专利名称：透皮透粘膜局部麻醉止痛剂及其凝胶性制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种局部麻醉止痛药，特别涉及一种含有布比卡因类化合 物、氮酮类化合物和薄荷醇的透皮透粘膜局部麻醉止痛剂及其凝胶性制剂 的制备方法。
背景技术：
瑞典阿斯持拉公司发明的表面麻醉剂恩纳乳膏(EMLA cream)属水包 油制剂lg恩纳乳膏含25mg盐酸利多卡因(Lidocaine Hydrochloride) 和25mg丙胺卡因(Prilocaine HCL )。此药能渗透完整皮肤，用药时不 必注射，免除了施药时的针刺痛苦，相对于之前的注射局麻药有很大的进 步。近20年来，已在全世界范围内广泛应用，现今我国药厂仍在仿制。
但此药有不少缺点在正常皮肤上麻醉的最大深度为5mm，深度不够。 止痛起效时间平均为45分钟，太慢。此外还有些不良反应。瑞典阿斯持 拉公司同期推出的恩纳贴片(EMLA disc)也存在同样的问题。
2004年1月21日公告的、公告号为CN 1135104C，名称为"用于外 用的局部麻醉药"的中国发明专利和2007年7月25日公开，公开号为CN 101002759A,名称为"盐酸利多卡因和薄荷醇的透皮贴片"的中国发明专 利申请，由于采用盐酸利多卡因为主药，存在与恩纳乳膏类似的缺陷。
以盐酸布比卡因(B叩ivacaine Hydrochloride)为代表的布比卡因 类化合物局麻药的局麻效能比上述盐酸利多卡因强4倍，安全范围也比利 多卡因大，没有血管扩张作用、血液内浓度低、体内蓄积少、毒副反应少、
对局部组织无刺激、局麻时间长(利多卡因一次用药可维持麻醉1-2小时， 布比卡因一次用药可维持麻醉5-6小时)。但是布比卡因的渗透性较差， 现有剂型局限于注射液。
目前还没有人把布比卡因类化合物和薄荷醇和氮酮类化合物三者合 用做成水溶性的高效低毒透皮透粘膜制剂，用于皮肤及粘膜的局部麻醉和 止痛。
目前还没有人把布比卡因类化合物和薄荷醇和氮酮类化合物和卡波 姆四者合用做成水凝胶的高效低毒透皮透粘膜缓释剂，用于皮肤及粘膜的 局部麻醉和止痛。
目前还没有人把布比卡因类化合物和薄荷醇和氮酮类化合物和其它 有关物质合用而制成其它剂型的透皮透粘制剂用于有关目的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是如何克服现有局麻药物的上述缺陷，提供 一种起效快、药效长、不必注射施用的透皮透粘膜局部麻醉止痛剂及其凝 胶性制剂的制备方法。
为解决上述技术问题，本透皮透粘膜局部麻醉止痛剂，包括布比卡 因类化合物、氮酮类化合物和薄荷醇。
所述布比卡因类化合物包括盐酸布比卡因(BUPIVACA頂E HYDROCHLORIDES盐酸左布比卡因(levob—acaine HCL)、罗呱卡因 (r叩ivacaine)及它们的衍生物。氮酮类化合物包括氮酮(Azone)、月 桂氮卓酮(Laurocapram)、新氮酮(1-CYCLOHEXENYLACETONITRILE)及它
们的衍生物。由于本透皮透粘膜局部麻醉止痛剂外涂、外敷使用，故三种 药物的含量可以更高，含量越高，药效越强、持续越长，但太高也没必要。 本领域的技术人员可根据需要，确定三种药物的适当用量。
如此设计，氮酮类化合物能加快药物透皮吸收速度(2。/。Azone能提 高利多卡因透皮作用L99倍，提高布比卡因透皮作用2.11倍)，1%薄荷 醇与Azone合用时，比两者单用更强，二者合用，能对布比卡因类化合物 以起到很好的助渗作用。本透皮透粘膜局部麻醉止痛剂使用时，20分钟 左右就可起效，甚至更快(粘膜使用，IO分钟内就可起效)，药效可长达 5-10小时或更长时间。
作为优化，每100 ml本透皮透粘膜局部麻醉止痛剂中含有2~5克 布比卡因类化合物、2克氮酮类化合物、l克薄荷醇。实践证明，上述含 量就可以达到很好的麻醉效果。
作为优化，所述布比卡因类化合物优选为盐酸左布比卡因、所述氮酮 类化合物优选为新氮酮。
盐酸左布比卡因毒性小，而新氮酮(1-CYCLO服XENYLACETONITRILE) 比月桂氮卓酮的透皮率高20%。如此配比，较果好。
作为优化，其为含有适量乙醇、丙二醇的水溶性的局部麻醉用透皮霉 粘膜制剂。如此设计，适合喷雾、涂布、包敷等用药方式。
作为优化，其为含有适量乙醇、丙二醇和卡波姆，并由氢氧化钠中 和的凝胶性局部麻醉用透皮粘膜制剂，具有缓释作用。
卡波姆(Carbomer)是一种无毒无刺激性且与皮肤有良好耦合性的 水凝胶基质。用它与盐酸布比卡因和新氮酮和薄荷醇共同组成的长效的透 皮透粘膜局麻止痛剂，已经通过临床证实。
制备上述凝胶性透皮透粘膜局部麻醉止痛剂的方法，包括下述步骤:
1. 将2-5克盐酸左布比卡因溶入15-20ml水中，得A溶液；
2. 向50ml水加入1.5g卡波姆，搅拌溶解，得B溶液；
3. 上述A、 B两液混合摇匀，并加入5ml乙醇、20ml丙二醇，得
溶液C;
4. 向溶液C中加入lg薄荷醇、2g新氮酮，摇匀后得溶液D;
5. 用质量浓度为18。/oNaOH水溶液中和溶液D至ra^，并加水至 100 ml，搅拌均匀即可。
本透皮透粘膜局部麻醉止痛剂具有起效快、作用强、维持时间久、副 作用少等诸多优点，各方面都比恩纳乳膏优越。适用于人体皮肤、粘膜的 外科手术、器械检査时作麻醉止痛之用，也可用于皮肤、粘膜疾患各种慢 性急性疼痛的对症治疗。本发明经临床观察，上述优点己经得到证实。
具体实施例方式
下面对本发明作进一步说明 实施例1、制备取盐酸左布比卡因2克、薄荷醇1克和新氮酮2
克配成100ml水溶剂。此水溶剂可作局部喷雾、涂布、包敷用药。 用实施例1所得水溶剂，进行下列手术前的麻醉。
一、采用包敷法为五人作割包皮手术前的麻醉其中
两人20分钟后起效， 一人药效维持了五小时，另一人药效维持了 5. 5 小时；
两人22分钟后起效， 一人药效维持了六小时、另一人药效维持了七 小时；
一人24分钟后起效，药效维持了维持五小时 二、 采用药液涂布法为四人作尿道口粘膜尖锐湿疣手术前的麻醉， 其中-
两人10分钟后起效，两人12分钟后起效；1人药效维持了 1小时，
1人药效维持了 1小时15分、1人药效维持了 1小时16分，1人药效维 持了 1小时40分。
三、 采用喷雾为两人进行口腔粘膜手术前的麻醉，其中
一人8分钟后起效， 一人10分钟后起效。1人药效维持了 1小时， l人药效维持了 1小时10分。
实施例2、制备凝胶性透皮透粘膜局部麻醉止痛剂， 包括下述步骤.-
1. 将3克盐酸左布比卡因溶入15-20ml水中，得A溶液；
2. 向50ml水加入1.5g卡波姆，搅拌溶解，得B溶液；
3. 上述A、 B两液混合摇匀，并加入5ml乙醇、20ml丙二醇，得
溶液C;
4. 向溶液C中加入lg薄荷醇、2g新氮酮，摇匀后得溶液D;
5. 用质量浓度为18。/。NaOH水溶液中和溶液D至ra二7，并加水至 100 ml，搅拌均匀即可。
用实施例2所得凝胶性透皮透粘膜局部麻醉止痛剂为五名阴茎包皮 患者施行术前麻醉， 一名涂布麻醉，五分钟涂药一次，涂药三次，三十五 分钟后起效，维持药效三小时。四名包敷用药，三十分钟至三十八分钟 起效，维持药效五至六小时。无不良反应。二例尿道粘膜涂布麻醉，起效 时间分别为十分钟、十一分钟；药效分别维持二小时十分、三小时三十分。
实施例3、取盐酸左布比卡因5克、新氮酮2克和薄荷醇1克，加
入适量乙醇、乙二醇，最后加水配成100ml水溶剂。(乙醇、乙二醇的用 量本领域的技术人员可以根据需要确定，如可将二者的重量浓度均控制在 20%左右)。
分别用盐酸布比卡因、罗呱卡因或其他布比卡因类化合物、衍生物 替代盐酸左布比卡因，分别用月桂氮卓酮、氮酮、或其他氮酮类化合物、 衍生物替代新氮酮，制备的透皮透粘膜局部麻醉止痛剂均具有同样的优点 和特性。详情略！
在使用本透皮透粘膜局部麻醉止痛剂过程中，本发明人也使用过包 括恩纳乳膏在内的多种其他局部麻醉剂。恩纳乳膏起效时间至少要半个小 时，药效持续时间不超过1小时。本透皮透粘膜局部麻醉止痛剂起效快、 作用强、维持时间久、副作用少，各方面都比恩纳乳膏等现有局麻剂优越。
权利要求
1、一种透皮透粘膜局部麻醉止痛剂，包括布比卡因类化合物、氮酮类化合物和薄荷醇，所述布比卡因类化合物包括盐酸布比卡因、盐酸左布比卡因、罗呱卡因及它们的衍生物；氮酮类化合物包括氮酮、月桂氮卓酮、新氮酮及它们的衍生物。
2、 根据权利要求1所述的透皮透粘膜局部麻醉止痛剂，其特征在于每100 ml本透皮透粘膜局部麻醉止痛剂中含有2 5克布比卡因类化 合物、2克氮酮类化合物、1克薄荷醇。
3、 根据权利要求2所述的透皮透粘膜局部麻醉止痛剂，其特征在于所述布比卡因类化合物优选为盐酸左布比卡因、所述氮酮类化合物 优选为新氮酮。
4、 根据权利要求1或2或3所述的透皮透粘膜局部麻醉止痛剂，其特征在于其为含有适量乙醇、丙二醇的水溶性的局部麻醉用透皮粘 膜制剂。
5、 根据权利要求3所述的透皮透粘膜局部麻醉止痛剂，其特征在于其为含有适量乙醇、丙二醇、卡波姆，并由氢氧化钠中和的凝胶性 的局部麻醉用透皮粘膜制剂。6、 一种制备权利要求5所述的凝胶性透皮透粘膜局部麻醉止痛剂的方法，包括下述步骤1. 将2-5克盐酸左布比卡因溶入15-20ml水中，得A溶液；2. 向50ml水加入1.5g卡波姆，搅拌溶解，得B溶液；3. 上述A、 B两液混合摇匀，并加入5ml乙醇、20ml丙二醇， 得溶液C;4. 向溶液C中加入lg薄荷醇、2g新氮酮，摇匀后得溶液D;5. 用质量浓度为18%NaOH水溶液中和溶液D至PH=7，并加水至 100 ml，搅拌均匀即可。
全文摘要
本发明涉及一种透皮透粘膜局部麻醉止痛剂及其凝胶性制剂的制备方法。本发明要解决的技术问题是如何提供一种起效快、药效长、不必注射施用的透皮透粘膜局部麻醉止痛剂及其凝胶性制剂的制备方法。本透皮透粘膜局部麻醉止痛剂，包括布比卡因类化合物、氮酮类化合物和薄荷醇，所述布比卡因类化合物包括盐酸布比卡因、盐酸左布比卡因、罗呱卡因及它们的衍生物；氮酮类化合物包括氮酮、月桂氮卓酮、新氮酮及它们的衍生物。本透皮透粘膜局部麻醉止痛剂具有起效快、作用强、维持时间久、副作用少等诸多优点。适用于人体皮肤、粘膜的外科手术、器械检查时作麻醉止痛之用，也可用于皮肤、粘膜疾患各种慢性急性疼痛的对症治疗。
文档编号A61K31/133GK101357116SQ20071002957
公开日2009年2月4日 申请日期2007年8月3日 优先权日2007年8月3日
发明者谭国梁, 谭晓雯 申请人:谭国梁