专利名称：生物可吸收人工骨膜及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一类医用的生物可吸收人工骨膜及其制备方法。
二背景技术：
骨折是机械性超负荷的结果,是骨的连续性发生的破坏。所有骨折都 可导致骨骼及其周围软组织的复合损伤。骨折的愈合是一个较复杂的过 程，它受全身状况、局部因素及损伤程度等多种因素的影响。在诸多影 响因素中，骨折部位的血供和骨膜状态直接关系到骨折愈合的进程。而 骨折端的接触、软组织嵌入等因素，也对骨折的愈合有着重要的影响。
骨科医师的共识是在骨科手术中，骨折端骨膜剥离部分愈广泛，骨折 断端部位的骨质和骨膜缺血的程度就愈严重；骨折断端之间如有肌肉、 肌腱、筋膜等软组织嵌入，将是造成术后骨折不愈合最重要的原因。近 年来，愈来愈多的研究表明骨形成发生蛋白(BMP)的诱导成骨、促 进骨折愈合的作用，可为临床应用带来积极影响。
针对骨科疾病本身的复杂性，手术医师通常采取尽量减轻骨折断端 组织、肌肉损伤，减少骨膜剥离范围等方案治疗。但这无疑会增加手术 的难度、延长手术的时间，并增加手术的风险，使术后出现并发症及后 遗症的可能性增大。因此如何避免手术后"骨折断端软组织嵌入式生长、 防止骨折不愈合"是目前医学界的一大难题。
三
发明内容
针对上述领域中的空白，本发明的目的之一是提供一种生物可吸收 人工骨膜。
本发明的又一目的是提供一种生物可吸收人工骨膜的制备方法。 本发明的这些以及其它目的将通过下列详细描述和说明来进一步体 现和阐述。
本发明的生物可吸收人工骨膜，为具有多孔结构的多孔膜、无孔结
构的致密膜或部分有孔部分无孔结构的复合膜，由生物可降解吸收的高
分子膜材料与具有促进骨折愈合功能的药物以重量比为100000: 0. 1_ 2: l组成；进一步的，二者的重量比为10000: 1 - 2: 1;更进一步的， 高分子膜材料与药物的重量比为1000: 1-1.5: 1,可以选择的是，分 子膜材料与药物的重量比为10: 1-1: 1。
在本发明的生物可吸收人工骨膜中，所采用的生物可降解吸收的高 分子膜材料可为合成高分子，也可为天然高分子。合成类生物降解高分 子为聚L-乳酸(PLLA)、聚DL-乳酸(PDLLA)、共聚(L-乳酸/DL-乳 酸)(PL-DL-LA)、共聚(乙交酯/丙交酯)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、 聚(乙交酯/丙交酯/己内酯)三元共聚物(PGLC)、聚己内酯/聚乙二 醇嵌段共聚物(PCE )、聚己内酯/聚乙二醇/聚丙交酯三元共聚物(PCEL ), 以及聚轻丁酯(PHB)、聚雍戊酯(PHV)和二者的共聚物等脂肪族聚酯 类高分子或其共混物。天然生物降解高分子为胶原、明月交、壳聚糖和/ 或透明质酸。
在本发明的生物可吸收人工骨膜中，所述的具有促进骨折愈合功能 的药物为外源性骨生长因子骨形成发生蛋白(BMP)、碱性成纤维细胞 生长因子(bFGF)、类胰岛素生长因子、神经生长因子(NGF)以及血 小板来源增殖因子(PDGF)中的一种或多种。
本发明的制备生物可吸收人工骨膜的方法，包括溶液浇铸成膜方 法、热压热挤出成膜方法、溶液喷射成膜方法、致孔剂致孔成膜方法、 冻结干燥成膜方法、电喷纺成膜方法或编织成膜方法的一种或多种。
在本发明的制备生物可吸收人工骨膜的方法中，所述方法具体可采 用如下步骤先将生物可降解吸收的高分子膜材料用溶剂溶解，然后加
入具有促进骨折愈合功能的药物，搅拌均匀后注入聚四氟乙烯模具，待 四氢呋喃完全干燥后，在室温以及真空条件下脱溶剂1~3天，得到厚 度为0.1-0.4毫米的无孔结构的致密膜，或者将高分子溶液在-30-- -50。C下冷冻后再在真空条件下脱溶剂1 ~ 3天，得到厚度为0. 1 ~ 0. 4 毫米的多孔结构的有孔膜。
所述方法还可采用如下步骤先将生物可降解吸收的高分子膜材料
用溶剂溶解.，然后加入具有促进骨折愈合功能的药物，搅拌均匀后采用 电喷纺法喷丝成无纺膜，再在室温以及真空条件下脱溶剂1~3天，得
到厚度为0. 1 ~ 0. 4毫米的多孔结构的有孔膜。
上述溶剂可为四氢呋喃、二氧六环、丙酮、氯仿或二氯甲烷，可以 单独使用一种，也可以使用任意比例的混合物。
本发明采用高分子薄膜同具有促进骨生长的生长因子相结合，起到 在骨折愈合过程中既能有效地防止软组织嵌入骨折断端的机械隔离作 用，又能促进骨折断端部位血液循环、刺激成骨细胞活跃，从而达到促 进骨折愈合、缩短骨折愈合时间的目的。
生物可吸收人工骨膜是一种生物相容性好、可生物降解和吸收的高 分子薄膜。利用高分子膜的屏障作用，可将骨折断面与周围组织有效隔 离，防止周围组织中的成纤维细胞侵入骨折断面，以在骨折断面与周围 组织之间形成一个物理屏障。本发明生物可吸收人工骨膜的降解速率根 据术后机体纤维蛋白渗出的时间参数而确定，由于高分子降解后最终成 为水和二氧化碳，可被人体吸收或被排出体外，因此最终可以完全从体 内消失而不会在体内残留。由于高分子膜具有良好的生物相容性，可以 直接接触骨折断面，因此可使骨形成发生蛋白等生长因子或药物直接在 手术创口及其周围部位释放，具有比常规的全身用药更快、更高的疗效， 而用药量可大大减少。
生物可吸收人工骨膜中的高分子材料既起到机械的防周围组织嵌入
骨折断面的隔离作用，又起到药物载体和对药物的控制释放作用；而膜 中的药物既能起到促进骨形成的作用、又能起到刺激骨吸收的作用，因 此对骨重建具有双向调节作用。
软骨内成骨和毛细血管的形成是诱导成骨的重要步骤，而外源性骨 生长因子BMP可诱导周围组织的间充质细胞转化为不可逆性的骨系细 胞，使在骨骼或骨骼以外部位形成软骨和骨组织；而碱性成纤维细胞生 长因子(bFGF)具有刺激软骨细胞增殖的作用，且是一种很强的毛细血 管增殖刺激剂。
本发明的生物可吸收人工骨膜中的生物降解高分子在体内的降解时
间为3—500天，即本发明的生物可吸收人工骨膜将在3—500天内/人体 内完全消失。
在本发明中使用的所有原材料均是常规使用的，可以从市场购得。 在本发明中，如非特指，所有的量、百分比均为重量单位。 以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但实施例仅用于说明，
并不能限制本发明的范围。
具体实施例方式
实施例1、
共聚(乙交酯/丙交酯)(PLGA)(分子量8万)10份，用四氢呋 喃180份溶解后加入骨形成发生蛋白(BMP) 0.001份，搅拌均匀后注 入聚四氟乙烯模具，待四氢呋喃完全干燥后，在室温真空条件下脱溶剂 48小时，得到厚度为0. 1毫米的无孔致密结构固态膜。
实施例2、
按实施例1的方法与步骤，但采用胶原10份、水100份和类胰岛 素生长因子(PDGF) 0.01份，搅拌均匀后注入聚四氟乙烯模具，在-40 。C下冷冻，然后在真空和-4(TC以下脱水48小时，得到厚度为0. 3毫米 的多孔膜。
实施例3、
按实施例1的方法与步骤，但采用聚(乙交酯/丙交酯/己内酯)三 元共聚物(PGLC)(分子量5万)10份、二氧六环200份和碱性成纤 维细胞生长因子(b-FGF) 1份，在-4(TC下冷冻，然后在真空和-40。C 以下脱溶剂48小时，得到厚度为0. 2毫米的多孔结构膜。
实施例4、
按实施例1的方法与步骤，但采用透明质酸10份、水190份和成 纤维细胞生长因子(bFGF) 0.001份，在-40。C下冷冻，然后在真空和-4(TC以下脱溶剂48小时，得到厚度为0. 2毫米的多孔结构膜。
实施例5、
按实施例1的方法与步骤，但采用共聚(L-乳酸/DL-乳酸)(PL-DL-LA)(分子量5万)10份，用丙酮200份溶解后加入血小板来源增 殖因子(PDGF) 0.0001份，搅拌均匀后注入聚四氟乙烯模具，待丙酮 完全干燥后，在室温真空条件下脱溶剂48小时，得到厚度为0.1毫米 的无孔致密结构固态膜。实施例6、按实施例1的方法与步骤，但采用聚己内酯/聚乙二醇/聚丙交酯三 元共聚物(分子量6万)10份，用二氧六环180份溶解后加入骨形成 发生蛋白(BMP) 0.0005份，搅拌均匀后注入聚四氟乙烯模具，冻结干 燥后再在室温真空烘箱内保持48小时以完全除尽溶剂，得到厚度为0. 15 毫米的多孔膜。实施例7、按实施例1的方法与步骤，但采用壳聚糖10份，醋酸稀溶液125 份溶解后加入神经生长因子(NGF) 0.001份，搅拌均匀后电喷纺法得 到厚度为0. 10毫米的多孔无纺膜。实施例8、按实施例7的方法与步骤，将含神经生长因子(NGF)的壳聚糖醋 酸稀溶液用电喷纺法喷到部分置有实施例1所制备的无孔致密膜上，得 到呈部分有孔部分无孔的复合结构膜。实施例9、按实施例7的方法与步骤，将含透明质酸10份、水/乙醇混合溶液 35份和神经生长因子(NGF) 0. 01份的透明质酸溶液用电喷纺法喷到基 板上，得到多孔结构的无纺膜。
权利要求
1、一种生物可吸收人工骨膜，其特征在于由生物可降解吸收的高分子膜材料与具有促进骨折愈合功能的药物以重量比为100000∶0.1-2∶1组成，所述的人工骨膜为具有多孔结构的有孔膜、无孔结构的致密膜或部分有孔部分无孔结构的复合结构膜，所述的生物可降解吸收的高分子膜材料为合成高分子膜材料，或为天然高分子膜材料。
2、 根据权利要求1所述的生物可吸收人工骨膜，其中高分子膜材料 与药物的重量比为10000: 1 - 2: 1。
3、 根据权利要求1所述的生物可吸收人工骨膜，其中高分子膜材料 与药物的重量比为1000: 1 - 1.5: 1。
4、 根据权利要求1所述的生物可吸收人工骨膜，其中高分子膜材料 与药物的重量比为10: 1-1: 1。
5、 根据权利要求1所述的生物可吸收人工骨膜，其中合成高分子膜 材料为下述脂肪族聚酯类高分子的一种或多种聚L-乳酸、聚DL-乳酸、L-乳酸/DL-乳酸的共聚物、乙交酯/丙交酯的共聚物、聚己 内酯、乙交酯/丙交酯/己内酯的三元共聚物、聚己内酯/聚乙二醇 嵌段共聚物、聚己内酯/聚乙二醇/聚丙交酯三元共聚物、以及聚 羟丁酯、聚羟戊酯和二者的共聚物；天然生物降解高分子膜材料 为胶原、明胶、壳聚糖和/或透明质酸。
6、 根据权利要求1所述的生物可吸收人工骨膜，其中所述的具有促 进骨折愈合功能的药物为外源性骨生长因子骨形成发生蛋白(BMP)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、类胰岛素生长因子、 神经生长因子(NGF)以及血小板来源增殖因子(PDGF)中的一种 或多种。
7、 根据权利要求1所述的人工骨膜的制备方法，其中所述方法包括 溶液浇铸成膜方法、热压热挤出成膜方法、溶液喷射成膜方法、 致孔剂成膜方法、冻结干燥成膜方法、电喷纺成膜方法或编织成 膜方法的一种或多种。
8、 根据权利要求7所述的人工骨膜的制备方法，采用如下步骤先 将生物可降解吸收的高分子膜材料用溶剂溶解，然后加入具有促 进骨折愈合功能的药物，搅拌均匀后注入聚四氟乙烯模具，待四 氢呋喃完全干燥后，在室温以及真空条件下脱溶剂1-3天，得到 厚度为0. 1 ~ 0. 4毫米的无孔结构致密膜，或者将高分子溶液在-30 ~ -5(TC下冷冻后再在真空条件下脱溶剂1~3天，得到厚度为 0. 1 ~ 0. 4毫米的多孔结构有孔膜。
9、 根据权利要求7或8所述的人工骨膜的制备方法，采用如下步骤 先将生物可降解吸收的高分子膜材料用溶剂溶解，然后加入具有 促进骨折愈合功能的药物，搅拌均勾后采用电喷纺法喷丝成无纺 膜，再在室温以及真空条件下脱溶剂1-3天，得到厚度为0. 1~ 0. 4毫米的多孔结构有孔膜。
10、 根据权利要求8或9所述的方法，其中所述的溶剂为四氢呋喃、 二氧六环、丙酮、氯仿或二氯曱烷。
全文摘要
本发明公开了一种生物可吸收人工骨膜及其制备方法，由生物可降解吸收的高分子膜材料与具有促进骨折愈合功能的药物以重量比为10000∶0.1-2∶1组成，所述的人工骨膜为具有多孔结构的有孔膜、无孔结构的致密膜或部分有孔部分无孔结构的复合结构膜，所述的生物可降解吸收的高分子膜材料为合成高分子膜材料，或为天然高分子膜材料。本发明采用高分子薄膜同具有促进骨生长的生长因子相结合，起到在骨折愈合过程中既能有效地防止软组织嵌入骨折断端的机械隔离作用，又能促进骨折断端部位血液循环、刺激成骨细胞活跃，从而达到促进骨折愈合、缩短骨折愈合时间的目的。
文档编号A61L27/28GK101130111SQ20071015192
公开日2008年2月27日 申请日期2007年9月21日 优先权日2007年9月21日
发明者任红文, 浩 刘, 王宏鹤, 王身国 申请人:北京荣智高科生物科技有限公司