动脉粥样硬化症的治疗的制作方法

专利名称：：动脉粥样硬化症的治疗的制作方法动脉粥样硬化症的治疗
背景技术：
：在美国和其他西方社会，动脉粥样硬化及其并发症占成人死亡原因的一半，在发展中国家其发病率正在增加。动脉粥样硬化症引起内中膜增厚和斑块形成，所述斑块侵入动脉内腔，降低受影响动脉区段的有效腔隙半径，并产生对血流的解剖学以及间或的功能学阻塞。当出现这些状况时，血管阻力的增加可以导致末梢灌注压和血流的减少。提出动脉粥样硬化是慢性炎症性疾病的证据，导致人们对感染性因子所扮演的角色进行了大量的研究。在动脉粥样硬化损伤中检测出的特定病原可以在加速疾病进程中起额外的作用。Ott及其合作者报道了在冠心病(CHD)的所有样本的动脉粥样硬化损伤中发现的细菌DNA存在极大的多样性(>50个克隆)(C/rcM/W/ow113:929-937，2006)。在这些动脉粥样硬化损伤中发现的代表性病原包括肺炎衣原体、沙眼衣原体、葡萄球菌属、链球菌属、假单胞菌属，以及鞘氨醇杆菌属。所发现的细菌DNA的高的总体差异性提示在动脉粥样硬z(匕损伤处存在多种细菌定植。在还没有完全明白动脉粥样硬化损伤处细菌感染的角色时，通常的看法是这些细菌感染通过加速动脉粥样硬化，或是通过驱动炎症反应，以某种方式，不论是参与或是加快动脉粥样硬化形成方面，结合常规引发因素，促进了动脉粥样硬化症的进程(KatzandShannon,Ocw/a"ow113:920-922，2006)。目前，肺炎衣原体显示出与动脉粥样硬化症最强烈的相关性。肺炎衣原体是专性于细胞内的原核病原体，是许多急性上呼吸道和下呼吸道感染的常见致病病原体，其通常为自限性和亚临床的。肺炎衣原体可以感染并存活于许多类型的宿主细胞，例如肺上皮细胞、定植巨噬细胞、循环单核细胞、动脉平滑肌细胞和血管内皮细胞。由于暴露于肺炎衣原体非常普遍，在许多人的一生中可重所以肺炎衣原体感染的抗生素治疗是困难的。高分辨率的B超被证明是检测动脉壁中结构性的动脉粥样硬z化变化的有效而可信的方法。普通颈动脉(CCA)内中膜的增厚是随后的动脉粥样硬化临床指征出现的有效的标志和有力的预测因素。
发明内容总的来说，本发明是根据发明人观察到在因肺炎衣原体感染而加重了斑块沉积的动脉粥样硬化动物模型中，与安慰剂治疗动物相比，用利福拉齐(rifalazil)治疗可减少肺炎衣原体负荷并使斑面狭窄症状减轻这一现象而提出的。。基于这种观察，我们相信利福拉齐和其他利福霉素有益于治疗脑血管疾病(CVD)和动脉粥样硬化，并且进一步推断，还可用于抑制内中膜的增厚进度，或减少动脉壁的内中厚膜厚度(IMTL因此，本发明的特征在于，在需要治疗的病人中，通过给予病人以有效抑制内中膜增厚的进度或减少IMT的利福霉素剂量，而抑制内中膜增厚的进度或减少动脉IMT的方法。在一个实施方案中，病人没有被诊断为患有可以施用利福霉素治疗的细菌感染。在另一个实施方案中，病人被诊断为感染了肺炎衣原体。在另一个实施方案中，病人为肺炎衣原体血清阳性。如果下列代表性的状况中的任一种得到显著的提高，则认为病人得到了治疗(l)检测出动脉壁炎症减轻，例如测定显示其动脉壁弹性增大，(2)抑制内中膜增厚的进度，或(3)减少了内中膜厚度(IMT)。本发明的特征还在于治疗动脉脉管系统的方法，因此在需要该治疗的病人(即被诊断为患有CVD或具有发展为CVD的风险的病人)中，通过给予病人以有效治疗病人中CVD的利福霉素剂量治疗或预防CVD。本发明的特征还在于在有脑血管变故(cerebralvascularevent)风险的病人中通过给予病人以有效降低脑血管变故发生频率的利福霉素剂量以降低脑血管变故发生频率的方法。本发明的特征还在于下述方法(i)降低脑血管变故发生的数量和/或频率；(ii)降低与动脉粥样硬化进度相关的功能损害；(iii)降低动脉粥样硬化斑块局部炎症；(iv)缩小动脉粥样硬化斑块的大小；(v)提高动脉可扩展性；(vi)保持动脉腔隙直径；(vii)降低斑块的非钙化组分；(viii)为降低随后的脑血管变故发生的风险，改变动脉粥样硬化斑块光镨分析的总体密度；(ix)降低炎症或风险预期生物标志物(例如C反应蛋白、IL-6、IL-ll、脂蛋白相关的磷脂酶A2、富兰克泰金(fractalkine)、单核细胞趋化蛋白1、新喋呤、肿瘤坏死因子受体I和II、选择素、纤维蛋白原、ICAM-1、VCAM-1、髓过氧物酶)的水平；(x)降低血管平滑肌细胞增殖和/或血管平滑肌细胞增殖(包括由Toll样受体2通路介导的增殖(见Yang等，JWmVwc/er.r&ow6.rose.5/o/.，25:2308-2314，2005))的细胞和分子产物；和/或(xi)改善病人中内皮细胞的功能和性能。这些方法的每一种都包括施用利福霉素的有效剂量(即，足以达到理想效果的剂量)。在前述方法中任一方法的一个实施方案中，病人被诊断为患有脑血管疾病。在另一个实施方案中，病人被诊断为患有冠状动脉疾病或大动脉、肾、肠系膜、肺、肝、骨膜或眼动脉疾病。在另一个实施方案中，病人未被诊断为患有可以施用利福霉素治疗的细菌感染。在另一个实施方案中，病人被诊断为感染肺炎衣原体、沙眼衣原体、链球菌属或葡萄球菌属。在另一个实施方案中，病人肺炎衣原体血清学阳性(例如，根据微量免疫荧光检测，病人IgG抗体滴度^1:64)。在另一个实施方案中，病人肺炎衣原体血清学阴性。在任意的前述方法中，利福霉素优选为利福拉齐。利福拉齐的剂量常规范围为0.001mg-100mg，优选为1-50mg,或者更优选为2-25mg。利福拉齐可以每日给药(例如，每日单次口服剂量0.001mg到100mg,优选每日2.5到25mg)，或更低的频率(例如，每周单次口服剂量5mg、12.5mg或25mg)。可以在一天到一年或者更长的时间内给予治疗。在一个实施方案中，利福拉齐以每周一次12.5和25mg的剂量用药4-20周。该方案可以周期性的重复(例如，每3、6、12或36月)最长达病人的一生。在另一个实施方案中，利福霉素以2.5mg到100mg的起始剂量用药一到七个连续日，接着一个月、一年甚至病人一生中每一到七天一次0.005mg到10mg的保持剂量。在另一个实施方案中，利福霉素以2.5mg到100mg的起始剂量一周一次，持续二到16周，接着每周、每两周、每月、每两月一次2.5到50mg的剂量，持续数月到数年，甚至病人终身保持。利福霉素可以是利福拉齐以外的利福霉素。例如该利福霉素可以是(没有限制的)，以每天50到1000mg的正常范围的剂量给药的利福平、利福布丁、利福喷丁、或利福昔明。这些利福霉素可以每日给药(例如，每日一次口服剂量50mg到600mg)，或更低的频率(例如，每周一次口服剂量50mg、100mg或300mg)。可以在一天到一年或者更长的时间内给予治疗。在一个实施方案中，这些利福霉素以600mg到2000mg的起始剂量用药一到七个连续日，接着一个月、一年甚至病人一生中每一到七天一次100mg到600mg的保持剂量。如果需要，利福霉素可以与一种或多种附加剂联合用药，例如抗炎剂，如非类固醇抗炎药物(NSAIDs;例如，地脱普罗芬(detoprofen)，双氯芬酸，二氟苯水杨酸，依托度酸，非诺洛芬，氟比洛芬，依布洛芬，茚甲新，酮基布洛芬，曱氯灭酸钠，曱灭酸，美洛昔康，萘丁美酮，萘普生钠，奥沙普秦，吡罗昔康，舒林酸，托美汀，噻莱昔布，罗非西布，阿斯匹林，胆碱水杨酸盐，双水杨酯(salsalte),以及水杨酸钠和水杨酸镁)，类固醇(例如，可的松，地塞米松，氢化可的松，甲基强的松龙，波尼松龙，波尼松，氟羟氢化泼尼松)，抗菌剂(例如，阿奇霉素，克拉霉素，红霉素，罗红霉素，加替沙星，左旋氧氟沙星，阿莫西林，或甲硝哒唑)，血小板聚集抑制剂(例如，阿昔单抗，阿斯匹林，西洛他唑，氯吡格雷，双嗜达莫，埃替非巴肽，盐酸噢氯匹定，或替罗非班)，抗凝血剂(例如，达肝素，达那肝素，依诺肝素，肝素，亭扎肝素，或华法林)，退热剂(例如，醋氨酚)，噢氯匹定，氯吡格雷，血管紧缩素转换酶抑制剂，p阻断剂，活脑灵，西洛他唑，雌激素替代治疗剂，降脂剂(例如，消胆胺，考来替泊，烟酸，吉非罗齐，普罗布考，依泽替米贝，或他汀例如阿伐他汀，罗伐他汀，洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，西伐他汀，和氟伐他汀)。可以在施用利福霉素14天、7天、l天、12小时或1小时之内施用这些第二治疗剂，或者与其同时施用。附加治疗剂可以与利福霉素存在于相同或不同的药物组合物中。当存在于不同的药物组合物中，可以使用不同的给药途径。例如，利福拉齐可以口服给药，同时第二药剂可以静脉内、肌肉内或皮下注射给药。"利福拉齐"是指<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>"动脉粥样硬化症"或"动脉粥样硬化"是指慢性的、进行性的疾病，其中斑块由胆固醇沉淀、钙组成，并且异常细胞在动脉、细动脉、以及被手术移动而使其起动脉功能的静脉的内村上发展，并由斑块导致血管狭窄或阻塞，以及动脉粥样硬化相关疾病的发展。"动脉粥样硬化斑块"或"动脉粥样化斑块"是指由平滑肌细胞、免疫细胞(例如，淋巴细胞、巨噬细胞或单核细胞)、脂类产物(脂蛋白或胆固醇)、细胞代谢产物，以及钩、纤维组织，或动脉内衬中的其它物质组成的蜡状沉淀，或者是在血管壁中发展的血管损伤，在后期阶段可以突然破裂、并且降低或总体上停止腔隙中的血液流动(狭窄)，导致失去所需血液的下游組织的损伤。"脑血管疾病，，或"CVD，，是指脑血管(例如左和右颈内动脉、左和右推动脉、大脑中动脉、小脑上动脉、小脑后下动脉、基底动脉，以及前交通动脉，大脑前动脉、颈内动脉、后交通静脉，它们形成所谓的卫里氏环(CircleofWillis)的血管网络)的任何异常，其由血管的病理学程序产生，例如血栓或栓子的腔隙阻塞、血管破裂、血管壁的任何损伤或渗透性改变，血液粘稠度增加或血液其它品质的改变。脑循环紊乱包括引起脑部缺血或梗塞或脑内或蛛网膜下隙自发性出血的任何血管系统疾病。"脑血管变故，，是指在脑内由血液和氧供应缺乏导致的突发性神经功能缺失。脑血管变故包括栓塞脑卒中、血栓脑卒中、出血脑卒中、短暂缺血发作(TIA)、反复缺血性神经功能损伤(RTND)。"缺血性脑卒中"是指由动脉粥样硬化、栓塞、或微血管病(小动脉疾病、小的脑血管阻塞)引起的脑血管变故。缺血性脑卒中通常可分为血栓和栓塞脑卒中。"栓塞脑卒中，，是指由栓子或血管中的流动颗粒引起的脑血管变故，其随血流流入逐渐缩小的动脉中直至其堆积、限制血液通道。栓子最常见为血液凝块，但是其也可以是从动脉粥样硬化血管剥落下来的斑块。"血栓脑卒中，，是指通过血栓或血凝块聚集导致的动脉阻塞引起的脑血管变故。"出血脑卒中，，是指由脑内血管破裂引起的脑血管变故。"短暂缺血发作，，或"TIA"是指以突发的严重头痛("薜雳头痛，，)，以及伴以持续5分钟到数小时之后完全緩解的综合征的急性局部脑功能缺失为特征的脑血管变故。"反复缺血性神经功能损伤，，或"RIND"是指轻微的没有持续性的神经功能障碍的缺血脑卒中。该综合征持续超过24小时，通常在三周内緩解。"功能损伤"是指由动脉粥样硬化症引起的身体功能的损伤，或者感觉到的完成曰常行为功能任务的能力损伤。功能损伤的例子包括身体的麻木和虚弱，特别是身体一侧的麻木和虚弱(偏瘫)、麻痹、话语障碍(失语症)、理解话语障碍、单眼或双眼(罕见)视觉障碍、瞳孔不等大、吞咽反射损伤、行走障碍、晕眩、平衡或共济失调、意识丧失、严重头痛或"霹秀头痛"、履行经验性运动不能(运动不能症)、或者动脉硬化性痴呆。可以检测感知的功能损伤，例如使用SF-36的问巻调查。"动脉硬化性痴呆"是指由于脑血管变故反复的临床或亚临床发作导致先前的正常智力和/或记忆的退化。"动脉狭窄，，是指由于斑块形成导致血管变窄和僵硬而使血流在动脉内受限的状况。"内中膜厚度"或"IMT，，是指动脉壁的内膜和中层的联合厚度。增加的IMT是动脉变硬和动脉硬化症的指标。"减少IMT"是指减少动脉壁的内部和中部的联合厚度至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%。"内中膜变厚"是指动脉壁的内膜和中层变厚。"抑制内中膜变厚"是指中断或减慢动脉壁的内部和中部变厚的进度至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%。总的来说，"降低"或"抑制"进程、损伤、变故、频率或数量是指降低或抑制至少10%、20%、30%、40°/。、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%。"动脉可扩展性"是指动脉的弹性。可通过非侵入性的超声扫描(壁运动检测器系统)检测动脉可扩展性。动脉可扩展性降低是动脉炎症、动脉变硬和动脉硬化的标志o"动脉腔隙直径"是指从动脉壁到动脉壁的内径。"血清阳性，，是指血液样本中检测抗体存在的阳性血清反应。"冠状动脉疾病"或"CAD"是指由冠状动脉阻塞，例如在特定条件下动脉粥样硬化斑块或内中膜增厚导致血流减少的状况。"绞痛，，是指病人随时经历的心肌不能通过冠状动脉获得足够的血流的综合征。绞痛通常感觉为不舒服，通常为胸、肩、颈或臂中或其四周的压迫性疼痛。"稳定性绞痛"是指以几乎可预见方式出现的绞痛。稳定性绞痛通常说明在一个冠状动脉中存在稳定的动脉粥样硬化斑块，引起所述动脉部分阻塞。当病人休息时，部分阻塞的动脉能够满足心肌的需求。但是当发生运动(或引起心脏增加负荷的其它压力)时，这种阻塞就会妨碍足够的血流增加至肌肉，并且发生绞痛。因此，稳定的绞痛提示存在有固定的、稳定的动脉粥样硬化斑块。"不稳定性绞痛"是指偶发的、或不可预期的或休息时出现的绞痛。对于不稳定性绞痛没有特定的模式。不稳定性绞痛提示不稳定斑块的存在，所述斑块部分破裂，或者在其中可以形成血液凝块及剥落，因此动脉腔隙不固定，是变化着的。"炎症或风险预期生物标志物"是指特定的化合物、蛋白或机体在压力或炎症状况下产生的代谢产物的水平。这些可以用于对炎症或炎症应答的既定水平进行分级。该工具可以用于评价在动脉粥样硬化症中发生临床变故的相对风险，所述动脉粥样硬化症通常伴有动脉炎症。生物标志物的例子包括C反应蛋白、髄过氧物酶、F-2尿艾索普斯坦(isoprostanes)、IL-6、IL-ll、脂蛋白相关的磷脂酶A2、富兰克泰金、单核细胞趋化蛋白1、新喋呤、肿瘤坏死因子受体I和II、选择素、纤维蛋白原、ICAM-1、VCAM-1。"治疗(treat)"或"正在治疗(treating)，，是指对病人进行检测后发现(1)动脉壁炎症减轻，例如动脉壁可扩展性增大，(2)抑制了内中膜增厚的进度，或(3)减少了内中膜厚度(IMT)。如果上述状况中的任一种得到显著的改善，则认为病人得到了治疗。"需要治疗的病人"是指被诊断为患有特定疾病、紊乱或症状的病人，或具有发展为特定疾病、紊乱或症状的风险的病人。具体实施方式本发明的特征在于在需要治疗的病人中，通过给予病人以有效抑制内中膜增厚的进度或减少IMT的利福霉素剂量，而抑制内中膜增厚的进度或减少动脉内中膜增厚(IMT)的方法。另外，本发明的特征还在于一种治疗动脉脉管系统的方法，因此在需要该治疗的病人中，通过给予病人以有效治疗病人中CVD的利福霉素剂量治疗或预防脑血管疾病(CVD)。本发明的特征还在于对诊断为患有动脉硬化症、CVD、冠状动脉疾病(CAD),或大动脉、肾、肠系膜、肺、肝、骨膜或眼动脉疾病的病人施用利福霉素的方法。CVD是由血管的病理学程序，例如血栓或栓子的腔隙阻塞、血管破裂、血管壁的任何损伤或渗透性改变、血液粘稠度增加或血液其它品质的改变而产生的脑血管异常。CAD是由供应心脏血液和氧的冠状动脉狭窄而引起的症状。动脉疾病最常见的原因是动脉粥样硬化症。动脉粥样硬化症是慢性的、渐进性的疾病，其中斑块在动脉的内衬上发展，并导致血管狭窄或阻塞。动脉粥样硬化斑块，平滑肌细胞、免疫细胞、脂类产物、细胞代谢产物，以及钓、纤维组织，或动脉内衬中的其它物质的沉淀，可以突然破裂、并且降低或总体上停止腔隙中的血液流动(狭窄)，导致失去所需血液的下游组织的损伤。脑的血流和氧供应缺失，例如由于血管被血栓或栓塞导致的血管阻塞可以导致脑血管变故，例如，栓塞脑卒中、血栓脑卒中、出血脑卒中。短暂缺血发作(TIA)，或反复缺血性神经功能缺失(RIND)。同样冠状动脉的血流和氧供应缺失可以引起心跳緩慢或停止(心脏病发作或心肌梗塞)，可以引起诸如胸痛(稳定或不稳定绞痛)、气短、和/或急性栓塞或血栓发生的综合征。利福霉素利福霉素可以在本发明的任何方法中使用。利福霉素是由脂族桥连接有发色萘氢醌基为特征的化合物。利福霉素的例子包括利福拉齐(3，-羟基-5，-(4-异丁基-1-哌溱基)苯并噁唤利福霉素，也称为KRM-1648或ABI-1648，利福平，利福布丁，利福喷丁和利福昔明。在美国专利4,690,919;4,983,602;5,786,349;5,981,522;6，316，433和4,859,661,美国专利申请60/341,130和60/341,591,美国专利出版物US2005-0043298Al;US2005-0137189Al和US2005-0197333Al中公开了其它的利福霉素，兹将其中每一篇通过引用并入本文。利福拉齐的结构如下所述利福拉齐为深蓝色固体，部分为无定形，部分为结晶。没有明显的融点，也没有检测出多晶型物。c一…，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>利福拉齐为高度脂溶性分子，其在生理pH值的水中具有有限的溶解性(约200ng/mL)。在不同的实验中，其(正辛醇水)分配系数在70,569和超过900,000之间，显示了该分子高度脂溶性的证据(LogP范围；4.9-5.9)。在酸性或碱性条件下利福拉齐降解为25-去乙酰基衍生物。典型的酯水解，在高度碱性溶液中的降解是快速的，在酸性pH例如pHl时，在室温下降解较慢，l小时约6%。目前生产的药物产品为含有利福拉齐的硬胶嚢，使用根据美国专利5,547,683中描述的微颗粒进行制剂。材料加工技术公司(MaterialsProcessingTechnologyInc)(Patterson,新泽西)生产颗粒状的利福拉齐，其随后在临床前药物服务公司(ProClinicalPharmaceuticalServices)(Phoenixville，宾夕法尼亚州)灌嚢。在下文表1中概括了该25mg的利福拉齐胶嚢制剂。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>利福審素在治疗脑血管疾病中的应用临床前和临床的系列证据都支持利福拉齐在本发明方法中的使用。首先，在因肺炎衣原体感染加重了动脉壁中斑块沉积和动脉粥样硬化改变的动脉粥样硬化兔模型中，与安慰剂治疗动物相比，用利福拉齐治疗使肺炎衣原体负荷和斑面狭窄症状减轻了。第二，在患有非淋球菌性尿道炎的患者的2期研究中，成功地证明了利福拉齐在清除衣原体感染上的临床功效，其中单次口服剂量有>86%的病人清除了衣原体感染。第三，利福拉齐比目前在欧洲国家注册的有效抗衣原体剂罗红霉素具有2000倍以上的抗肺炎衣原体功效。另外，根据在动物和人中的总体安全数据，我们相信利福拉齐剂量可以被安全地用药，耐受性好，并可通过其对这些病人的抗衣原体活性而带来临床益处。抑制和减退内中膜增厚本发明的特征在于在需要治疗的病人中，通过给予病人以有效抑制内中膜增厚的进度或减少IMT的利福霉素剂量，而抑制内中膜增厚的进度或减少动脉内IMT的方法。可以通过在不同时间测量IMT,即颈动脉或股动脉壁的内部和中部的联合厚度确定内中膜增厚的进度。IMT测量是非侵入性的、快速的、安全的、精确的、FDA批准的超声测量，根据IMT与几种不同的心血管疾病危险因素、冠状动脉疾病、心脏病发作、和诸如脑卒中等脑血管疾病的严重性的正相关性，IMT是可信赖的用于概括动脉粥样硬化的生物标志。IMT增高是动脉变硬和动脉粥样硬化的有效标志。IMT进展率和IMT绝对厚度的减少与脑血管变故发生频率的降低，以及不稳定绞痛、心肌梗塞、由此的住院治疗、突发心脏病死亡和外周动脉血管的再生成等发生频率的降低相关联(Taylor等，a簡to/o"110:233512-3517，2004)。因此，本发明的特征还在于在有脑血管变故风险的病人中通过给予病人以有效抑制内中膜增厚的进度或减少IMT的利福霉素剂量降低脑血管变故发生频率的方法。本发明的特征还在于减轻由动脉粥样硬化症引起的身体功能的损伤，或者减轻感觉到的完成曰常行为功能任务的能力损伤的方法。功能损伤的例子包括身体的麻木和虛弱，特别是身体一侧的麻木和虛弱(偏瘫)、麻瘠、话语障碍(失语症)、理解话语障碍、单眼或双眼(罕见)视觉障碍、瞳孔不等大、吞咽反射损伤、行走障碍、晕眩、平衡或共济失调、意识丧失、严重头痛或"薜雳头痛"、履行经验性运动不能(运动不能症)、或者动脉硬化性痴呆。可以检测感知的功能损伤，例如使用SF-36的问巻调查。另外，本发明的特征还在于对患有动脉粥样硬化的病人，施用有效清除或减轻动脉壁局部炎症的利福霉素剂量，以减少动脉粥样硬化斑块的总体大小并减少危险性的主要造成栓塞和血栓卒中的"软"斑块(斑块中的非钓成分)的方法。减少这些综合征结果将导致动脉可扩展性或动脉弹性的改善，动脉腔隙直径的增大，并降低发生脑血管变故的风险。动脉粥样硬化和脑血管疾病通常伴有炎症应答。测量炎症生物标志物例如c反应蛋白的水平可以给出疾病进程或严重性的指征。其它炎症生物标志物包括髓过氧物酶、F-2尿艾索普斯坦、IL-6、IL-ll、脂蛋白相关的磷脂酶A2、富兰克泰金、单核细胞趋化蛋白1、新喋呤、肿瘤坏死因子受体I和II、选择素、纤维蛋白原、ICAM-1、VCAM-1。因此，本发明的特征还在于对患有脑血管疾病的病人施用有效降低炎症或危险预期生物标志物水平的利福霉素剂量以病人中降低炎症或危险预期生物标志物水平的方法。本发明的特征在于通过给患有脑血管疾病的病人施用有效剂量的利福霉素以降低病人中血管平滑肌细胞增殖和/或血管平滑肌细胞增殖的细胞或分子产物的方法。本发明的特征还在于通过给患有脑血管疾病的病人施用有效剂量的利福霉素以改善病人中内皮细胞功能和性能的方法。本发明的特征还在于给病人施用利福霉素和一种或多种附加剂的方法，所迷附加剂例如抗炎剂(如非类固醇抗炎药物(NSAIDs,例如，地脱普罗芬(detoprofen)，双氯芬酸，二氟苯水杨酸，依托度酸，非诺洛芬，氟比洛芬，依布洛芬，茚曱新，酮基布洛芬，曱氯灭酸钠，曱灭酸，美洛昔康，萘丁美酮，萘普生钠，奥沙普秦，吡罗昔康，舒林酸，托美汀，噻莱昔布，罗非西布，阿斯匹林，胆碱水杨酸盐，双水杨酯(salsalte)，以及水杨酸钠和水杨酸镁)，类固醇(例如，可的松，地塞米松，氢化可的松，曱基强的松龙，波尼松龙，波尼松，氟羟氩化泼尼松)，抗菌剂(例如，阿奇霉素，克拉霉素，红霉素，罗红霉素，加替沙星，左旋氧氟沙星，阿莫西林，或曱硝哒唑)，血小板聚集抑制剂(例如，阿昔单抗，阿斯匹林，西洛他唑，氯吡格雷，双嘧达莫，埃替非巴肽，盐酸"塞氯匹定，或替罗非班)，抗凝血剂(例如，达肝素，达那肝素，依诺肝素，肝素，亭扎肝素，或华法林)，退热剂(例如，醋氨酚)，噢氯匹定，氯吡格雷，血管紧缩素转换酶抑制剂，p阻断剂，活脑灵，西洛他唑，雌激素替代治疗，降脂剂(例如，消胆胺，考来替泊，烟酸，吉非罗齐，普罗布考，依泽替米贝，或他汀例如阿伐他汀，罗伐他汀，洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，西伐他汀和氟伐他汀)或HDL-C提升药物或其它胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂(例如，托塞特泊(torcetrapib))。可以在施用利福霉素14天、7天、1天、12小时或1小时之内施用这些附加剂，或者与其同时施用。动脉粥样硬化的动物研究对兔子的研究显示，利福拉齐在饲以高胆固醇膳食的兔模型中，对由于衣原体感染引起的动脉粥样硬化加速具有治疗效果。45只兔4皮饲以适当增加(25%)胆固醇的膳食。30只在3周的间隔中实施三次独立的肺炎衣原体接种。近似地，15只对照兔在同样条件下鼻内接种1mL的普通生理盐水。最后一次接种后三天，如表2将兔子分配到各治疗组。表2接种(n)治疗组肺炎衣原体肺炎衣原体肺炎衣原体普通生理盐水普通生理盐水普通生理盐水101010阿奇霉素，口服30mg/kg每日1次持续1周；口月良30mg/kg，每周2次持续6周利福拉齐，口月良5mg/kg，每日l次持续l周；口服5mg/kg，每周2次持续6周安慰剂，口服普通生理盐水1mL/kg,每日1次持续l周；口服lmL/kg，每周2次持续6周阿奇霉素，口服30mg/kg,每日l次持续l周；口服30mg/kg,每周2次持续6周利福拉齐，口服5mg/kg,每日l次持续l周；口服5mg/kg，每周2次持续6周安慰剂，口服普通生理盐水1mL/kg，每日1次持续1周;口服lmL/kg，每周2次持续6周十九周后开始抗生素治疗，兔子被无痛处死。无痛处死后，进行心脏组织学和免疫荧光学检查。同时对动物血清标扣险测微生物血清学的阳性感染。在之前的近似的研究中，肺炎衣原体感染的兔子比未感染的兔子积聚了更多的斑块，并且阿奇霉素的治疗对阻止衣原体介导的斑块形成具有显著的效果(Muhlestein，2000)。在本研究中，感染后用阿奇霉素或利福拉齐治疗的时间增加了七周，此为更为严格的治疗耐受性的测试。与先前发表的工作相一致，肺炎衣原体感染的兔子比非感染兔子积聚了更多的斑块(p=0.08)。与阿奇霉素(p=0.005)一样，利福拉齐治疗降低了脉管系统中衣原体的感染负荷，(p<0.001)。另外，不同于阿奇霉素(p=0.94),利福拉齐(p=0.08)治疗的动物显示了比安慰剂治疗的动物产生更为显著的斑面狭窄症状的减少(表3)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>其它实施例在不脱离本发明范围和精神的情况下，对本发明的所描述的方法和系统进行不同的修正和变化对于本领域技术人员而言是显而易见的。尽管结合具体的理想实施方案对本发明进行了描述，应当理解本发明的权利要求不应当过度地限制于特定实施方案。实际上，对于医学、免疫学、药物学或相关领域技术人员而言显而易见的实施本发明的所描述模式的各种修正将位于本发明的保护范围之内。在本说明书中提及的所有出版物通过引用被并入本文，引用程度如同通过引用每一独立的出版物^皮具体和分别地并入。权利要求1.一种在需要治疗的病人中抑制动脉内中膜增厚的进度或减少内中膜厚度(IMT)的方法，所述方法为给予所述病人以有效抑制所述动脉内中膜增厚的进度或减少所述IMT的剂量的利福霉素。2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述内中膜增厚和所述IMT是指颈动脉的内中膜增厚和IMT。3.—种在需要治疗的病人中治疗动脉脉管系统，由此治疗或预防脑血管疾病的方法，所述方法为给予所述病人以有效治疗病人中脑血管疾病的剂量的利福霉素。4.一种在有脑血管变故风险的病人中降低脑血管变故发生频率的方法，所述方法为给予所述病人以有效抑制内中膜增厚的进度或减少IMT的剂量的利福霉素。5.根据权利要求4的方法，其特征在于，所述脑血管变故为栓塞脑卒中、血栓脑卒中、出血脑卒中、短暂缺血发作(TIA)或反复缺血性神经功能损伤(RIND)。6.—种在病人中减轻与动脉粥样硬化进程相关的功能损伤的方法，所述方法为霉素。、厂工—…、7.—种对于患有动脉粥样硬化症的病人，就其与年龄、风险以及所患疾病相一致、但未得到治疗的病人相比较而言，可在一定时间内降低脑血管变故发生数量和/或频率的方法，所述方法为给予所述病人有效降低所迷病人中一定时间内所述脑血管变故发生数量和/或频率的剂量的利福霉素。8.—种在患有动脉粥样硬化症的病人中降低动脉粥样硬化斑的局部炎症的方法，所述方法为对所述病人施用有效减少斑块中局部炎症的剂量的利福霉素。9.一种在患有动脉粥样硬化症的病人中减少动脉粥样硬化斑块大小的方法，所述方法为对所述病人施用有效减少动脉粥样硬化斑块大小的剂量的利福霉素。10.—种在患有动脉粥样硬化症的病人中改善动脉的可扩展性的方法，所述方法为对所述病人施用有效改善动脉可扩展性的剂量的利福霉素。11.一种在患有动脉粥样硬化症的病人中保持动脉腔隙直径的方法，所述方法为对所述病人施用有效保持动脉腔隙直径的剂量的利福霉素。12.—种在患有动脉粥样硬化症的病人中减少斑块的非钓组分的方法，所述方法为对所述病人施用减少斑块非钙组分的剂量的利福霉素。13.—种在患有动脉粥样硬化症的病人中，改变动脉粥样硬化斑光镨分析总体密度，以降低脑血管变故发生风险的方法，所述方法为对所迷病人施用有效改变所述斑光语分析总体密度以降低所述脑血管变故的剂量的利福霉素。14.一种在患有脑血管疾病的病人中降低炎症或风险预期生物标志物水平的方法，所述方法为对所述病人施用有效降低所述炎症或风险预期生物标志物水平的剂量的利福霉素。15.—种在患有脑血管疾病的病人中，降低病人中血管平滑肌细胞增殖和/或血管平滑肌细胞增殖的细胞或分子产物的方法，所述方法通过对所述病人施用有效剂量的利福霉素。16.—种在患有脑血管疾病的病人中改善病人内皮细胞功能和性能的方法，所述方法为给所述病人施用有效剂量的利福霉素。17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其特征在于，所述病人被诊断为患有脑血管疾病。18.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其特征在于，所述病人被诊断为患有冠状动脉疾病或大动脉、肾、肠系膜、肺、肝、骨膜或眼动脉疾病。19.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其特征在于，所述病人不被诊断为患有可以用利福霉素治疗的细菌感染。20.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其特征在于，所述病人被诊断为患有肺炎衣原体、沙眼衣原体、链球菌属或葡萄^>菌属感染。21.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其特征在于，所述病人为肺炎衣原体血清学阳性，微量免疫荧光检测IgG抗体滴度^1:64,IgA抗体滴度^1:32。22.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其特征在于，所述病人为肺炎衣原体血清学阳性，微量免疫焚光检测IgG抗体滴度〈1:64,IgA抗体滴度〈1:32。23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其特征在于，所述利福霉素为利福拉齐。24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述利福拉齐以12.5到50mg的剂量，每周一次，持续4-20周给药于所述病人。25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述利福拉齐以12.5到25mg的剂量，每周一次，持续4-20周给药于所述病人。26.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述利福拉齐以12.5到25mg的剂量，每周一次，持续12周给药于所述病人。27.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述利福拉齐以12.5到50mg的剂量，每周一次，持续8-16周给药于所述病人。28.根据;t又利要求27所述的方法，其进一步包括每三到三十六个月重复所述方法，持续至少8个月最长至所述病人的终身。29.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述利福拉齐以2.5mg到100mg的起始剂量一周一次，持续二到16周，接着每周、每两周、每月、每两月一次2.5到50mg的剂量，持续至少六个月，最长至所述病人的终身。30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其进一步包括给所述病人施用附加剂，例如抗炎剂(如非类固醇抗炎药物(NSAIDs,例如，地脱普罗芬(detoprofen)，双氯芬酸，二氟苯水杨酸，依托度酸，非诺洛芬，氟比洛芬，依布洛芬，茚甲新，酮基布洛芬，曱氯灭酸钠，甲灭酸，美洛昔康，萘丁美酮，萘普生钠，奥沙普秦，吡罗昔康，舒林酸，托美汀，噢莱昔布，罗非西布，阿斯匹林，胆碱水杨酸盐，双水杨酯(salsalte),以及水杨酸钠和水杨酸镁)，类固醇(例如，可的松，地塞米松，氩化可的松，甲基强的松龙，波尼松龙，波尼松，氟羟氩化泼尼松)，抗菌剂(例如，阿奇霉素，克拉霉素，红霉素，罗红霉素，加替沙星，左旋氧氟沙星，阿莫西林，或曱硝哒唑)，血小板聚集抑制剂(例如，阿昔单抗，阿斯匹林，西洛他唑，氯吡格雷，双嘧达莫，埃替非巴肽，盐酸噻氯匹定，或替罗非班)，抗凝血剂(例如，达肝素，达那肝素，依诺肝素，肝素，亭扎肝素，或华法林)，退热剂(例如，醋氨酚)，噻氯匹定，氯吡格雷，血管紧缩素转换酶抑制剂，P阻断剂，活脑灵，西洛他唑，雌激素替代治疗剂，降脂剂(例如，消胆胺，考来替泊，烟酸，吉非罗齐，普罗布考，依泽替米贝，或他汀例如阿伐他汀，罗伐他汀，洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，西伐他汀，和氟伐他汀)或HDL-C提升药物或其它胆固醇酯酯酶转移蛋白(CETP)抑制剂(例如，托塞特泊(torcetrapib)。31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，可以在施用利福霉素14天、7天、l天、12小时或1小时之内施用所述附加剂，或者二者同时施用。全文摘要本发明提供了在需要治疗的病人中，通过给予所述病人以有效抑制动脉内中膜增厚的进度或减少IMT的利福霉素剂量，而抑制所述动脉内中膜增厚的进度或减少内中膜厚度(IMT)的方法。本发明还提供了在需要治疗的病人中，通过给予所述病人以有效治疗病人中脑血管疾病的利福霉素剂量治疗或预防脑血管疾病的方法。文档编号A61K31/33GK101394846SQ200780007698公开日2009年3月25日申请日期2007年3月1日优先权日2006年3月3日发明者安德鲁·施特恩利希特申请人:活跃生物药物学有限公司