专利名称：粉状羟丙基-β-环糊精组合物和其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的具有特定粒度和优良溶解速度的粉状羟丙基-β-环糊精组合物。
本发明还涉及用于制备这种组合物的特定方法和其工业上的用途。
依据是否为α-、β-或γ-环糊精而定含6、7或者8个葡萄糖单元的大环的环糊精，特别是对于它们的溶解和稳定各种化合物的性质在文献中作了大量描述。这些基本上是由于它们在可被全部地或部分地嵌入到这些大环中的化合物存在下形成配合物的能力而具有的性质在设备保护、制药和食品工业中具备真正的优势。此外，还研究了环糊精衍生物本身，特别是为了提高环糊精不是很高的水溶性确实，例如对于β-环糊精来说，水溶性只有1.8克每100毫升。在这些衍生物中，环糊精醚，更具体说是羟烷基环糊精由于其高水溶解性、无害和容易生产而受到特别关注。
这些羟烷基环糊精与其中全部或部分羟基被羟烷基醚化的环糊精相对应。
这些衍生物的特性启发了科学家将其在各种领域进行试验，特别是在制药、化妆品和设备保护领域。
的确，这些衍生物良好的水溶性对于其本身在水中微溶或者不溶的药物有效成分的可水溶形式并且进一步具有高稳定性的形式的开发极其有利。
因此，由Pitha申请的美国专利4727064保护了含有药物活性剂与一种特别是包括羟丙基-β-环糊精的环糊精化合物的无定型配合物的药物组合物。这种配合物能够提高有效成分的溶解性并因此提高身体的吸收性。
Janssen Pharmaceutica公司也获得了欧洲专利EP149197，其涉及由难溶于水或在水中不稳定的含有被部分醚化的β-环糊精，特别是羟丙基-β-环糊精的药品的包合物组成的药物制剂，以提高这些药品在水中的溶解性和稳定性。
Shiseido公司获得的欧洲专利EP366154保护了羟丙基-β-环糊精在化妆品中的用途。这种由紫外掩蔽剂、防腐剂和芳香剂的微溶于水的化合物制备的配合物具有良好的水溶性，并且含有它们的化妆品具有令人满意的稳定性而不必采用刺激皮肤的加溶剂。
最近，还要注意的是特别是在日本专利Sun Oil的1068303和NihonNoyaku63079802中还描述了羟丙基-β-环糊精用于设备保护领域的用途。在此说明了有关配合的化合物的毒性以及有关这种配合物的溶解性和稳定性的优点。
还要补充的是在这些文献中提及了许多其它具体描述特定活性剂与羟丙基-β-环糊精的配合物。
环糊精的这种羟烷基衍生物通常是按照包括在特定温度、压力和时间条件下，通过氧化丙烯与β-环糊精在含水介质和碱性PH值反应的方法制备。通常选择氢氧化钠作为反应催化剂。
此反应通常是在至少70℃的温度下完成。
在反应结束时，中和反应介质，分离、纯化并且以水溶液的形式回收羟丙基-β-环糊精。
如果需要固体形式，可以采用各种技术，因此，在第二章涉及羟丙基-β-环糊精的由Prof.Duchene在1991年出版的题为“ NeW Trends inCyclodextrins and Derivatives”，L.Szente和C.E.Strattan一书引用了冻干、喷射和蒸发工艺。
冻干和喷射也是被American Maize Products在法国的专利2597485为了回收环糊精醚而设计的方法。
但是，如被L.Szente和C.E.Strattan在上述引用文献中所述，按照这些不同的技术制备的粉末存在许多缺点，特别是溶解性差。
另外，这些粉末不易流动并具有低劣的压缩性质。
还有，这些技术会产生极细的颗粒，它们造成了在加料斗和流槽以及包装袋的加料和卸料操作中相当严重的公害。进一步说，这些细粒会引起爆炸，并给操作者可能产生刺激。
凭借这些分析，本申请公司因此试图开发一种溶解速度高并且更加适于所有工业要求的粉状羟丙基-β-环糊精组合物，其没有羟丙基-β-环糊精已知粉末形式的流动和压缩性的缺陷，并且同时不会成为生产工厂尘埃或爆炸的来源。
本申请公司值得称道地成功制备了一种没有上述缺陷的粉状羟丙基-β-环糊精组合物，同时具有没有细粒的“有心”粒度并显著提高了在含水介质中的溶解能力。
因此本发明涉及一种粉状羟丙基-β-环糊精组合物，特征在于它含有少于约25％粒度小于100微米的颗粒，并且根据试验I测定在含水介质中的溶解速度对于含20％固体的溶液来说在21℃少于5分钟。
本发明还涉及制备具有上述物理和功能性质的粉状羟丙基-β-环糊精组合物的方法。
根据本发明的粉状羟丙基-β-环糊精组合物(下面简写为HPβCD)的第一个重要特征，其具有特定的和有心的粒度。的确，它含有少于约25％粒度小于100微米的颗粒。
这种粉状HPβCD组合物优选含有不超过约10％粒度小于40微米的颗粒，更优选含有少于约40％粒度大于315微米的颗粒。
可以采用由Henbach工程公司市售的测尘器(II型)证明没有微细颗粒，这正是本发明组合物的一个特别有利的特性。测量的原理在于将试验产品放置在运动的旋转筒中；所含的微细颗粒就会被空气流带走，再在过滤器上汇集。此过滤器在处于运动之前和之后的重量就给出了在过滤器上聚集的微细颗粒的量。
对于本发明的粉状HPβCD组合物，采用粉末的量是100克，空气流速是每分钟8升，运动时间是5分钟。所得结果清楚表明在与现有技术组合物相比较时，本发明组合物中含有的微细颗粒的量可忽略不计。
本发明的粉状HPβCD组合物的第二个重要特征包括其快速的溶解能力。
在将在下面描述的试验I条件下测定的溶解时间为在21℃的温度并且对于含20％固体的HPβCD溶液来说少于5分钟，优选少于3分钟，更优选少于2分钟，这与已知HPβCD粉末的溶解速度相比已有了显著提高。此外，在更广泛地采用HPβCD的条件下在快速溶解方面的改进尤其受到欢迎。
为了测定构成本发明粉状HPβCD组合物的第二个重要特征的溶解速度，按照试验I进行此方法，其中包括测定在软化水中完全溶解与含5、10、20、30和40％固体的组合物相应的不同量的HPβCD所需的时间。对于此测量来说，将最终制备100克含有5、10、20、30或40％HPβCD的组合物所需量的软化水加入到150毫升高烧杯中，再以1250转/分钟的速度用磁棒(长度25mm，直径6mm)搅拌此溶液，加入所选量的HPβCD。在两个温度下进行此试验21℃和60℃。
所选择的溶解时间是与在这样制备的悬浮液中达到完全视觉透明相当的时间。
不论是在室温或者在高温以及不论HPβCD浓度多大，本发明粉状组合物的溶解时间一般远比现有技术组合物的短。
另外，应该注意的是对于现有技术组合物来说，在固体含量高的情况下粉末会在表面聚集，这种聚集可能会紧接着发生溢流。这个问题导致需要分批加入HPβCD。
除溶解时间之外，本申请还进一步证明了本发明组合物的其它特别有利的功能特征，如其流动性和其压缩率。
流动性是采用由Hosokawa公司市售的设备测定。此设备可以在标准的和可重现的条件下测量粉末的流动性，并且计算流动等级，也就是指卡尔数。本发明的粉状HPβCD组合物具有优良的流动等级，在60和90之间。这个等级优选在70和85之间。因此可见本发明粉末的流动明显优于现有技术粉末。
此特性在工业应用中是特别有利的，因为这就便于料斗和容器或可选择的药物形式，如药袋和胶囊的加入和排出的操作。
对于同一个设备和按照生产者提出的方法，可以测量充气表观密度。由本发明组合物测得的值一般在300和650g/l之间，优选350到600g/l，而现有技术的组合物的充气表观密度小于300g/l。
对于可压缩性来说，由试验II确定，其包括测定粉碎由要被试验的组合物制备的药片所需的用牛顿(N)表示的力，也就是说在构成此药片的主体中呈现断裂线所需的力。因此此力反应了带凸面、直径为13mm、厚为5mm并且重量为0.499克，就是说密度为1.15g/ml的圆筒状药片的抗压强度，所说的力通过用一个可动活塞沿母面抵住所说表面的方式在其转动轴方向施加于药片的外表面，而且所说的药片被固定抵住一个固定塞，此固定塞沿着与可动活塞抵住的表面相反的母面也抵住此药片的外表面。
为了制备这些药片，往这种试验组合物中加入0.5％重量的叫做硬脂酸镁的润滑剂。
这两种产品采用TurbulaT2C混合器(由Willy A.BachofenAG，Switzerland市售)以42转/分钟的驱动速度均化5分钟。
为了压制这种制备的混合物采用AM型的Frogerais交变冲床。此冲床装配了有直径为13毫米凹面的圆冲头。
为了获得上述的药片的特性，调整上冲杆的深度和基体的加料体积，后者的调整能够得到以重量计的所需量的粉状混合物，这种情况下是0.499克。
为了测定这些药片的抗压强度采用Schleuniger 2E硬度计(在法国由Frogerais公司出售)。
与按照已知技术(其由于在采用压力过程中产生的粘滞和解离问题而不能用于制备药片)制备的现有技术组合物不同，本发明的粉状HPβCD组合物具有完全令人满意的可压缩性。这是由药片的硬度反映出来的，在所有情况下对于密度为1.15g/ml的药片来说硬度均高于30N，优选高于60N，更优选高于100N。
这种可压缩性对于制药领域或者糖果领域，是制备要被吮吸或咀嚼的糖锭所希望的。
本发明的粉状HPβCD组合物能够按照与在特定条件下喷射羟丙基-β-环糊精溶液有某些相似的方法制备，尽管此技术至今没有能够制备出具有本发明组合物粒度和功能特性的粉状羟丙基-β-环糊精组合物。这种方法主要包括在HPβCD颗粒的运动粉化床上喷射HPβCD溶液。
具体地，这种特别用于本发明组合物制备的方法包括下列步骤-制备含有至少30％固体的HPβCD溶液，-将这种溶液细雾喷射到HPβCD颗粒的运动粉化床上，此床的温度在40℃和110℃之间，此床的量一直是每小时喷射的溶液量至少0.5倍，-干燥粉化床和溶液以制备粉状HPβCD组合物，-可能部分地循环这种组合物，以使其构成新的粉化HPβCD床。
因此此技术能够制备具有特定的和有心粒度的同时具有优良溶解速度的粉状HPβCD组合物。这些特征以及其流动性和可压缩性可以通过改变要被喷射的HPβCD溶液中的固体含量、喷射细度、使颗粒运动的方式、床温度、干燥温度以及床和喷射溶液的相对量来调整。
至于HPβCD溶液中的固体含量，优选其大于或等于50％。
而且，最好要避免溶液的粗喷射，否则会看到颗粒的粘滞。
因此，为了使粉状HPβCD组合物具有上述特定的性质，应该选择能够使溶液形成微细液滴或者甚至雾的设备。
对于构成粉化床的HPβCD颗粒的性质来说，此床理想的选择是具有本发明粉状HPβCD组合物全部特性的HPβCD颗粒。这可以通过部分地循环接着作为HPβCD颗粒的粉化床的本发明组合物来获得。
可以使构成粉化床的颗粒机械地或者通过用空气吹动进行运动。后者因为其可通过选择空气温度来方便地将床温度调节在40℃和110℃之间而可能是优选的。
通常床温度优选保持在50和80℃之间。
于其上喷射糖浆的粉化床必须被干燥以制备最终含水量不超过5％，优选3％的组合物。
本申请已经证明例如采用由Niro Atomizer公司提供的“多效”或者M.S.D.型喷射塔连续生产粉状HPβCD组合物是有利的，优选后一种类型。这种喷射塔由于其设计而能够重复本发明方法的所有主要步骤。
确实，这种设备能够借助于它的喷嘴而将温度在30和100℃之间、含有30到70％固体的溶液极细地喷射到采用空气而进行并保持运动的HPβCD颗粒床上。进一步说，此设备能够采用热空气同时完成干燥操作。可以有利地选择在160和300℃之间的通入空气温度和加入物料的流动速度以便使从塔排出的空气温度在45和130℃之间，较好地仍在60和90℃之间。此设备还能够选择性地完成粉状HPβCD组合物的部分循环并且将其极细地分散在塔中，优选在溶液喷嘴周围。
由于其特性，本发明的粉状HPβCD组合物可以有利地在制药、化妆品和农业化学领域被用作提高要被溶解的粉末或药片的配方中的活性化合物在水中的溶解性和/或稳定性的试剂。
在阅读了后面的通过图示方式给出并且不暗含任何限定的实施例基础上会更好地理解本发明的优点，这些实施例基于本发明粉状HPβCD组合物的具体实施方案。实施例根据本发明并对照现有技术的产品制备三种粉状HPβCD组合物。
按照标准方法，在下列条件下制备一种HPβCD溶液将1275克(相当于1134克无水的)市售β-环糊精溶解在1600g的6％氢氧化钠溶液中(96克氢氧化钠溶解在1504克软化水中)，同时保持约80℃的温度。
将此溶液加入处于氮气的惰性气体环境下的装配了搅拌器和冷凝器的反应器中。将406克氧化丙烯滴加到这个同时温度保持在80-100℃的反应器中，并且在氧化丙烯全部加入之后继续反应4小时。接着将反应混合物冷却，并通过加入浓盐酸中和。
将反应混合物根据所需的纯度通过现有技术已知的技术(过滤、通过用活性炭处理脱色、脱矿质、用乙醇洗涤、用丙酮提取、渗析)可选择地进行纯化。
对于这三个本发明组合物的每一个来说，接着分别通过下列途径完成此方法-1号组合物调节这种组合物至含60％固体，并且在使其被喷射到由Niro Atomizer公司提供的“多效”型塔中之前温度为50℃。
接着将此溶液细雾喷射到与在操作开始时形成的颗粒对应的颗粒的运动粉化床上。
将运动颗粒的床的温度调节到50℃。
在塔的上入口的干燥空气的温度在175和195℃之间，从塔排出的空气的温度在45和60℃之间。
-2号组合物将这种溶液调节到含35％固体，并且使其在被喷射到由Niro Atomizer公司提供的M.S.D.型塔中之前温度为70℃。
将运动颗粒的床温调节到75℃。
在塔的上入口的干燥空气的温度在200和230℃之间，从塔排出的空气的温度在65和85℃之间。
-3号组合物将这种溶液调节到含55％固体，并且使其在被喷射到由Niro Atomizer公司提供的M.S.D.型塔中之前温度为70℃。
将运动颗粒的床温调节到62℃。
在塔的上入口的干燥空气的温度在180和200℃之间，从塔排出的空气的温度在60和80℃之间。
-现有技术的组合物按照包括在没有任何HPβCD颗粒粉化床情况下将含有35％固体的HPβCD溶液喷射到标准喷射塔中的标准喷射技术制备此组合物。
塔入口的干燥空气的温度在230和280℃之间，从塔排出的空气的温度在100和130℃之间。
在上述条件下制备的1号、2号和3号组合物的主要的物理和功能特性在下表给出。
*部分加入所需的HPβCD与现有技术的组合物不同，本发明的组合物有利地结合了至今还未同时发现的性质。的确，他们同时具有这些快速溶于水、能够受压、容易流动和不产生微细颗粒的特性。
权利要求
1.粉状羟丙基-β-环糊精组合物，其特征在于含有少于约25％粒度小于100微米的颗粒，并且根据试验I测定的在水介质中的溶解时间在21℃对于含20％固体的溶液来说少于5分钟。
2.根据权利要求1的粉状羟丙基-β-环糊精组合物，其特征在于根据试验I测定的溶解时间少于3分钟，优选少于2分钟。
3.根据权利要求1和2中任意一个的组合物，其特征在于含有不超过约10％粒度小于40微米的颗粒。
4.根据权利要求1到3中任意一个的组合物，其特征在于含有少于约40％粒度大于315微米的颗粒。
5.根据权利要求1到4中任意一个的组合物，其特征在于其流动等级在60和90之间，优选在70和85之间。
6.根据权利要求1到5中任意一个的组合物，其特征在于其充气表观密度在300和650g/l之间，优选在350和600g/l之间。
7.根据权利要求1到6中任意一个的组合物，其特征在于根据试验II确定的可压缩性大于30N，优选大于60N，更优选大于100N。
8.制备粉状HPβCD组合物的方法，特征在于它包括下列步骤-制备含有至少30％固体的HPβCD溶液，-将这种溶液细雾喷射到HPβCD颗粒的运动粉化床上，此床的温度在40℃和110℃之间，此床的量一直是每小时喷射的溶液量至少0.5倍，-干燥粉化床和溶液以制备粉状HPβCD组合物，-可能部分地循环使用这种组合物，以使其构成新的粉化HPβCD床。
全文摘要
本发明涉及一种新的含有没有细颗粒的有心粒径和显著提高了在含水介质中的溶解能力的粉状羟丙基-β-环糊精组合物。这种组合物还具有良好的流动性并且具有可压缩性的优点。本发明还涉及一种用于制备这种粉状羟丙基-β-环糊精组合物的方法。
文档编号C08B37/16GK1155888SQ96190627
公开日1997年7月30日 申请日期1996年6月6日 优先权日1996年6月6日
发明者P·福尔特斯, B·瓦普里尤, M·瑟普劳尼, J·利斯 申请人:火箭兄弟公司