别嘌醇在治疗手足综合征中的用途的制作方法

专利名称：别嘌醇在治疗手足综合征中的用途的制作方法
专利说明别嘌醇在治疗手足综合征中的用途 发明领域 本发明涉及治疗领域，尤其是肿瘤学领域。本发明涉及别嘌醇或其药物可接受的盐在治疗或预防化学疗法引发的手足综合征(PPE)中的用途。本发明还涉及包含别嘌醇的药物组合物以及涉及治疗PPE的方法。

背景技术：
癌症是异常细胞失控分裂的一类疾病。癌细胞能够侵入附近的组织并且能够通过血流和淋巴系统扩散到身体的其它部分。存在几种主要类型的癌症。肿瘤是始于皮肤或者始于连接或覆盖体内器官的组织的癌症。肉瘤是始于骨、软骨、脂肪、肌肉、血管或其它连接性或支持性组织的癌症。白血病是始于诸如骨髓的造血组织并引发大量异常血细胞产生并进入血流的癌症。淋巴瘤和多发性骨髓瘤是始于免疫系统细胞的癌症。
可用于癌症的几种治疗包括局部疾病的外科手术和放射以及破坏癌细胞的药物(化学疗法)。化学疗法在癌症治疗中起重要作用，这是由于其对于治疗远程转移的晚期癌症是必不可少的并且化学疗法通常有助于外科手术前的肿瘤减小(新辅助治疗)。化学疗法还可在外科手术或放射(辅助治疗)后用于破坏任何残留的癌细胞或预防癌症复发。
基于不同的作用方式已开发出许多抗癌药物直接作用于DNA的烷化剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、白消安、瘤可宁、环磷酰胺、异环磷酰胺、达卡巴嗪)；干扰DNA和RNA合成的抗代谢物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、6-巯基嘌呤、甲氨碟呤、吉西他滨、阿糖胞苷(ara-C)、氟达拉滨)；干扰DNA复制所涉及的酶的蒽环类药(例如柔红霉素、多柔比星、表柔比星、依达比星、米托蒽醌)；微管干扰剂(诸如紫杉醇和多西紫杉醇的紫杉烷类或者诸如长春碱、长春新碱和长春瑞滨的长春花生物碱类)；拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、多柔比星、拓扑替康和伊立替康)；激素治疗(例如他莫昔芬、氟他胺)以及近期提出的靶向治疗(例如EGFR西妥昔单抗、吉非替尼抑制剂或者蛋白酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼)是最常使用的。
癌症化学疗法可以分为单一药物或周期输送的药物的联合。周期包括用一种或多种药物治疗，然后休息一段时间。
近数十年来化学疗法的发展显著改善了癌症治疗，使一些种类的癌症得到有效治疗，并且改善了其它种类癌症的存活或进展时间。当前，大部分化学疗法采用静脉内给药；然而，口服化学治疗药物正在获得更广泛的应用。
不幸地是，大多数化学治疗药物不能分辨癌细胞和健康细胞之间的差异。因此，化学疗法通常影响身体的正常组织和器官，这会导致治疗复杂化或者副作用。除了其引发的问题外，副作用还能够使医生无法输送处方剂量的化学治疗药物，降低正确治疗癌症的概率。最常见的化学疗法的副作用是贫血、嗜中性白血球减少、血小板减少、疲劳、脱发、恶心和呕吐、粘膜炎以及疼痛。
手足综合征(PPE)最早由Zuehlke于1974年描述为与邻对二氯苯二氯乙烷治疗相关联的手掌和脚底的红斑疹(Zuehlke，R.K.Dermatologica，1974，148(2)，90-92)。PPE是与某些化学治疗剂有关的独特的且相对常见的毒性反应。它是疼痛的肿胀和红斑疹，位于手掌和脚底，通常先出现常见地为刺痛感形式的感觉迟钝，并经常伴随出现水肿。红斑疹可以变成大疱状然后无痕脱落，并且疼痛逐渐增加。红斑还可以出现在甲周区域。其通常被限制在手和脚，手通常比脚感染更严重。
组织学PPE显示轻微的海绵层水肿，离散坏死的且角化不良的角化细胞以及基底层的液泡恶化。大部分案例中的真皮变化包括血管扩大、水肿乳突、以及能够在表皮发现的不同程度的稀疏的表皮血管周淋巴组织细胞浸润。
PPE明显不同于其它不利的皮肤反应并在Nagore E.et al，Am JClin Dermatol.2000，1(4)，225-234中有所综述，本文将其全部引入作为参考。
根据以下WHO评级能够对PPE的严重程度进行分级 1.感觉迟钝/感觉异常，手和脚刺痛。
2.握持物体和行走时不适，无痛肿胀或红斑。
3.疼痛的红斑并且手掌和脚底肿胀，甲周红斑和肿胀。
4.脱落、溃疡、起疱，强烈疼痛。
另一种等级划分是基于美国国家癌症研究所标准作出的 1.皮肤变化或无痛皮炎(例如，红斑、脱皮) 2.伴随疼痛的皮肤变化，不妨碍机能 3.伴随疼痛的皮肤变化，妨碍机能 在已报道的引发PPE的药剂中，氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨

聚乙二醇修饰的脂质体多柔比星

阿糖胞苷

氟尿苷

替加氟和依达比星

是最常见诱导剂。
氟尿嘧啶是氟化的嘧啶，其在细胞内代谢为其活性形式—氟尿嘧啶核苷单磷酸盐，该活性形式抑制DNA合成。其被指明在乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌和胰腺癌等若干癌症类型中作为辅助治疗或姑息治疗。基于氟尿嘧啶的辅助化学疗法在减少切除结肠癌的患者的复发风险和延长存活上的益处(尤其在第III段疾病中)已被充分证实。根据梅奥临床方案(5天、每月，持续6个月)或者Roswell Park方案(每周推注，每8周6次，持续8个月)(Sun W.et al Curr Oncol Rep.2005May；7(3)181-5)，使用静脉推注氟尿嘧啶(425mg/m2)和甲酰四氢叶酸(生物调节剂)来证明存活优势。对于转移性结肠癌，每周24小时连续输注高剂量的5-FU(2600mg/m2)和甲酰四氢叶酸，持续6周，然后休息1或2周的时间(AIO方案)，与梅奥方案相比显示出改善的无疾病进展生存率(

et al J Clin Oncol，2003，vol 21，no.20，3721-3728)。
出现了氟尿嘧啶的新的联合，例如其与奥沙利铂(FOLFOX)或伊立替康(FOLFIRI)的联合在结肠直肠癌的治疗中显示出存活优势(Goldberg，Oncologist 2005；10 Suppl 340-8.综述)。大部分的这些联合使用输注氟尿嘧啶。
尽管氟尿嘧啶作为化学治疗剂的益处显而易见，然而伴随着推注和高剂量的连续输注方案经常发生PPE。这是剂量减少或治疗中断的原因。在转移性结肠癌中，延长的5-FU24H/LV进度表导致比梅奥方案(13％)更高的PPE发病率(34％)(J Clin Oncol，1998，vol 16，3537-3541)。在乳腺癌治疗中输注氟尿嘧啶也对PPE负有责任，参见例如Smith IEet al.Ann.Oncol.2004，15(5)751-758。
卡培他滨

是前药，一种口服的氟嘧啶碳酸盐，其在肿瘤组织中被胸苷磷酸化酶活化为氟尿嘧啶。其在结肠癌治疗中用作辅助治疗，在转移性结肠直肠中用作一线治疗以及用于晚期或转移性乳腺癌的治疗。在近期报道的第III段研究中，比较了作为第III段结肠癌的辅助治疗的卡培他滨和氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸(梅奥方案)(Twelves C.et al.，N Engl J Med 2005，352，2696-2704)。就功效而言，卡培他滨显示出与氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸相同的功效。作为转移性直肠结肠癌的一线治疗，在相同的无疾病进展生存率和整体存活的情况下，卡培他滨达到优于梅奥临床方案的应答速率(Van Cutsem E.et al.Br J Cancer 2004，901190-1197)。就毒性而言，在两种情况中卡培他滨显示较小的严重等级3或4的口腔炎和嗜中性白血球减少症的发病率。然而，使用卡培他滨的手足综合征(PPE)发病率高于使用氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸，其对全部等级的发病率高达49-60％以及对于严重等级的发病率为17％。这样导致剂量减少、治疗的延迟或中断。在转移性乳腺癌中情况相同，单独使用卡培他滨或与多西紫杉醇联合使用显示出比使用多西紫杉醇改善的功效，但是最普遍的剂量限定副作用之一是PPE。
由此可知，尽管卡培他滨，尤其在联合治疗中，具有口服药物以及患者使用方便的重要优势，然而手足综合征仍旧是使用该药物时引起关注的主要原因之一。
通常与PPE有相关的另一药物是聚乙二醇修饰的脂质体多柔比星，即被包埋在表面具有甲氧基聚乙二醇的长循环隐型脂质体中的多柔比星盐酸化物。聚乙二醇化保护脂质体不被免疫系统检测到，允许其到达具有较高内皮渗透性的组织或器官，例如肿瘤。脂质体多柔比星用于治疗晚期卵巢癌和转移性乳腺癌。伴随该药物的PPE与进度表有关，并且发病率相对较高据报道在卵巢癌中全部等级发病率为37.4％，严重等级发病率为16.4％。通过降低剂量强度能够较少毒性(例如，从每4周50mg/m2减至40mg/m2，Rose PG，The Oncologist，2005，10205-214)。
因此，手足综合征是所提及的化学治疗剂的重要副作用。然而，对于其产生原因所知甚少，并且目前对PPE没有任何治疗或预防被证明是有效的。减少、延迟或撤回化学治疗能够有效地减少或消除PPE，但是这是以严重损害癌症的化学治疗为代价的。
已提出的少数治疗中的一些是冷敷或冰敷，尤其在化学治疗期间；抬高手或脚；保持皮肤湿润；含有羊毛脂、乳酸、石油凝胶的润肤膏(例如

一种以羟基喹啉硫酸盐作为消毒成分的基于油状羊毛脂的药膏，或者

)；以及局部或口服皮质类固醇，如地塞米松。
吡哆醇(维生素B6)已用于减轻由PPE引起的疼痛(Fabian et al.Invest.New Drugs 1990，857-63；Lauman MK et al.ASCO Proceedings，2001，摘要1565)并且在卡培他滨治疗的患者中似乎提供了一定的症状缓解。
氨磷汀，一种细胞保护剂，已用于尽力阻止用脂质体多柔比星治疗的患者中的PPE(Lyass O.et al，ASCO Proceedings，2001，摘要2148)。
US 6,060,083公开了局部DMSO在治疗PPE中的用途，尤其当PPE是由聚乙二醇修饰的脂质体多柔比星引起的时。
US 6,979,688描述了尿嘧啶药膏在治疗由氟尿嘧啶或其前体引发的PPE中的局部用途。
已提出的治疗均不能有效治疗或预防PPE。显然，为了开发诸如氟尿嘧啶、卡培他滨或聚乙二醇修饰的脂质体多柔比星的化学治疗剂以及应用这些化学治疗剂的不同方案和联合的全部潜力，仍亟需有效的PPE治疗方法。
别嘌醇是次黄嘌呤的结构异构体，其抑制黄嘌呤氧化酶—一种将羟基嘌呤转化为尿酸的酶。通过阻断尿酸的产生，该试剂降低了血清和尿中尿酸浓度，从而提供保护，在与尿酸产生过量相关的疾病状态下不发生尿酸介导的终末器官损害。多年来，别嘌醇通过口服或肠胃外系统给药用于治疗或预防痛风、高尿酸血症和肾结石。
还报道了将别嘌醇用于治疗粘膜炎，其是常见的由化学疗法或放射引发的对沿嘴、咽喉和胃肠(GI)道的快速分裂细胞的损害。别嘌呤用于形成漱口水(在水中分散)(porta C.et al，Am J clin Oncol.1994，Vol17，no.3，246-247)。JP-3106817中描述了漱口水的改良配方，其包含别嘌醇、羧甲基纤维素和水。Hanawa et al.Drug Dev Ind Pharm 2004，30(2)151-161中描述了另一漱口水，其包含别嘌醇、聚氧乙烯和卡拉胶。
Dagher et al.，canadian journal of Hospital pharmacy，vol.40，no.51987，第189页公开了别嘌醇漱口水和0.1％阴道软膏在治疗5-FU引发的粘膜炎中的用途。
还将别嘌醇进行全身给药以调节5-氟尿嘧啶骨髓抑制，尤其粒细胞减少症(Woolley at al.J.of Clinical Oncology，1985 vol.3，no.1，103-109)。然而，临床前研究显示两种药物间存在拮抗作用。
EP278040描述了蝶啶或包括别嘌醇在内的黄嘌呤氧化酶抑制剂在以局部给药的眼药水或眼药膏形式治疗遗传引起的退化性视网膜疾病(如视网膜色素变性)中的用途。在该文献中未具体公开含有别嘌醇的局部用组合物。
WO94/05293和WO94/05291描述了包含甲硫基烷(MSM)和异黄嘌呤或别嘌醇中至少一种的协同组合物及其在治疗皮肤疾病状态、皮肤疾病和皮肤损伤，如烧伤、皮炎、角化过度、日晒、皮肤老化等，中的用途。将奥昔嘌醇(Oxypurinol)或别嘌醇描述为增强MSM的皮肤愈合或修复性质。
所引用的文献均未提及或建议别嘌醇可用于治疗或预防手足综合征。
发明概述 本发明人惊讶地发现当将别嘌醇局部涂敷于患者的手掌和脚底时，其对由氟嘧啶化学疗法引发的手足综合征的治疗和预防极为有效。如实施例中所示，对用化学疗法治疗的癌症患者局部涂敷别嘌醇完全避免了PPE的出现。
本发明的一方面涉及别嘌醇或其药物可接受的盐在制备用于治疗或预防由氟嘧啶化学疗法引发的手足综合征的药物中的用途。
在第二方面中，本发明涉及对手和脚局部给药的药物组合物，其包含1-10％重量比的别嘌醇或其药物可接受的盐，前提是该药物组合物不包含甲硫基烷或西土马哥。
在第三方面中，本发明涉及治疗或预防受手足综合征感染或可能受手足综合征感染的患者中由氟嘧啶化学疗法引发的手足综合征的方法，其包括将治疗有效量的别嘌醇或其药物可接受的盐局部涂敷于手和脚。
发明详述 手足综合征(PPE)还被称为肢端红斑、手足综合病征、手足红斑、Burgorf综合征以及手掌和脚底的毒性红斑。在本发明的上下文中，当其描述与上文所述化学疗法相关的疾病状态时，术语手足综合征包括全部这些同义词。
在本发明的上下文中，术语别嘌醇还指所述化合物的不同互变异构体，这是由于其是1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇和1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的互变异构混合物
如上所述，令人惊讶地发现，别嘌醇或其药物可接受的盐之一的局部涂敷可用于治疗或预防PPE。
因此，一方面，本发明涉及别嘌醇或其药物可接受的盐在制备用于治疗或预防由氟嘧啶化学疗法引发的手足综合征的药物中的用途。
在一实施方案中，所述药物是霜剂形式。所述霜剂优选亲水性霜剂。
在另一实施方案中，所述药物用于治疗由单独使用或与其它药剂联合使用的氟尿嘧啶、卡培他滨引发的PPE。
从而，所述药物可用于治疗癌症患者，优选患有直肠结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌并治疗接受化学疗法作为辅助治疗、新辅助治疗或姑息治疗的患者。患者和引发PPE的化学疗法的实例已在本发明背景部分被讨论，将其在此并入。治疗PPE的药物尤其对接受或将要接受单独使用或与其它药剂联合使用的输注5-FU、卡培他滨的患者有用。
在另一实施方案中，所述药物用于治疗聚乙二醇修饰的多柔比星所引发的PPE，特别是在接受或将要接受聚乙二醇修饰的多柔比星的患者中。
在不希望受理论限制下，相信当将别嘌醇局部涂敷于手掌和脚底时，其在表皮层的涂敷部位起作用，抑制细胞毒性药物的代谢。
PPE所特有的对手掌和脚底的毒性可以归因于该皮肤区域特定部位的酶活性，所述酶可能涉及细胞毒性药物的代谢。角化细胞由90％表皮细胞组成。重要的是注意到手掌和脚底的角化细胞具有诸如生成角蛋白9、着色不足和厚的上基底层的特异表型，这使其区别于皮肤其它部分的角化细胞。
Schwartz et al，Biochem Pharmacol，1988，37，353-355中显示人角化细胞具有较高的胸苷磷酸化酶(TP)活性，其不存在于其它动物中。该活性负责用于DNA合成的胸苷的回收。其它研究显示TP在表皮基底层中的强表达。
胸苷磷酸化酶是涉及将5’DFUR(卡培他滨的代谢物)活化至5-FU的酶。其还能够被涉及到5-FU的活化中。在诸如直肠结肠癌、乳腺癌和肾癌的许多固体肿瘤中，胸苷磷酸化酶(TP)被显著上调，局部活化“靶向”该肿瘤的氟嘧啶前药。所述酶还被称为生成血管的血小板衍化内皮细胞生长因子(PD-ECGF)，其刺激内皮细胞体外迁移和体内生成血管，并且在肿瘤发展和转移中起重要作用。
Fischel et al.Anti Cancer Drugs 2004，15 969-974提出，手掌和脚底中的卡培他滨毒性可以归因于皮肤中提高的TP活性，尤其是在已知表皮再生特别活跃的那些区域。根据该假设，高水平的细胞增殖和TP活性能够存在于该皮肤区域，引发血管生成和药物代谢。因此，若手掌和脚底的组织显示出与肿瘤组织相似，则化学治疗剂有可能以与其靶向增生的肿瘤组织相同的方式增加对手掌和脚底的角化细胞的特异性毒性活性。
我们的假设在于，当别嘌醇被局部给药时，其直接或间接起作用，抑制胸苷磷酸化酶。有趣地是，Gallo et al.J Biological Chemistry 1968，vol.243，4943-4951中描述的别嘌醇为脱氧胸苷磷酸化酶的选择性抑制剂，该酶为胸苷磷酸化酶的另一名称。别嘌醇抑制TP但是不抑制尿嘧啶核苷磷酸化酶。
别嘌醇能通过减少能够造成PPE症状的活性毒性代谢物的局部产生而起作用。局部涂敷允许有效靶向感染区域并避免癌症患者中系统别嘌醇能够引发的毒性和并发症，尤其避免了干扰化学治疗。
在一实施方案中，所述治疗是用于减少或预防用化学疗法进行全身治疗的患者中的PPE，所述化学疗法包括选自氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他滨

的药剂。
在另一实施方案中，所述治疗是用于减少或预防用化学疗法进行全身治疗的患者中的PPE，所述化学疗法包括脂质体聚乙二醇修饰的多柔比星
本发明还涉及用于治疗手和脚的局部用药物组合物，其包含1％-10％重量比的别嘌醇或其药物可接受的盐以及至少一局部可接受的载体物质，前提是所述药物组合物不包含甲硫基烷或西土马哥。
别嘌醇是极度微溶于水和醇的化合物；几乎不溶于氯仿和醚；其溶于碱性氢氧化物的稀溶液。别嘌醇能够像这样被使用，或者为了改善在水中的溶解度，能够使用诸如钠盐的盐来替代碱。
在本发明的局部用组合物中，别嘌醇或其盐通常以由约1％高至10％的量存在，优选以1-8％，更优选以1-6％，尤其以由1％高至5％的量存在。1％以下的别嘌醇浓度不足以有效治疗或预防PPE。10％以上的别嘌醇浓度能够使患者皮肤产生不期望的副作用。
优选范围为总组合物的基于重量的由2％高至5％，更优选2-4％。约3％的量已获得良好的结果并且其是特别优选的。如果不是另有说明，给定的全部百分数为重量％(w/w)。
适于向手和脚，优选手掌和脚底，局部给药的本发明药物组合物例如是霜剂、乳液、软膏、微乳剂、脂肪性软膏、凝胶、乳剂凝胶、糊剂、泡沫、酊剂、溶液、片剂、绷带和透皮治疗系统。最优选霜剂或乳液凝胶。
霜剂或乳液是水包油乳剂。能够使用的油性基质是脂肪醇，尤其含有12至18个碳原子的脂肪醇，例如月桂醇、鲸蜡醇或硬脂醇；脂肪酸，尤其含有10至18个碳原子的脂肪酸，例如软脂酸或硬脂酸；脂肪酸酯，例如三辛酰基癸酸甘油酯(glyceryl tricaprilocaprate)(中性油)或棕榈酸鲸蜡酯；液体至固体蜡，例如肉豆蔻酸异丙酯、羊毛蜡或蜂蜡；和/或烃，尤其液态、半固态或固态物质或其混合物，例如石油凝胶(矿脂，凡士林)或石蜡油。合适的乳化剂是具有突出的亲水性质的表面活性物质，例如相应的非离子乳化剂，如多元醇的脂肪酸酯和/或其氧乙烯加成物，特别是带有聚乙二醇、聚丙二醇或山梨醇的相应脂肪酸酯，所述脂肪酸部分含有尤其10至18个碳原子，特别是部分的甘油脂肪酸酯或聚乙烯醇山梨聚糖的部分的甘油脂肪酸酯，例如聚甘油脂肪酸酯或聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(Tweens)，以及聚氧乙烯脂肪醇醚或脂肪酸酯，所述脂肪醇部分含有尤其12至18个碳原子并且所述脂肪酸部分含有尤其10至18个碳原子，例如聚乙烯醇甘油脂肪酸酯(例如Tagat S)；或者相应的离子乳化剂，例如脂肪醇硫酸碱金属盐，特别在脂肪醇部分含有12至18个碳原子的脂肪醇硫酸碱金属盐，例如月桂醇硫酸钠、鲸蜡醇硫酸钠或硬脂醇硫酸钠，其通常在脂肪醇存在下使用，例如鲸蜡醇或硬脂醇。水相中的添加剂是防止霜剂变干的试剂，例如湿润剂，如多元醇，例如甘油、山梨醇、丙二醇和/或聚乙二醇；以及防腐剂，香味剂，胶凝剂等。
软膏是油包水乳剂，其含有高达70％，但优选约20％至约50％的水或水相。特别合适的脂肪相为烃，例如石油凝胶、石蜡油和/或硬石蜡，为了改善持水力，其优选含有合适的羟基化合物，如脂肪醇或其酯，例如鲸蜡醇或羊毛蜡醇，或者羊毛蜡或蜂蜡。乳化剂是相应的亲脂性物质，例如上述所指出的种类，如山梨聚糖脂肪酸酯(Spans)，例如山梨聚糖油酸酯和/或山梨聚糖异硬脂酸。水相中的添加剂是湿润剂，如多元醇，例如甘油、山梨醇、丙二醇和/或聚乙二醇；以及防腐剂，香味剂等。
微乳剂是基于以下四种组分的各向同性体系水；表面活性剂，例如表面活性物质(tensioactive)；液体，例如非极性油或极性油，如石蜡油、诸如橄榄油或玉米油的天然油；以及含有亲脂性基团的醇或多元醇，例如2-辛基十二醇或乙氧基化甘油或聚甘油酯。如果需要，可向微乳剂中加入其它添加剂。微乳剂具有粒径在200nm以下的胶团或颗粒并且其是透明的或半透明的体系，该微乳剂自发形成并且稳定。
脂肪性软膏是无水的并特别含有烃作为基质，例如石蜡、石油凝胶和/或液体石蜡；以及天然的或部分合成的脂肪，例如甘油的脂肪酸酯，如椰子脂肪酸甘油三酯，或者优选硬化油，如氢化的花生油、蓖麻油或蜡；以及甘油的脂肪酸部分酯，例如甘油单-和二-硬脂酸酯；以及例如增强吸水能力的脂肪醇；乳化剂和/或与软膏有关的所述添加剂。
就凝胶而言，含水凝胶、无水凝胶和低水含量凝胶之间有所区别，其中凝胶由可膨胀的形成凝胶的材料组成。尤其使用基于无机或有机大分子的透明水凝胶。具有形成凝胶性质的高分子量无机组分主要是含水硅酸盐，例如铝硅酸盐，例如膨润土、铝硅酸镁，例如Veegum；或者胶状硅酸，例如Aerosil。作为高分子量有机物质而使用的有，例如天然的、半合成的或合成的大分子。天然的和半合成的聚合物源自，例如含有多种糖类组分的多糖，例如纤维素、淀粉、黄蓍胶、阿拉伯树胶和琼脂，以及白明胶，褐藻酸及其盐，如褐藻酸钠；以及其衍生物，如低级烷基纤维素，例如甲基-或乙基-纤维素、羧基-或羟基-低级烷基纤维素，如羧甲基-或羟乙基-纤维素。合成的形成凝胶的大分子的组分是，例如适当的不饱和脂肪族化合物，如乙烯醇、乙烯基吡咯烷、丙烯酸或甲基丙烯酸。
乳剂凝胶也被称为“emulgels”，其表示将凝胶的性质与水包油乳剂的性质相结合的局部用组合物。与凝胶相反，乳剂凝胶含有脂质相，由于该脂质相的脂肪恢复(fat-restoring)性质，其能够被配制为按摩入皮肤，同时皮肤的直接吸收被体验为令人愉快的性质。此外，人们能够观察到亲脂性活性成分的溶解性提高。乳剂凝胶相对于水包油乳剂的一优点在于增强的冷却效果，这是通过因额外的醇组分(若存在)的蒸发致冷所带来的。
泡沫是从例如增压容器中给药的并且其是液态的气溶胶形式的水包油乳剂；未取代的烃，例如烷烃，如丙烷和/或丁烷，被用作推进剂。所使用的油相包括，例如诸如石蜡油的烃、诸如鲸蜡醇的脂肪醇、诸如肉豆蔻酸异丙酯的脂肪酸酯，和/或其它蜡。所使用的乳化剂包括，主要具有亲水性质的乳化剂，如聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(Tweens)，和主要具有亲脂性质的乳化剂，如山梨聚糖脂肪酸酯(Spans)，的混合物。还可加入常见的添加剂，如防腐剂等。
酊剂和溶液通常含有乙醇基质，向该乙醇基质中可以加入水以及加入多元醇，例如甘油、乙二醇和/或聚乙二醇，作为减少蒸发的湿润剂；以及脂肪恢复物质，例如具有低分子量的聚乙二醇、丙二醇或甘油的脂肪酸酯，即溶于水性混合物的亲脂性物质，作为被乙醇从皮肤上除去的脂肪物质的替代；以及如果需要，其它的助剂和添加剂等。合适的酊剂或溶液还可以通过合适的装置以喷雾方式使用。在这种情况下，由于别嘌醇的溶解性问题，盐对于酊剂或溶液更加合适。
尤其局部输送别嘌醇的透皮治疗系统含有有效量的别嘌醇，任选地含有载体。可用的载体包括可吸收的药用溶剂以帮助活性成分通过皮肤。透皮输送系统的形式例如贴剂形式，其包含(a)底物(＝衬底的层或膜)，(b)含有活性成分的基质、任选的载体和任选的(但是优选的)使系统贴在皮肤上的专用粘合剂，以及通常的(c)保护膜(＝释放衬里)。基质(b)通常以全部组分的混合物形式存在或者由分离的层组成。
所有的这些系统是本领域技术人员公知的。通过本身已知的方式实现可局部给药的药物制剂的制备，例如通过将别嘌醇溶解或悬浮于基质或者如果需要，将别嘌醇部分溶解或悬浮于基质的一部分中。
本发明所述组合物还可以包含用于皮肤学应用的常规添加剂和佐剂，例如防腐剂，尤其是诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯的对羟基苯甲酸酯，或者诸如苯扎氯铵的季铵化合物，或者诸如咪唑烷基脲的甲醛供体，或者诸如苯甲醇、苯氧基乙醇的醇，或诸如苯甲酸、山梨酸的酸；用作pH缓冲赋形剂的酸或碱；抗氧化剂，尤其诸如对苯二酚、生育酚及其衍生物以及黄酮类的酚类抗氧化剂，或者诸如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯的各种抗氧化剂；香味剂；填充剂，例如高领土或淀粉；颜料或着色剂；UV屏蔽剂；保湿剂，尤其是甘油、丁二醇、己二醇、尿素、透明质酸或其衍生物；抗自由基剂，例如维生素E或其衍生物；渗透促进剂，尤其是丙二醇；乙醇；异丙醇；二甲亚砜；N-甲基-2-吡咯烷酮；脂肪酸/醇，例如油酸、油醇；萜烯类，例如柠檬烯、薄荷醇、1-8桉树脑；烷基酯，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯；离子对试剂，例如水杨酸。
关于合适的局部用制剂的更多细节可以通过参考标准教科书而获得，例如由Marcel Dekker Inc.出版的Banker and Rhodes(Ed)ModernPharmaceutics(现代制药学)4th ed.(2002)；Harry′s Cosmeticology(哈瑞化妆品学)(2000)，8th Edition，Chemical Publishing Co.；Remington′sPharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)20th ed Mack PublishingCo.(2000)。
在优选的实施方案中，优选润肤剂基质中将别嘌醇配制为霜剂，条件是所述润肤剂基质适于皮肤的局部应用，基本上无毒并为别嘌醇或其药物可接受的盐提供合适的载体。适当选择的润肤剂基质本身还可提供一定量的缓和剂。在具体的情况中，优选保湿的霜剂作为基质。
润肤剂可以是例如脂肪、烃、甘油三酯、蜡、酯、硅油和含有羊毛脂的产品。脂肪醇如鲸蜡醇、辛基十二醇、硬脂醇和油醇。烃包括矿物油、矿脂、石蜡、角鲨烯、聚丁烯、聚异丁烯、氢化聚异丁烯、cerisin和聚乙烯。甘油三酯如蓖麻油、辛酸/癸酸甘油三酯、氢化植物油、甜杏仁油、小麦胚芽油、芝麻油、氢化棉籽油、椰子油、小麦胚芽甘油脂、鳄梨油、玉米油、三月桂精、氢化蓖麻油、乳木果油、可可脂、大豆油、貂油、向日葵油、红花油、昆士兰果油、橄榄油、杏桃仁油、榛果油和琉璃苣油。蜡包括例如巴西棕榈蜡、蜂蜡、小烛树蜡、日本木蜡、微晶蜡、霍霍巴油、十六醇酯蜡和合成霍霍巴油。酯包括例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙脂、棕榈酸辛酯、亚油酸异丙酯、12-15醇苯甲酸酯、鲸蜡醇棕榈酸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、乳酸肉豆蔻酯、鲸蜡醇乙酸酯、丙二醇二辛酸酯/癸酸酯、油酸癸酯、硬脂醇庚酸酯、二异硬脂醇苹果酸酯、辛基羟基硬脂酸酯和异丙基异硬脂酸。硅油如二甲硅油(二甲基聚硅氧烷)和环甲硅油。含有羊毛脂的产品如羊毛脂、羊毛脂油、羊毛酸异丙酯、乙酰化羊毛脂醇、乙酰化羊毛脂、羟基化羊毛脂、氢化羊毛脂和羊毛脂蜡。
在优选的实施方案中，通过将其与诸如Bag Balm或BasiscremeDAC(Deutsches Arzneimittel codex)的可商购基础霜剂混合而制备别嘌醇。
包含别嘌醇或其药物可接受的盐的局部用制剂的日剂量可取决于许多因素，如患者的性别、年龄、体重和个体疾病状态，以及该患者正在被给予或将要被给予的化学疗法。
例如霜剂、乳剂凝胶或凝胶形式的局部用药物组合物可每日应用一次、两次或三次，还可每日更频繁应用，如可能一日5至10次，前提是避免PPE症状。所述剂量可以根据PPE症状的严重性或化学治疗的周期或剂量而变化。
将本发明的药物组合物向已患有不同等级的PPE的患者给药，或者将其作为预防性治疗对因接受化学治疗或将要接受化学治疗而容易患有PPE的患者给药。
能够在化学治疗不久前、期间和之后，当发生PPE的风险较高时加强给药，并且能够在周期之间的休息时期减少给药。
通过实施例的方式将进一步说明本发明，所述实施例不应被认为限制如权利要求所定义的本发明的范围。
实施例 实施例1 包含别嘌醇的局部用制剂的制备 通过将别嘌醇基质(总制剂的3％重量比)悬浮在5％水中，然后加入基质霜剂DAC(92％)并将其混合来制备制剂。
基质霜剂DAC的组成如下 甘油单硬脂酸酯4.0 鲸蜡醇醇6.0 中等链长的甘油三酯7.5 白凡士林25.5 聚氧乙烯甘油单硬脂酸酯7.0 丙烯乙二醇10.0 水40.0 将所得的霜剂分配到合适的容器中并贮存。所述霜剂很容易被患者使用。
实施例2 手足综合征的治疗 按照常规方案对患有结肠直肠癌的患者实施化学疗法(辅助或姑息治疗)。一旦在开始化学疗法后出现手足综合征的第一症状，即对患者进行实施例1所制备的霜剂的给药。
用所述霜剂治疗的患者的特征和对他们实施的化学治疗方案如下 晚期或转移性结肠直肠癌的患者8 切除第III段肠癌的患者2 化学疗法 5FU+LV推注(梅奥方案)1名患者 5FU+LV输注(AIO方案)7名患者 卡培他滨单独治疗2名患者 在应用化学疗法的同时，每日向手掌和脚底涂敷5次所述霜剂。在周期之间降低频率，在实施化学疗法不久前以及期间增加频率。
结果别嘌醇的局部治疗后，PPE症状消失并且化学疗法能够得以完成，在治疗中没有任何因PPE而带来的剂量减少或延迟。最值得关注的是，在用高剂量输注5FU24H+甲酰四氢叶酸治疗患者的情况中，PPE的发病率曾被报道为高达34％。
实施例3 手足综合征的治疗 自2005年1月直至2007年3月用以下标准化学疗法治疗患有结肠癌或乳腺癌的患者 -AIO方案高剂量输注5FU24H+甲酰四氢叶酸 -FOLFOX 4方案第1天奥沙利铂，85mg/m2，以及甲酰四氢叶酸，200mg/m2，同时i.v.，然后5-FU，400mg/m2 i.v.推注，然后600mg/m2连续i.v.；第2天甲酰四氢叶酸，200mg/m2 i.v.，然后5-FU，400mg/m2 i.v.推注，然后600mg/m2连续i.v.；每2周重复。
-口服卡培他滨。
患者特征综述于表1。
表1.患者特征

用5-FU治疗的患者有30％出现手足综合征(PPE)，用卡培他滨治疗的患者有66％出现手足综合征。出现的时间和症状的严重程度是变化的，将其综述于表2。
表2.手足综合征

这些数据与所报道的PPE发病率很吻合。
患者每日4-5次向手和脚局部涂敷实施例1所制备的包含别嘌醇的霜剂。在对该治疗无应答且PPE症状持续的病例中，降低化学疗法的剂量并在某些病例中断化学疗法。将所述应答综述于表3。
表3.对别嘌醇治疗的应答
TR总应答 CR全部好转 PR部分好转 NR无应答 在对治疗有应答的86％患者中，20％的患者症状减轻，66％的患者症状完全消失。
没有观察到与局部别嘌醇治疗有关的毒副作用，并且患者的依从性和PPE症状的改善令人惊讶。从而，生活质量显著改善。
在已发生PPE的86％的患者中，用别嘌醇的治疗允许化学疗法按计划完成。
权利要求
1.别嘌醇或其药物可接受的盐在制备用于治疗或预防由氟嘧啶化学疗法引发的手足综合征(PPE)的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述药物用于局部给药至皮肤，优选地用于局部给药至手和脚。
3.如权利要求2所述的用途，其中所述药物形式为霜剂。
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的用途，其中所述手足综合征是由5-氟尿嘧啶化学疗法引发的。
5.如权利要求1至3中任一权利要求所述的用途，其中所述手足综合征是由卡培他滨化学疗法引发的。
6.别嘌醇或其药物可接受的盐在制备用于治疗或预防由聚乙二醇修饰的多柔比星引发的手足综合征(PPE)的药物中的用途。
7.用于向皮肤局部给药的药物组合物，其包含占总组合物1-10％重量比的别嘌醇或其药物可接受的盐，前提是所述药物组合物不包含甲硫基烷或西土马哥。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其还包含吡哆醇。
9.如权利要求7或8所述的药物组合物，所述药物组合物的形式为霜剂，优选亲水性霜剂。
10.如权利要求7至9中任一权利要求所述的药物组合物，其包含约占总组合物1-8％重量比的别嘌醇或其药物可接受的盐，优选约1％至约5％重量比，更优选约2至约4％重量比。
11.在受手足综合征感染或可能受所述手足综合征感染的患者中治疗或预防由氟嘧啶化学疗法引发的所述手足综合征的方法，其包括将治疗有效量的别嘌醇或其药物可接受的盐局部涂敷于所述手和脚。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述化学疗法包括选自氟尿嘧啶或卡培他滨的药剂。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述别嘌醇或其盐以霜剂形式给药。
全文摘要
别嘌醇或其药物可接受的盐在用于治疗或预防由化学疗法引发的手足综合征中的用途。将别嘌醇或其盐优选以霜剂形式局部给药至感染区域——手掌和脚底。
文档编号A61K31/519GK101460172SQ200780020143
公开日2009年6月17日 申请日期2007年5月31日 优先权日2006年6月1日
发明者亚兰达·罗德莫尔 申请人:诺贝拉药物公司