊精5g改为50g,其他同例1 ，经气相色谱测定，包 合率为99%，含量1.0%。 实施例10
将例1得到的包合物，加入适量的辅料，制成速溶舌下片剂。 实施例11
将例1得到的包合物，加入适量的辅料，制成胶囊。 实施例12
将例l中羟丙基-环糊精替换为e-环糊精，其他同例l ，制成包合物， 加入适量的辅料，制成片剂、胶囊。
权利要求
1、一种柴胡挥发油的羟丙基-β-环糊精包合物，其特征是由下述原料按重量比组成柴胡挥发油∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1～100，它是通过将柴胡挥发油加入到含羟丙基-β-环糊精的水溶液中，在30℃、40KHz超声处理后，经干燥形成易溶于水的包合物；所述的柴胡挥发油是包含α-蒎烯的混合物。
2 、一种权利要求1所述柴胡挥发油的羟丙基-环糊精包合物的制备方法，其特征是按所述重量比取柴胡挥发油和羟丙基-e-环糊精，首先将羟丙基-戸-环糊精溶于蒸馏水中，蒸馏水加入量为羟丙基-e-环糊精的重量水的体积等于l: 5 50 ;将含羟丙基-0-环糊精的水溶液在3(TC、 40KHz条件下 超声，缓慢滴加柴胡挥发油，全部加完后，继续搅拌0. 5 24小时，使用0. 45 pm或0.22um的微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥，得疏松白色粉末，即为柴 胡挥发油的羟丙基-3-环糊精的包合物；所述的柴胡挥发油是以a-蒎烯为主 要成分的混合物。
3 、根据权利要求2所述的柴胡挥发油的羟丙基-e-环糊精包合物的制备方 法，其特征是所述的将含羟丙基-0-环糊精的水溶液在3(TC、 40KHz条件 下超声，缓慢滴加柴胡挥发油，全部加完后，继续搅拌0.5 24小时由下述 步骤替代将含羟丙基-e-环糊精的水溶液强烈搅拌，缓慢滴加柴胡挥发油， 全部加完后，继续搅拌0.5 24小时。
4、根据权利要求2或3所述的柴胡挥发油的羟丙基-e -环糊精包合物的制备 方法，其特征是所述将含羟丙基-e-环糊精的水溶液在3(TC、 40KHz条件 下超声，缓慢滴加柴胡挥发油，全部加完后，继续搅拌0.5 24小时，使用0.45 pm或0.22 iim的微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥由下述步骤替代将柴 胡挥发油加到羟丙基-e-环糊精中，加入适量水研均，低温减压干燥。
5、 按权利要求2或3所述的柴胡挥发油的羟丙基-P -环糊精包合物制剂的制 备方法，其特征是所述的柴胡挥发油的羟丙基-0-环糊精的包合物，包合 后溶液即经搅拌后形成的包合物溶液，经微孔滤膜过滤，除热原之后，再经 滤膜过滤除菌，得到滤液在百级净化车间无菌分装，冷冻干燥得到注射用柴 胡挥发油冻干粉针。
6、 一种权利要求1所述的柴胡挥发油的羟丙基-P -环糊精包合物在制备速溶 舌下片剂中的应用。
7、 一种权利要求i所述的柴胡挥发油的羟丙基-e-环糊精包合物在制备片剂或胶囊剂中的应用。
全文摘要
柴胡挥发油的羟丙基-β-环糊精包合物、制备方法和应用，柴胡挥发油为脂溶性成分，难溶于水，临床上一般制成片剂应用，通常生物利用度较低，影响了疗效。本产品是由下述原料按重量比组成柴胡挥发油∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1～100；通过将柴胡挥发油加入到30℃、40KHz条件下超声的羟丙基-β-环糊精的水溶液中处理后，冷冻干燥形成易溶于水的包合物；包合后水溶液，经除热原和0.22pm微孔滤膜过滤后，冷冻干燥制成注射用冻干粉针；其包合物加入辅料，制成舌下片等。
文档编号A61K36/233GK101176741SQ20061015101
公开日2008年5月14日 申请日期2006年11月12日 优先权日2006年11月12日
发明者宇 张, 强 李, 阳 王, 赵学玲, 龚显峰 申请人:黑龙江大学