专利名称：缓释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及从水凝胶层持续释放药物的pH非依赖型缓释制剂。
背景技术：
缓释制剂是能减少给药次数并能控制血中的药物浓度使药效持续的非常有用的制剂。例如，可将布洛芬(消除半衰期2小时)、盐酸苯丙醇胺(消除 半衰期4小时)等必须每天服用3次的药物改为l天服用2次。另外，可将茶 碱等有效浓度与副作用显现的范围窄的药物的血中浓度控制在规定的浓度，从 而减少副作用并使药效持续。作为上述缓释制剂化的方法之一，提出用水溶性高分子作为缓释基质的水 凝胶基体制剂。例如，在专利文献l中，公开了将由药物和水溶性高分子物质 形成的核用同种水溶性高分子物质包覆而成的水凝胶基体制剂。另外，在专利 文献2中，公开了将药物、水凝胶基质和肠溶性包衣基质压縮成形得到的制剂。 水凝胶基质是具有形成水凝胶能力的水溶性高分子，已知有羧乙烯基聚合物、 羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基 纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯、支链淀粉、藻酸钠等。迄今为止，本发明者对4-溴-6-[3- (4-氯苯基)丙氧基]-5- (3-吡啶基甲基 氨基)-3 (2H)-四氢哒嗪酮(以下，简称化合物A)或其盐的口服制剂化进行 了各种研究。其结果发现(1)水中溶解性以pH4.0附近为界下降，在肠内 pH附近极难溶于水，因此口服给药后的溶出性低，(2)狗中的吸收性在绝食 时低，生物利用度为10%左右。另外，本发明者还发现作为解决上述溶出性、 吸收性问题的方法，若使制剂中含有柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、丙二 酸、琥珀酸、马来酸等有机酸，则可实现化合物A或其盐的速溶以及吸收性的 提高(参照专利文献3)。专利文献l:日本专利特开昭63-215620号公报专利文献2:日本专利特开昭62-120315号公报专利文献3:日本专利特开平10-273440号公报发明的揭示鉴于以上背景技术，本发明的目的在于提供化合物A或其盐的pH非依赖 型缓释制剂。本发明者为了解决上述课题潜心研究，结果发现通过在含有化合物A或 其盐的缓释基体制剂中添加羧乙烯基聚合物等水凝胶基质和作为化合物助溶 剂的柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、丙二酸、琥珀酸或马来酸等有机酸，能控制含有化合物A或其盐的药物活性物质pH非依赖性地从制剂溶出。本发明是基于上述新发现而完成的发明，由以下述内容为特征的技术方案 构成。1. 缓释制剂，其特征在于，含有4-溴-6-[3- (4-氯苯基)丙氧基]-5- (3國吡 啶基甲基氨基)-3 (2H)-四氢哒嗪酮或其盐，含有水凝胶基质、有机酸。2. 上述1所述的缓释制剂，其中，4-溴-6-[3- (4-氯苯基)丙氧基]-5- (3-吡啶基甲基氨基)-3 (2H)-四氢哒嗪酮的盐是盐酸盐。3. 上述1或2所述的缓释制剂，其中，水凝胶基质是羧乙烯基聚合物。4. 上述3所述的缓释制剂，其中，羧乙烯基聚合物的0.2质量％水溶液 (20rpm， 25°C)的粘度是4000 40000CPS。5. 上述1 4中任一项所述的缓释制剂，其中，有机酸是选自柠檬酸、酒石 酸、苹果酸、富马酸、丙二酸、琥珀酸以及马来酸的l种或2种以上的酸。6. 上述1 5中任一项所述的缓释制剂，其中，作为赋形剂，使用选自结晶 纤维素、乳糖、白糖、粉糖、细粒糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉类、 阿拉伯胶、糊精、支链淀粉、轻质无水硅酸、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基 纤维素钠、合成硅酸铝以及硅酸铝酸镁中的l种或2种以上的混合物。7. 上述1 6中任一项所述的缓释制剂，其中，作为润滑剂，使用选自硬脂 酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、轻质无水硅酸、胶体二氧化硅、合成硅酸 铝、硅酸铝酸镁、磷酸氢钙以及无水磷酸氢钙中的l种或2种以上的混合物。8. 上述1 7中任一项所述的缓释制剂，其中，4-溴-6-[3- (4-氯苯基)丙氧 基]-5- (3-吡啶基甲基氨基)-3 (2H)-四氢哒嗪酮或其盐的含量为1 10质量 %。9. 上述1 8中任一项所述的缓释制剂，其中，水凝胶基质的配比量为1 15质量％。10. 上述1 9中任一项所述的缓释制剂，其中，有机酸的配比量为5 20质量％。本发明的缓释制剂是使显示pH依赖型溶解性的药物以不依赖于pH的方式溶出的制剂。将本发明的制剂向患者口服给药后，药物的溶出速度不因其消 化道内消化液的液性而改变，能使血中药物浓度的个体内以及个体间的差异降 至最低。另外，通过形成水凝胶基体层，不会降低吸收性，具有延长最高血中 浓度的时间的优异效果。附图
的简单说明图l表示比较例1的化合物A盐酸盐的溶出试验结果。O为日本药典第1 液(pH1.2);參为日本药典第2液(pH6.8) +0.1%吐温80。图2表示比较例2的普通制剂的溶出试验结果。〇为日本药典第1液(pH 1.2);參为日本药典第2液(pH6.8) +0.1%吐温80。图3表示比较例3的缓释制剂(实施例1的未掺入柠檬酸的处方)的溶出 试验结果。O为日本药典第l液(pH1.2);參为日本药典第2液(pH6.8) +0.1%吐温80。图4表示实施例1中记载的本发明缓释制剂的溶出试验结果。O为日本药 典第1液(pH1.2);參为日本药典第2液(pH6.8) +0.1%吐温80。图5表示将实施例1的本发明制剂或比较例2的普通制剂口服给药后的血 浆药物浓度。0为比较例2的制剂(普通制剂)；參为实施例l的制剂(本发明制剂)。实施发明的最佳方式本发明的水凝胶基体缓释制剂含有作为活性成分的化合物A或其盐。作为 化合物A的盐，只要能保持化合物A的药效，包括各种盐，但优选盐酸盐。化 合物A或其盐，只要能保持其药效，可以具有适宜的取代基。本发明的缓释制 剂除化合物A或其盐外，还含有水凝胶基质和有机酸。另外，当制成片剂、胶 囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂等口服剂时，进一步适当含有赋形剂、润滑剂。化合物A或其盐的含量，只要是能达到本发明目的的范围内的量即不受特 殊限制，缓释制剂中优选为1 10质量％，特别优选为4 7质量％。本发明使用的水凝胶基质，只要是制药学上允许的、能达到本发明目的的 基质即不受特殊限制，可以l种或2种以上混合使用。具体而言，可以是选自羧乙烯基聚合物、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟 丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯、支链 淀粉以及藻酸钠中的l种或2种以上混合使用。作为特别优选的基质，可列举 羧乙烯基聚合物。本发明的制剂中使用的水凝胶基质的粘度，不受特殊限制，优选0.2质量％水溶液(20rpm， 25°C)的粘度以3000 80000CPS为宜，特别 优选具有4000 40000CPS的粘度。水凝胶基质的配比量，只要是能达到本发明目的的范围内的量即不受特殊 限制，缓释制剂中优选为1 15质量％，特别优选为1 10质量％。本发明使用的有机酸，只要是制药学上允许的、能达到本发明目的的有机 酸即不受特殊限制，可以l种或2种以上混合使用。具体而言，可以是选自柠 檬酸、酒石酸、己二酸、抗坏血酸、苹果酸、富马酸、丙二酸、琥珀酸、马来 酸、天冬氨酸以及谷氨酸中的l种或2种以上混合使用。作为优选的酸，可列 举柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸等。作为特别 优选的酸，可列举柠檬酸。有机酸的配比量，只要是能达到本发明目的的范围 内的量即不受特殊限制，缓释制剂中优选为5 20质量％，特别优选为5 15 质量％。本发明的缓释制剂用于口服给药时，可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、 散剂等各种剂型使用。另外，本发明缓释制剂的给药形态没有特殊限制，除上 述口服剂外，还可根据需要从栓剂、气雾剂等非口服剂中适当选择。将本发明的缓释制剂制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂等口服剂时， 这些制剂中适宜使用的赋形剂，只要是制药学上允许的、能达到本发明目的的 赋形剂即不受特殊限制，可以l种或2种以上混合使用。具体而言，可以是选 自结晶纤维素、乳糖、白糖、粉糖、细粒糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、玉 米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、羟丙基淀粉、a化淀粉、部分a化 淀粉等淀粉类、阿拉伯胶、糊精、支链淀粉、轻质无水硅酸、低取代度羟丙基 纤维素、羧甲基纤维素钠、合成硅酸铝以及硅酸铝镁中的1种或2种以上混合 使用。赋形剂的配比量，只要是能达到本发明目的的范围内的量即不受特殊限 制，缓释制剂中优选为53 93质量％，特别优选为70 85质量％。另外，将本发明的缓释制剂制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等口服剂时， 这些制剂中适宜使用的润滑剂，只要是制药学上允许的、能达到本发明目的的 润滑剂即不受特殊限制。具体而言，可列举选自硬脂酸镁、硬脂酸转、硬脂酸、滑石粉、轻质无水硅酸、胶体二氧化硅、合成硅酸铝、硅酸铝镁、磷酸氢钙以 及无水磷酸氢钙中的l种或2种以上的混合物。润滑剂的配比量，只要是能达 到本发明目的的范围内的量即不受特殊限定，缓释制剂中优选为0.1 2质量％，特别优选为0.5 1质量％。含有上述化合物A或其盐、水凝胶基质以及有机酸的本发明的缓释制剂， 可用各种已知的方法来制备。片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂等口服剂可 分别用日本药典记载的制造方法来制备。例如制颗粒时，可列举流化床造粒法、 搅拌造粒法、挤压造粒法等，另外，制片剂时，可列举颗粒压縮法、粉末直接 压片法、流入成形法等。将本发明的缓释制剂制成气雾剂时，分散剂和喷射剂只要是制药学上允许 的、能达到本发明目的的物质即不受特殊限制，可以l种或2种以上混合使用。 具体而言，作为分散剂，可以是选自大豆卵磷脂类、蛋黄卵磷脂类、油酸、亚 油酸、亚麻酸等脂肪酸，山梨糖醇酐三油酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯等山梨糖 醇酐类中的l种或2种以上混合使用。另外，作为喷射剂，可使用液化气喷射 剂、压縮气喷射剂。作为液化气喷射剂，具体可使用CFC-11、CFC-12、CFC-114、 HCFC-123、 HFC-134a、 HFC-227等氟化烃、液化石油、二甲基醚等。作为压 縮气，具体可使用二氧化碳气体、氧化亚氮气体等可溶性气体，氮气等不溶性 气体等。本发明的气雾剂可用日本药典记载的制造方法制备，例如，可使用冷却填 充法、加压填充法等。将本发明的缓释制剂制成栓剂时，基质只要是制药学上允许的、能达到本 发明目的的基质即不受特殊限制，可以l种或2种以上混合使用。具体而言， 可以是可可脂、月桂脂、牛脂或来源于半合成品的硬脂、蜂蜡、肉豆蔻酸、硬 脂酸、棕榈酸等常温下为固态的基质或常温下为液态的椰子油、山茶油、橄榄 油、棕榈仁油、大豆油、芝麻油、玉米油、中链脂肪酸三甘油酯、液体石蜡、 凡士林、羊毛脂、肉豆蔻酸异丙酯、单硬脂酸甘油酯等油脂 油剂、聚氧乙烯 固化蓖麻油、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐 脂肪酸酯、糊精脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等表面活性剂、硬脂醇、鲸蜡醇等高 级醇等中的l种或2种以上混合使用。本发明的栓剂可用日本药典记载的制造方法制备，例如，可使用熔融法、 冷压法等。关于栓剂的形状，只要是能作为栓剂给药的形状即可，例如圆锥形、纺锥形、球形、蛋形。 实施例下面，列举本发明的比较例和实施例进行详细说明，但本发明不限于这些 实施例。比较例1化合物A的盐酸盐单体的溶出试验的结果如图l所示。化合物A的盐酸盐在日本药典崩解试验第1液和含有0.1%吐温80的第2液之间，溶出速度存 在较大差异。此外，在日本药典崩解试验第2液+0.1%吐温80中，即使6小 时后溶出率也未到达20%，在肠内pH附近为难溶性。因此，图l的结果表明， 化合物A的盐酸盐的溶出受溶出环境的液体组成、液性的影响大。 比较例2基于表l的处方，制备化合物A的盐酸盐的普通制剂(片剂)。制成质 量为150mg (相当于化合物A的盐酸盐6mg)的片剂。 表1 处方化合物A的盐酸盐6. Og结晶纤维素108.9g低取代度羟丙基纤维素15. Og羟丙基甲基纤维素4. 5g柠檬酸15. Og硬脂酸镁0. 6g总量150. Og但试验条件如下所述。试验液日本药典崩解试验法第1液(pH 1.2) 900mL，同第2液900mL (pH6.8) +0.1%吐温80 桨叶转速50rpm 液温37°C普通制剂的溶出试验的结果如图2所示。普通制剂在日本药典崩解试验第 1液和含有0.1%问题80的第2液之间，溶出速度存在较大差异。此外，在任 一试验液中，初期的溶出均非常迅速。因此，图2的结果表明，普通制剂的溶 出受溶出环境的液体组成、液性的影响大，且为速溶型。比较例3为了明确本发明含有的柠檬酸的作用，配备以下处方。本处方相当于实施例1的未掺入柠檬酸的处方。 表2 处方化合物A的盐酸盐6. 0g羧乙烯基聚合物15. 0g结晶纤维素128.0g硬脂酸镁l.Og总量150. 0g基于上述处方，将化合物A的盐酸盐、结晶纤维素通过高速搅拌造粒来混 合并造粒。在60。C下、以16 18小时进行送风恒温干燥，过30目筛。在过筛 品中进一步加入羧乙烯基聚合物和硬脂酸镁并混合，压片。制成质量为150mg (相当于化合物A的盐酸盐6mg)的片剂。对该片剂，与上述同样进行化合物 A的盐酸盐的溶出试验，得到图3所示的结果。在该试验中，虽然速溶得到抑制，但在日本药典崩解试验第l液和含有 0.1%吐温80的第2液之间，溶出速度存在较大差异。因此，图3的结果表明， 虽然达到了羧乙烯基聚合物的缓释效果，但由于化合物A的溶解度为pH依赖 型，所以受溶出环境的液体组成、液性的影响大。实施例1如下所述制备本发明的缓释制剂(片剂)。表3 处方§^函 6:画0「羧乙烯基聚合物 15. Og结晶纤维素 113. Og拧檬酸 15. Og硬脂酸镁 1_._0§__:函 !Yordg基于上述处方，将化合物A的盐酸盐、结晶纤维素以及柠檬酸通过高速搅 拌造粒来混合并造粒。在6(TC下、以16 18小时进行送风恒温干燥，过30目 筛。在过筛品中进一步加入羧乙烯基聚合物和硬脂酸镁并混合，压片。制成质 量为150mg (相当于化合物A的盐酸盐6mg)的片剂。对该片剂，与上述同样 进行化合物A的盐酸盐的溶出试验，得到图4所示的结果。在该实施例中，化合物A的盐酸盐的溶出速度在日本药典第1液和第2液 中未见差别，不受溶出试验的环境组成和液性的影响，而且速溶得到抑制，6 小时为止均稳定，达到O次释放。实施例2为了确认本发明的缓释效果，对于绝食一晚的3只Beagle犬，将比较试验 中的普通制剂以及实施例1的缓释制剂作为化合物A的盐酸盐，以30mg的量 分别口服给药。给药后，从前肢静脉经时采血，将所得血液离心分离后，用高 效液相色谱法测定血浆中的化合物A。其结果如图5所示。在该实施例中，化 合物A的盐酸盐的缓释制剂与普通制剂相比，不降低吸收性，使最高血中浓度 的时间显著延长，确认具有缓释效果。产业上利用的可能性本发明的缓释制剂是使显示pH依赖型溶解度的药物以pH非依赖的方式 溶出的制剂。因此，药物的溶出不易受溶出液性和组成的影响，向患者口服给 药后，药物的溶出速度不会因其消化道内消化液的液性而改变，可将血中药物 浓度的个体内以及个体间的差异降至最低。另外，通过形成水凝胶基体层，不 降低吸收性，能延长最高血中浓度的时间。另外，在此引用2005年8月23日提出申请的日本专利申请2005-241776 号的说明书、权利要求书、附图以及摘要的全部内容作为本发明的说明书的揭 示。
权利要求
1.缓释制剂，其特征在于，含有4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-四氢哒嗪酮或其盐、水凝胶基质以及有机酸。
2. 如权利要求l所述的缓释制剂，其特征在于，4-溴-6-[3- (4-氯苯基)丙 氧基]-5- (3-吡啶基甲基氨基)-3 (2H)-四氢哒嗪酮的盐是盐酸盐。
3. 如权利要求1或2所述的缓释制剂，其特征在于，水凝胶基质是羧乙烯 基聚合物。
4. 如权利要求3所述的缓释制剂，其特征在于，羧乙烯基聚合物的0.2质 量％水溶液(20rpm， 25°C)的粘度是4000 40000CPS。
5. 如权利要求1 4中任一项所述的缓释制剂，其特征在于，有机酸是选 自柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、丙二酸、琥珀酸以及马来酸中的l种或 2种以上。
6. 如权利要求1 5中任一项所述的缓释制剂，其特征在于，作为赋形剂， 使用选自结晶纤维素、乳糖、白糖、粉糖、细粒糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖 醇、淀粉类、阿拉伯胶、糊精、支链淀粉、轻质无水硅酸、低取代度羟丙基纤 维素、羧甲基纤维素钠、合成硅酸铝以及硅酸铝酸镁中的l种或2种以上的混 合物。
7. 如权利要求1 6中任一项所述的缓释制剂，其特征在于，作为润滑剂， 使用选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、轻质无水硅酸、胶体二氧化 硅、合成硅酸铝、硅酸铝酸镁、磷酸氢钙以及无水磷酸氢钙中的1种或2种以 上的混合物。
8. 如权利要求1 7中任一项所述的缓释制剂，其特征在于，4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5- (3-吡啶基甲基氨基)-3 (2H)-四氢哒嗪酮或其盐的含量 为1 10质量％。
9. 如权利要求1 8中任一项所述的缓释制剂，其特征在于，水凝胶基质 的配比量为1 15质量％。
10. 如权利要求1 9中任一项所述的缓释制剂，其特征在于，有机酸的配 比量为5 20质量％。
全文摘要
本发明提供具有pH非依赖型吸收性的缓释药物制剂。该缓释制剂的特征在于，含有4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-四氢哒嗪酮或其盐作为药物活性物质，含有水凝胶基质、有机酸。
文档编号A61P7/02GK101277699SQ20068003099
公开日2008年10月1日 申请日期2006年8月17日 优先权日2005年8月23日
发明者佐藤博彦, 横山达朗, 金崎正太 申请人:日产化学工业株式会社