专利名称：：利用可溶性淋巴毒素β受体的脱髓鞘病的治疗的制作方法
技术领域：
：普通技术人员通常理解的意思相同。下文将描述优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中可以使用与本文所述的方法和材料类似或等同的那些。将全部本文提及的公开文献、专利申请、专利和其它参考文献通过引用全文并入。本文公开的材料、方法和实例仅用作说明，并且不旨在进行限制。从以下描述、从附图和从权利要求书看，本发明的其它特性和优势将使显而易见的。图1是描述在Cuprizone处理过程中野生型小鼠中LtfiRmRNA表达水平的图示。图2是描述在Lt!3R一和野生型小鼠中脱髓鞘化(demyelination)的严重性的图示。按照描述脱髓鞘化严重性的等级(scale),如通过LFB-PAS染色的石蜡切片所测定的，0表示正常髓鞘化，且3表示完全脱髓鞘化。每个圓圈代表一只单独的小鼠空心圓圈，C57BL6野生型(wt);实心圓圈，Lti3R;小鼠。水平线表示每组的中位数得分。图3是描述在用Cuprizone处理之后在中线胼胝体处检测到的成熟少突胶质细胞数的图示。野生型小鼠用灰色条形图表示；L化Ry—小鼠用黑色条形图表示。图4是描述在用Cuprizone处理之后在中线胼胝体处检测到的小胶质细胞/巨噬细胞数的图示。野生型小鼠用灰色条形图表示；Lt!3R;小鼠用黑色条形图表示。图5是描述在施用hLt!3R-Ig或人Ig对照之后野生型C57BL6小鼠中脱髓鞘化的严重性的图示。按照描述脱髓鞘化严重性的等级，如通过LFB-PAS染色的石蜡切片所测定的，0表示正常髓鞘化，且3表示完全脱髓鞘化。每个圓圏代表一只单独的小鼠空心圆圈，用人Ig处理的小鼠；实心圓圈，用hUI3R-Ig处理的小鼠。水平线表示每组的中位数(median)得分。图6是描述在施用mLt!5R-Ig或小鼠Ig对照之后野生型C57BL6小鼠中脱髓鞘化的严重性的图示。按照描述脱髓鞘化严重性的等级，如通过LFB-PAS染色的石蜡切片所测定的，0表示正常髓鞘化，且3表示完全脱髓鞘化。每个圆圈代表一只单独的小鼠空心圆圈，小鼠Ig处理的小鼠；实心圆圈，用mLtfiR-Ig处理的小鼠。水平线表示每组的中位数得分。详述本文所述的可溶性LtJ3R是淋巴毒素(LT)途径抑制剂，并且被证明促进髓鞘再生。因此，可溶性Ltl3R可用于治疗脱髓鞘病。脱髓鞘病可以包括，例如，多发性硬化(例如复发性/间歇性多发性硬化、继发性进行性多发性硬化、进行性复发性多发性硬化、原发性进行性多发性硬化和急性暴发性多发性硬化)，中心性脑桥髓鞘破坏，急性散播性脑脊髓炎，进行性多病灶脑白质病；亚急性硬化性全脑炎，传染后脑脊髓炎，慢性炎性脱髓鞘性多神经病，归-伯二氏综合征，进行性多病灶脑白质病，德维克氏病，白洛氏同心性硬化，和脑白质营养不良(例如，异染性脑白质营养不良，克拉贝氏病，脑白质肾上腺萎缩症，佩-迈二氏病，卡纳万氏病，伴有中心性髓鞘形成不足的儿童共济失调，亚历山大氏病或雷弗素姆氏病)。本文所述的剂和方法尤其适合于治疗多发性硬化。多发性硬化是中枢神经系统的自发性疾病，其中机体的免疫系统攻击攻击脑和脊髓中的髓磷脂。无论所述疾病表现为炎症的反复发作还是表现为慢性症状，其通常导致髓磷脂鞘上的多处瘢痕(硬化)，导致神经功能的缺损或丧失。多发性硬化可以在任何年龄的患者中出现，尽管主要影响青壮年。多发性硬化的症状包括，例如，视力或认知功能的损伤，麻木，肢无力，震颤或痉挛，热耐受不良，语言障碍，失禁，或本体感觉损伤。患有多发性硬化的患者通常还患有抑郁症(depression)。在向受试者(例如，人患者)施用含有可溶性LTI3R(例如，LT卩R-Fc)的组合物之后，可以评定所述治疗对脱髓鞘病(例如，多发性硬化)的效力(即，因所述治疗产生的髓鞘再生)，例如，通过将患者在治疗之前和之后的脱髓鞘病的程度进行比较。治疗后的评定可以立即进行，或在治疗之后不久(例如，治疗后1小时，治疗后2小时，治疗后3小时，治疗后6小时，治疗后12小时，或治疗后18小时)进行，或者可以在治疗后至少一天(例如，至少1天，至少2天，至少3天，至少5天，至少l周，至少2周，至少3周，至少5周，至少2个月，至少6个月，或至少1年)进行。在有待评估于一次或多次LT卩R-Fc治疗(例如，一次或多次诱导髓鞘再生的治疗)之后多发性硬化改善的进展的情况下，可以在LT(3R-Fc治疗之后的多个时间点评估或测量患者的症状和认知能力(例如，一日、两日和一周评估；一周、一个月和六个月评估；一个月、六个月和一年评估)。脱髓鞘病(例如，多发性硬化)的改善的进展可以包括测量或评定，例如，患者中脱髓鞘病灶大小或数量的改变，或神经功能的改变(即，改善)。合适的用于评估脱髓鞘病(例如，多发性硬化或任何其它本文所述的脱髓鞘病)的程度或严重性的方法是本领域公知的。例如，患者中多发性硬化的出现、程度或严重性可以藉由多种定量试验和评估的使用来评定。例如，可以对患者进行腰推穿刺(即，腰推穿刺)以获得脑脊液样品。其后测试脑脊液中例如以下各项的存在(i)异常蛋白诸如髓磷脂的微小片段，(ii)淋巴细胞水平的升高或特殊类型的淋巴细胞，和/或(iii)免疫球蛋白(IgG)分子的异常水26平。脱髓鞘病定量测试的另一实例是诱发电位测试，其将神经活性作为神经沖动从眼、耳或皮肤到达脑所用时间的函数来测量。脱髓鞘病也可使用数种成像方法中的任一种通过评估存在于中枢神经系统的炎性病灶(即，硬化)的大小和/或数量来评定，所述成像方法包括，但不限于，^磁共振成像(MRI)扫描、正电子发射断层成像术(PET)扫描、弥散加权成像(DW-I，或DW-MRI)、弥散张量成像、脊髓造影术、磁化转移。对患者的诊断也可以使用对患者神经心理学(例如，多种能力状态，诸如记忆力、运算能力、注意力、判断力和推理能力)或由患者表现的症状(临床症状)包括例如任何上述多发性硬化的症状的多种半定量或定性评定来进行。此外，脱髓鞘病的程度或进展可以通过测试患者尿的髓磷脂碱性蛋白样物质(MBPLM)水平的升高来检测，所述物质因疾病进展中产生的轴突损伤而开始增加(参见，例如，Whitaker等(1995)Ann.Neurol.38(4):635-632)。对色盲的某些测试也可以有助于跟踪脱髓鞘病对眼的影响。任何上述诊断方法也可用于评估用可溶性LT卩R(例如，LT(3R-Fc)治疗之后受试者中髓鞘再生的增加。例如，髓鞘再生可能与藉由任何本文所述成像方法测定的患者中存在的硬化的大小或数量的减少同时发生。同样，受试者中的髓鞘再生可以根据如基因诱发电位测试所测定的眼、耳或皮肤向脑传导信号速度的增加来测量。在一些情况下，髓鞘再生可以根据白质体积(例如，脊柱或脑的神经物质)的增加来评估，尤其是在脱髓鞘病导致神经萎缩的情况下。在一些情况下，受试者中髓鞘再生的程度和出现可以通过使用例如磁共振波谱扫描直接测量受试者中髓磷脂的厚度来评定。给定的治疗在脱髓鞘病(例如，多发性硬化)治疗中的效力(即，髓鞘再生的程度)可以定义为脱髓鞘病的一种或多种症状(例如，任何上述症状)改善至少5%(例如，至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%或更多)。在一些情况下，可溶性LT(3R(例如，LT卩R-Fc)治疗的效力可以根据一种或多种与多发性硬化有关的正在恶化症状的稳定化(即，所述治疗减轻了多发性硤化的一种或多种症状的恶化)来测定。也可使用任何本文所述的诊断方法(例如，Mgl或PET)来评估对患者的治疗效力或患者中的髓鞘再生程度。例如，用LT卩R-Fc治疗之后脱髓鞘病灶(硬化)大小或数量的改善可以使用MRI监控。联合治疗本文所述的方法和组合物可以与其它用于治疗脱髓鞘病的治疗联用。例如，可溶性LT(3R(例如，LT(3R-Fc)组合物可以与针对多发性硬化的直接治疗联用，所述直接治疗诸如，但不限于，干扰素pla(Avonex(干扰素卩la粉针剂))、干扰素(3lb(Rebif)、醋酸格拉默(Copaxone)、米托蒽醌(Novantrone(诺消灵))、硫唑嘌呤(Imuran(依木兰))、环磷酰胺(Cytoxan(环磷酰胺制剂)或Neosar(环磷酰胺注射剂))、环孢菌素(Sandimmune(山地明))、氨曱喋呤、克拉屈滨(Leustatin)、曱泼尼龙(Depo-Medrol或Solu-Medrol(甲强龙制剂))、泼尼松(Deltasone),泼尼松龙(Delta-Cortef)、地塞米松(Medrol(美卓乐)或Decadron)、促肾上腺皮质激素(ACTH)或促皮质素(Acthar(促皮质素注射剂))。本文提供的方法和组合物(例如，可溶性LT卩R诸如LT(3R-Fc)也可以与设计用于治疗与脱髓鞘病相关的症状的治疗联用。在脱髓鞘病是多发性硬化的情况下，例如，可以将可溶性LT卩R(例如，LT(3R-Fc)与针对与多发性硬化相关的疼痛的一种或多种治疗联合施用，所述治疗包括，例如，卡马西平(carbamazepine)、力口巴喷丁(gabapentin)、4乇p比酉旨(topiramate)、哇尼沙胺(zonisamide)、笨妥英(phenytoin)、己酉同可可石成(pentoxifylline)、布〉各芬(ibuprofen)、阿司匹林(aspirin)或朴热息痛(acetaminophen)。可溶性LT(3R(例如，LT(3R-Fc)也可以与针对与多发性硬化有关的焦虑症或抑郁症的一种或多种治疗联合施用，所述治疗包括，例如，氟西汀(fluoxetine)、舍区林(sertraline):文拉法辛(vanlafaxine)、西酞普兰(citalopram)、巾自罗西汀(parocetine)、曲峻酮(trazodone)、安非4也酉同(buproprion)、；也西泮(diazepam)、或阿米替4木(amitriptyline)。此外，可溶性LT(3R(例如，LT(3R-Fc)可以与针对多发性硬化的其它症状的一种或多种治疗联合施用，包括，针对失禁(例如，奥西布宁(oxybutynin)、bethane或丙米,(imipramine))，震颤或痉挛(例如，巴氯芬(baclofen)、丹曲林钠(dantrolenesodi腿)或替扎尼定(tizanidine))，或睹暈(vertigo)(例如，美克洛口秦(meclizine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、丙氯拉口秦(prochlorperazine)或东莨菪械(scopolamine))。本发明还包括将本文所述的方法和组合物与能够引起脱髓鞘状态的治疗或药物联合使用。例如，用于治疗类风湿性关节炎的抗TNF治疗的副作28用能够导致某种类型的脱髓鞘症状。因此，可以将可溶性LT(3R(例3口'，LTpR-Fc)与抗TNF治疗联合施用(例如，共同施用)以预防、改善或逆转脱髓鞘副作用并促进髓鞘再生。抗TNF治疗包括，但不限于，阿达木单抗(adalimumab)(Humira)、依那西普(etanercept)(Enbrel)或英夫利昔单抗(infliximab)(Remicade)。任何本文所述的方法或组合物概括而言可以用在任何增加髓鞘再生将是有利的情况下。在一些情况下，将可溶性LT卩R(例如，LTPR-Fc)用作二线治疗(secondlinetherapy)。例如，被测定为对脱髓鞘病(例如，多发性硬化)的一种或多种治疗无响应的患者将停止接受所述一种或多种治疗，并且将开始用可溶性LT(3R，例如，LT卩R-Fc治疗。或者，该患者将继续接受所述一种或多种对脱髓鞘病的治疗，同时接受用可溶性LT(3R的治疗。.药物组合物可以将可溶性LT卩R例如LTPR-Fc配制成药物组合物，例如，用于向受试者施用以制疗脱髓鞘病，诸如多发性硬化。通常，药物组合物包含可药用载体。如用于本文，"可药用载体，，包括任何以及所有生理上兼容的溶剂、分散介质(dispersionmedia)、包衣(coating)、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。所述组合物可以包括可药用盐，例如，酸加成盐或碱加成盐(参见例如，Berge等，J.Pharm.Sci.66:1-19，1977)。可以将可溶性LT(3R根据标准方法配制。药物配制是发展成熟(well-established)的4支术,并且在例如Gennaro(ed.),Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2000)(ISBN:0683306472);Ansel等，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,7thEd.,LippincottWilliams&WilkinsPublishers(1999)(ISBN:0683305727);和Kibbe(ed.)，HandbookofPharmaceuticalExcipientsAmericanPharmaceuticalAssociation,3rded.(2000)(ISBN:091733096X)中有进一步的描述。在一种实施方案中，可以将可溶性LT(3R(例如，LT卩R-Fc)与赋形物质一起配制，所述赋形物质诸如氯化钠、七水合磷酸氩二钠、磷酸二氢钠和稳定剂。可以将其以合适的浓度在例如緩沖溶液中提供，并且可以贮藏在2-8。C。药物组合物可以是多种形式。这些包括，例如，液体、半固体和固体剂量形式，诸如液态纟容液(例如，可注射和可專命注溶液(injectableandinfUsiblesolution))、分散齐寸或悬液(dispersionorsuspension)、片齐寸(tablet)、丸齐'J(pill)、粉末(powder)、脂质体(liposome)和栓剂(suppository)。优选的形式可以依赖于预期的施用和治疗应用模式。用于本文所述的剂的组合物通常是可注射或可输注溶液的形式。这样的组合物可以通过胃肠外模式施用(例如，静脉内、皮下、腹膜内或肌内注射)。短语"胃肠外施用"和"胃肠外地施用"用于本文的意思是除了肠内(enteral)和局部(topical)施用之外的施用模式，通常通过注射，并且包括，但不限于，静脉内、肌内、动脉内、鞘内、嚢内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外、脑内、颅内、颈动脉内和胸骨内注射和Mr注。所述组合物可以配制为溶液、微乳剂(microemulsion)、分散剂、脂质体或适合以高浓度稳定贮藏的其它有序结构。无菌注射溶液可以这样来制备，将所需量的本文所述的剂按照需要与上述成分之一或上述成分的组合一起并入适当溶剂中，接着进行过滤灭菌。分散剂通常通过将本文所述的剂并入无菌运载体(vehicle)来制备，所述无菌运载体含有基础分散介质(basicsuspensionmedium)和来自上文列举的那些的其它所需成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是从之前经无菌过滤的下述物质的溶液生成本文所述的剂与任何附加的期望成分的粉末的真空干燥和冷冻干燥。例如，溶液的适当流动性可以通过使用包衣诸如磷脂酰胆碱来保持，在分散剂的情况下通过维持所需的颗粒大小来保持，和通过使用表面活剂(例如，单硬脂酸盐和明胶)来实现。在某些实施方案中，可以将可溶性LT(3R与将会保护化合物不被迅速释放的载体一起配制，诸如控释剂型，包括植入物，和微嚢化的递送系统。可以使用生物可降解的、生物相容性聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯(ethylendvinylacetate)、聚酐(polyanhydride)、聚乙醇酸(polyglycolicacid)、胶原(collagen)、聚正酯类(polyorthoester)和聚乳酸(polylacticacid)。许多用于制备这些剂型的方法已有专利或是公知的。参见，例如，SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystems,J.R.Robinson,ed.,MarcelDekker，Inc.,NewYork,1978。可以对可溶性LT(3R(例如，LTPR-Fc)进行修饰，例如，使用将其在循环中(例如，血液、血清或其它组织中)的稳定性和/或保持力(retention)改进例如至少1.5、2、5、10或50倍的模块来修饰。可以对经修饰的剂进行评估以评定其是否能够达到炎症部位(例如，病灶或硬化)，诸如是否能够在脱髓鞘病(诸如多发性硬化)中出现(例如，通过使用所述剂的标记形式)。例如，可以将可溶性LT(3R与聚合物结合，例如，基本上无抗原性的聚合物，诸如聚环氧烷(polyalkyleneoxide)或聚环氧乙烷(polyalkyleneoxide)。，合适的聚合物在重量上将显著不同。可以使用分子序数平均重量范围在约200至约35000Daltons(或约1000至约15000,和2000至约12500)的聚合物。例如，可以将可溶性LT卩R与水溶性聚合物偶联，例如，亲水聚乙烯聚合物，例如，聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。这类聚合物的非限定性列表包括聚环氧烷均聚物诸如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇，聚氧乙烯化多元醇，它们的共聚物和它们的嵌段共聚物，只要所述嵌段共聚物的水溶性得到保持。其它有用的聚合物包括聚氧化烯诸如聚氧乙烯，聚氧丙烯，和聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物(Pluronics);聚曱基丙烯酸酯；卡波姆；和支链或直链多糖。在将可溶性LT(3R(例如，LT(3R-Fc)与第二种剂(例如，任何本文所述的针对多发性硬化和其它脱髓鞘病的治疗)联合使用时，可以将所述两种剂单独配制或配制在一起。例如，可以将各药物组合物混合，例如，在施用之前即刻混合，再共同施用；或者可以分开施用，例如，在同时或不同时间分开'施用。施用可以通过多种方法向受试者(例如，人受试者)施用可溶性LTPR(例如，LT卩R-Fc)。对于多种应用，施用途径是下列之一静脉内注射或输注(IV)、皮下注射(SC)、腹膜内方式(IP)或肌内注射。在一些情况中，施用可以直接进入CNS,例如，鞘内、脑室内(ICV)、大脑内或颅内施用。可以将所述剂作为固定的剂量施用或按照mg/kg的剂量施用。也可以对剂量进行选择以降低或避免针对所述剂产生抗体。可溶性LT卩R的施用途径和/或模式也可以针对个体情况调整(tailor),例如，通过测定受试者中硬化的位置、数量或大小，例如，使用磁共振成像(MRI)扫描，正电子发射断层成像术(PET)扫描、弥散加权成像(DW-I,或DW-MRI)、弥散张量成像、脊髓造影术、磁化转移。脱髓鞘病的严重性或程度也可根据腰推穿刺(例如，检查脑脊液中白细胞的升高)、测量神经功能的诱发电位测试、和/或任何与脱髓鞘病(例如，多发性硬化)相关的其它标准参凄t(例如，任何本文所述的评定标准)来测定。调整给药方案(dosageregimen)以提供期望的响应，例如，治疗响应或组合治疗效果。例如，给药方案将引起髓鞘再生的增加。通常，任选地单独配制或与适当剂量的第二治疗剂共同配制的可溶性LT卩R(例如，LT(3R-Fc)剂量可用于向受试者提供可溶性LT(3R。用于可溶性LTPR的合适的剂量和/或剂量范围包括足以引起受试者中髓鞘再生增加的量。合适的剂量可以是任何本文所述的那些，并且包括，例如，每kg受试者(例如，人患者)体重至少约0.001mg可溶性LT卩R的剂量。''增加髓鞘再生所需的可溶性LT卩R(例如，LT(3R融合多肽，诸如LT卩R-Fc)剂量可能依赖于多种因素，包括，例如，待治疗受试者的年龄、性别和重量。其它影响施用于受试者的剂量的因素包括，例如，脱髓鞘病的类型或严重性。例如，患有急性暴发性多发性硬化的患者可能需要施用不同于患有较轻形式多发性硬化的可溶性LTJ3R剂量。其它因素可以包括，例如，并发的或曾经影响该患者的其它疾病，患者的一般健康状况(generalhea他)，患者的遗传因素(geneticdisposition),饮食，施用时间，排泄速率，药物组合，和向该患者施用的任何其它附加的治疗。还应该理解针对任何具体患者的特定剂量和治疗方案将依赖于治疗医生的判断。活性成分的量也将依赖于具体描述的化合物，以及组合物中附加抗病毒剂的存在与否和性质。剂量单位形式或"固定剂量"用于本文指适合作为单位剂量用于待治疗',受试者的物理上离散的单位；每单位含有经计算可产生期望治疗效果(例如，受试者中髓鞘再生的增加)的预定量的活性化合物，连同所需药用载体，并且任选地连同其它剂。合适的施用频率在本文其它地方描述。药物组合物可以包括治疗有效量的本文所述的可溶性LT(3R。这样的有效量可以基于施用的剂的效果测定，或者如果使用多于一种剂，那么可以基于剂与第二种剂的组合效果测定。剂的治疗有效量也可根据多种因素变化，所述因素诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量，以及化合物在个体中引起期望的响应的能力，例如，至少一种疾病参数的改善，例如，脱髓鞘病(例如，多发性硬化)的至少一种症状的改善。例如，治疗有效量的可溶性LT(3R将增加髓鞘再生并且还能够减緩和/或改善脱髓鞘化。治疗有效量还是一种所述组合物的治疗有益效果超过任何毒性或有害效果的量。装置和试剂盒包括可溶性LT卩R(例如，LT(3R-Fc)的药物组合物可以用医疗设备施用。可以将所迷设备设计为具有诸如便携、室温贮藏和易于使用等特性，从而使其能够在紧急情况下使用，例如，由未经训练的受试者或由专业急救人员(emergencypersonnelinthefield)使用，能够移至医疗设施和其它医疗器材。所述设备可以包括，例如，一个或多个用于贮藏包括可溶性LTpR的药物制备物的壳体(housing),并且能够被配置成递送一个或多个单位剂量的所述剂。例如，可以将所述药物组合物用经皮递送装置诸如注射器(包括皮下或多腔注射器)来施用。其它合适的递送装置包括支架、导管、经皮贴片(transcutaneouspatch)、孩史型针(microneedle)和才直入式控释设备(implantablecontrolledreleasedevice)。设备(例如，注射器)可以包括干燥或液体形式的可溶性LTPR,其剂量足以引起髓鞘再生。所述设备也可以是双腔设备，其中一个腔含有足以引起受试者中髓鞘再生增加的单位剂量的冻干可溶性LTPR(例如，LTj3R-Fc)，而第二个腔含有液体(例如，緩冲液)，用于重建所述冻干的单位剂量的可溶性LT(3R。在其它实例中，可以使用无针皮下注射设备施用所述药物组合物，诸如US5,399,163;5,383,851;5,312,335;5,064,413;4,941,880;4,790,824;或4,596,556中描述的设备。熟知的植入物和模块的实例在例如以下专利文献中描述US4,487,603,其公开了一种以受控速率分配药物的植入式微型输注泵；US4,486,194，其公开了一种用于经由皮肤施用药物的治疗设备；US4,447,233,其公开了一种以精确输注速率递送药物的药物输注泵；US4，447，224，其公开了一种用于持续递送药物的可变流速植入式输注装置;US4,439,196,其公开了一种具有多腔区室的渗透压药物递送系统；和US4,475,196,其公开了一种渗透压药物递送系统。许多其它设备、植入物、递送系统和模块也是已知的。可以将可溶性LT(3R(例如，LTPR-Fc)在试剂盒中提供。在一种实施方案中，所述试剂盒包括(a)含有组合物的容器，所述组合物包括一个或多个单位剂量的可溶性LT(3R;和任选地(b)信息材料。可溶性LT(3R的单^f立剂量足以引起受试者中髓鞘再生增加。所述信息材料可以是说明性的、指导性的、市述试剂盒还可以包括用于测试(测定)髓鞘再生的试剂和说明书。这些测定髓鞘再生的方法包括，但不限于，任何本文所述的测试方法。在一种实施方案中，所述试剂盒包括一种或多种用于治疗脱髓鞘病的附加的剂，诸如一种或多种治疗多发性硬化的剂。例如，所述试剂盒包括第一容器，其含有包括可溶性LT卩R的组合物，以及第二容器，其包括一种或多种附加的剂。所述试剂盒的信息材料不受限于它的形式。在一种实施方案中，所述信息材料可以包括有关化合物的生产、化合物的分子量、浓度、有效期、批次或生产地的信息等。在一种实施方案中，所述信息材料涉及施用可溶性LT卩R(例如，LT(3R-Fc)，例如，以合适的剂量、剂量形式或施用才莫式施用，以治疗患有脱髓鞘病、或有风险患上、或正在经历与脱髓鞘病相关的发作的受试者的方法。所述信息可以以多种形式提供，包括印刷文本、计算才几可读的材料、影像记录或录音，或提供实质材料的链接或地址的信息。除了所述剂，试剂盒中的组合物可以包括其它成分，诸如溶剂或緩沖液，稳定剂，或防腐剂。所述剂可以以任何形式提供，例如，液体，干燥的或冻干的形式，优选基本上纯的和/或无菌的。在将所述剂提供在液态溶液中时，所述液态溶液优选是水溶液。在将所述剂作为干燥形式提供时，重建通常通过添加合适的溶剂进行。所述溶剂(例如，无菌水或緩沖液)可以^f壬选地在试剂盒中提供。试剂盒可以包括用于一种或多种含有所述剂的组合物的一个或多个容器。在一些实施方案中，所述试剂盒含有分别用于组合物和信息材料的容器、分隔器(divider)或区室。例如，所述组合物可以包含在并瓦、小瓶或注射器中，而信息材料可以包含在塑料套或包中。在其它实施方案中，试剂盒中的各元件可以包含在单一的、非分隔的容器内。例如，所述组合物包含在瓶、小瓶或注射器中，在所述瓶、小瓶或注射器上以标签的形式附有信息材料。在一些实施方案中，所述试剂盒包括多个(例如，一包)单独的容器，每个含有一34个或多个单位剂量形式(例如，本文所述的剂量形式)的所述剂。所述容器可以包括组合单位剂量，例如，包括可溶性LT(3R和第二种剂二者的单位，例如，以期望的比例包括上述二者的单位。例如，所述试剂盒包多个注射器、安瓿、锡箔包(foilpacket)、泡包装(blisterpack)或医疗设备，例如，每个含有单一组合单位剂量。所述试剂盒的容器可以是气密的、防水的(例如，湿度的变化或蒸发无法渗透)和/或不透光的。所述试剂盒任选地包括适合于施用所述组合物的设备，例如，注射器或其它合适的递送装置。提供的所述设备可以预先装载有所述剂中的一种或全部两种，或者可以是空的，但是适合进行装载。制备可溶性LT0R的方法制备可溶性LT(3R的合适方法是本领域已知的，并且在例如WO97/03687、WO98/17313、WO00/21558、WO99/38525、WO00/36092中描述。例如，可以在降低的温度在细胞培养物(例如，哺乳动物细月包培养物c^如猴COS细胞或中国仓鼠卵巢细胞)或酵母培养物)中表达LT卩R免疫球蛋白融合蛋白以产生更大量的正确折叠的融合蛋白。可以将表达的融合蛋白纯化，例如，通过亲和或常规层析技术(参见，例如，WO00/36092)。将所有上述PCT申请通过引用全文并入本文。以下实施例意在说明本发明，而非限制。实施例实施例1.材津牛和方法动參。C57BL6小鼠购自JacksonLaboratories(BarHarbor,Maine)，并且饲养在北卡罗来纳大学(NC)动物实验室(animalfacility)的动物房中。将Lt(3R;小鼠饲养在UNC动物实验室的动物房中。全部规程按照国立卫生研究'所(NIH)的进4亍，并且经过InstitutionalGw/cfe/or//zeCareL/5e丄a^rator少爿m'ma/s(实马全动物饲养和使用管理手册)AnimalCareandUseCommitteeofUNCatChapelHill的批准。全部小鼠在开始Cuprizone处理之前均为8-10周龄。^理V、it。为雄性Lt(3R一和C57BL6野生型小鼠任意(ad/A^m)喂食混合在磨碎的食物(milledchow)中的0.2%Cuprizone[双环己酮草酰二腙(oxalicbis(cyclohexylidenehydrazide))](Aldrich，St.Louis，MO)。对小鼠进行3、3.5、4或5周的处理以研究脱髓鞘化过程。对于髓鞘再生，使小鼠在6整周的Cuprizone处理之后回归正常粒状食物饮食1、2或4周。未处理小鼠保持正常粒状食物饮食。人和小鼠Lt(3R-Ig以及它们的对照均由J.Browning博士(BiogenIdee,Cambridge,MA)友情提供，并且在Gommerman等(2003)J.Clin.Invest.112:755-767中有描述。为了研究脱髓鞘化，在第-1天和之后的每周用腹膜内注射的5mg/kg人Ltf3R-人Ig(hLt卩R-IgG-lFc)或人-Ig对照预处理小鼠。处理后的范例由6整周的Cuprizone处理组成。在5周零2天的Cuprizone处理之后(接近脱髓鞘化的最高值(height)),为小鼠提供腹膜内注射的小鼠Lt卩R-小鼠IgG-l或匹配的对照MOPC-21,继而每周进行注射，进行到第10周(followedbyweeklyinjectionsoutto10weeks)。已经i正明了这种Lt卩R-Ig的鼠类版本在小鼠中抗原性较低。邀织斜备和遂织病理夢为V(用石蜡包埋的头冠脑切片(coronalbrainsection)制备自胼胝体的f窿区。通过三位双盲读数者对勒克司监牢蓝-过石典酸希夫(Luxolfastblue-periodicacidSchiff)(LFB-PAS)染色的切片进行读数，并且按照从0(完全髓鞘化)到3(完全脱髓鞘化)的等级分级，如Arnett等(2'001)Nat.Neurosci.4:1116-1122和Plant等(2005)Glia49:1-14中所述。龙瘦邀织^夢。对成熟少突胶质细胞、小胶质细胞/巨噬细胞和星形胶质细胞的检测通过免疫组织化学来进行(Plant等(2005)Glia49:1-14)。对GST兀和RCA-1阳性细胞的定量分析限定于中线胼胝体处的0.033mm2区域。仅将具有可观察到的DAPI染色核的免疫阳性细胞包括在定量中。细胞计数是每个时间点至少9只且多至14只小鼠的平均值。通过免疫组织化学来4全测有髓鞘的纤维，其中使用髓磷脂碱性蛋白的一抗(primaryantibody)(SternbergerMonoconalsInc.Lutherville,MD)，继之以1:1000稀释的焚光素偶联的抗小鼠IgG(Invitrogen，Carlsbad,CA)。/^位染it。在Cuprizone处理之后，为小鼠灌注不含RNA酶的PBS，然后再灌注4。/。多聚曱醛(paraformaldehyde)。取出脑并且在固定剂中温育直至封固可用于冷冻切片为止。对Lt(3RmRNA的检测通过原位杂交如Schmid等(2002)J.Neurochem.83:1309-1320中所述进行。Tr-PCW和定#《秒/r-尸C7。在Cuprizone处理过程中和处理之后的几个点，从含有野生型和LtpR-、鼠胼胝体的脑解剖区分离总RNA。RNA分离使用QiagenRNeasy试剂盒在不含RNA酶的条件下进行(Qiagen,Valencia,CA)。对LIGHT的RT-PCR在20pl反应中使用以下引物进行5，引物CTGGCATGGAGAGTGTGGTA(SEQIDNO:3);3，引物GATACGTCAAGCCCCTCAAG(SEQIDNO:4)。TaqMan5'核酸酶定量实时PCR测定法使用ABIPrism7900序列检测系统(PEAppliedBiosystems,FosterCity，CA)在15(il含有通用总混合物(Invitrogen)、200nMLt卩R靶引物和100nM探针的反应中进行。将Lt(3R特异性引物设计为跨越内含子-夕卜显子连接处以区别cDNA和基因组DNA。用于检测小鼠Lt卩R的引物和探针如下5'引物，GTACTCTGCCAGCCTGGCACAGAAGCCGAGGTCACAGATG(SEQIDNO:5);3'引物，GGTATGGGGTTGACAGCGGGCTCGAGGGGAGG(SEQIDNO:6);探针，Fam-ACGTCAACTGTGTCCC-Tamra(SEQIDNO:7)。用于小鼠18S核糖体RNA的引物和探针是5'引物，GCTGCTGGCACCAGACTT(SEQIDNO:8);3'引物，CGGCTACCACATCCAAGG(SEQIDNO:9);探针，Fam-CAAATTACCCACTCCCGACCCG-Tamra(SEQIDNO:10)。将热循环参数优化为50°C2分钟，95°C2分钟，和包含95°C15秒变性和56。C1.5分钟退火-延伸的40个循环。在每个实验过程中将18S的反应与LtpR的平行迷行，并且用于标准化cDNA的量。婉^为Vf。使用不成对斯氏t检验以统计学评估显著差异。将数据表示为平i勾^f直土s.e.m。实施例2.脑中的Ltl3R定位和LIGHT表达Lta和Ltp存在于多种造血细胞中，而Lt(3R在树突细胞和单核细胞以及非造血细胞、小结树突细胞和毛细血管后微静脉的大多数谱系中表达(Gommerman等(2003)Nat.Rev.Immunol.3:642-655)。Lta和Lt(3也已经在星形胶质细胞上检出，同时Lt|3R已经在星形胶质细胞和单核细月包来源的细胞上检测到(Cannella等(1997)J.Neuroimmunol,78:172-179和Plant等Glia49:1-14)。为了在Cuprizone模型中评定Lt(3R的表达，我们进行了定量实时RT-PCR来检验未经处理的和经Cuprizone处理的小鼠的脑中LtpR的水平。从用Cuprizone处理了3、3.5、4或5周的小鼠获得了脱髓鞘化时间点，同时从处理了6周的小鼠和随后取消Cuprizone1、2或4周(对应于7、8和10周)的小鼠获得了髓鞘再生时间点。使用LtpR基因和核糖体18S特异性的Taqman探针来检测从脑RNA样品生成的cDNA中的转录物。如图1中所示，在Cuprizone处理期间(直到第6周)(整个脱髓鞘阶段)野生型小鼠中的LtBRmRNA表达稳步升高。在髓鞘再生阶段(第7-10周)Lt!3RmRNA表达水平回落至正常水平。在未经处理的对照小鼠中检测到了低水平的Lt卩R。为了确定表达Lt(3R的细胞类型，使用原位杂交来定位未经处理的和经Cuprizone处理的小鼠脑中的LtpR。在处理之前Lt(3R不在脑中表达。通过3周的Cuprizone处理，在胼胝体区检测到了小量的Lt(3R，然而，通过5周的'处理，在该炎性区中检测到了Lt(3R的显著上调。为了测定哪种细胞类型表达LtpR，将原位杂交与免疫组织化学分析偶联。使用生物素化的番茄凝集素使脑冷冻切片中的小胶质细胞和巨噬细胞显影，使用GFAP特异性抗体使星形胶质细胞显影，使用CNP特异性抗体使少突胶质细胞显影，并使用NeuN特异性抗体使神经元显影。仅在凝集素阳性的细胞中能够检测到Lt(3R表达。这些结果表明活化的小胶质细胞和/或巨噬细胞在Cuprizone诱导的炎症和脱髓鞘化过程中表达Lt(3R，而非星形胶质细胞、少突胶质细胞或神经元。尽管不受限于任何特定理论或机制，但是考虑到前述的发现，即星形胶质细胞是Lta的来源(Plant等(200"Glia49:1-14),这些数据提出星形胶质细胞和小胶质细胞之间的Lta(3-Lt(3R信号传导主要参与了发生在Cuprizone处理期间的炎性脱髓鞘过程。除了Lta(3，LtpR与膜结合配体LIGHT(与淋巴毒素同源，呈现诱导型表达，并且与单纯疱渗病毒糖蛋白D竟争疱渗病毒输入介质(herpes-vimsentrymediator)(HVEM)，一种由T、淋巴细月包表达的受体)相互作用(Granger等(2001)J.Clin.Invest.108:1741-1742)。LIGHT似乎主要定位在T细胞、未成熟的树突细胞、粒细胞和单核细胞(Gommerman等Nat.Rev.Immunol.3:642-655)，但是在脑中尚未得到充分表征。为了测定LIGHT表达在Cuprizone处理期间是否有变化，通过RT-PCR分析了脑组织的LIGHT表达。尽管LIGHT以高水平存在于对照脾和胸腺中，但是在未经处理的或经Cuprizone处理的小鼠的脑中存在的水平极低可以忽略。此外，LIGHT不因Lt(3R存在受到调节，因为缺乏Lt(3R的小鼠在脑中表达相似水平的LIGHT。尽管不受限于任何特定理论或机制，这些数据提示了LIGHT在Cuprizone诱导的炎症过程中不扮演重要角色。实施例3.LtPR一小鼠中延迟的脱髓鞘化'Lta的存在加重了由Cuprizone处理诱导的脱髓鞘化(Plant等(2005)Glia49:1-M)。此外，Lta的缺乏未改变从饮食中去掉Cuprizone之后的髓鞘再生过程和少突胶质细胞祖先的增殖。Lta能够作为同源三聚分子通过TNF受体进行信号传导来发挥作用，也能够作为与Ltp—起的异源三聚分子通过Lt卩R进行信号传导来发挥作用。尽管之前分析过TNF受体在Cuprizone模型中的功能(Arnett等(20(H)Nat.Neurosci.4:1116-1122)，但是Lt卩R在这种模型中的功能尚为未知。为了分析LtpR的功能，用小鼠饮食中0.2%Cuprizone对缺乏这种基因的小鼠和野生型对照进行3、3.5、4或5周的处理。与野生型对照小鼠相比，如通过LFB-PAS染色所评定的，Lt(3R一小鼠展现出脱髓鞘化的显著延迟(图2)。由三位双盲调查者评定了用LFB-PAS染色的石蜡切片。在3周(p0.02)、3.5周(pO.01)和4周(pO.001)时观察到了野生型和LT卩R-、J、鼠在脱髓鞘化上的显著差异。尽管不受限于任何特定理论或机制，这些数据表明通过Lt(3R的信号传导加重了炎性脱髓鞘化过程。这种延迟早在第3周时即可见(p〈.02),但是在处理3.5周(p〈.01)和4周(p〈.001)时最显著，并且由处理4周时野生型和LtpR一小鼠的代表性LFB-PAS图像清楚地揭示。Lt卩R一小鼠中脱髓鞘化的延迟类似于在Lta一小鼠中观察到的脱髓鞘化的延迟(Plant等(2005)Glia49:1-14)，因此，尽管不受限于任何特定的理论或机制，这些结果说明了通过Lt(3R的膜结合Ltap信号传导参与了脱髓鞘化过程。实施例4.Lt!3R一小鼠中延迟的髓鞘再生研究了LFB-PAS染色的来自野生型和Lt(3R一小鼠的石蜡切片中成熟的少突胶质细胞使胼胝体髓鞘再生的能力。在7周(p<.OOl)和10周(p<.02)时，在野生型和Ltj3R一小鼠之间观察到中等程度但具有显著性的差异(图2)。经39过12周，LtpR^小鼠与野生型对照的髓鞘再生程度相同(p^.11)。髓鞘过程中的这些差异根据我们对脱髓鞘化严重性的分级小于0.5,而在TNFa;相对于野生型小鼠的研究中观察到的差异根据所述分级则大于1.5(Arnett等(2001)Nat.Neurosci.4:1116-1122)，并且持续至14周。尽管不受限于任何特定理论或机制，尽管髓鞘再生似乎在Lt(3R一小鼠中延迟，但是最终得以实现(resolved)。实施例5.脱髓鞘化期间Lt3R;小鼠中少突胶质细胞损失的延迟为了证实通过LFB-PAS观察到的脱髓鞘化的延迟伴随着少突胶质细胞的变化，进行了免疫组织化学来检测与用于LFB染色的那些相邻的石蜡切片中的成熟少突胶质细胞。使用GST兀+作为少突胶质细胞的标记物，并且对中线胼胝体处的细胞进行定量。在野生型和Ltl3R-、鼠二者中，均在未处理的小鼠中检测到了丰富的少突胶质细胞。然而，在处理3周和3.5周之后，在LtpR—A小鼠中检测到了比野生型小鼠中更多的少突胶质细胞(3.5周；p<.01)。在4周时，在野生型和LtpR一小鼠之间未发现少突胶质细胞数上的差异。这些数据类似于LFB染色的结果，除了4周的lt据点，其中LFB染色显示在Lt(3RZ-小鼠中脱髓鞘化降低。相反，GST兀+染色在LtpR,和野生型小鼠之间没有区别。尽管不受限于任何特定理论或机制，GST兀+和LFB染色间的差异很可能是因为GST兀+细胞的消失和髓磷脂的实际丧失之间的延迟。通过5周的Cuprizone处理，在野生型和LtpR-、鼠的胼胝体中检测到少数GST兀+少突胶质细胞。尽管不受限于任何特定理论或机制，同样，这些数据与两种小鼠品系的严重脱髓鞘化一致。实施例6.未改变髓鞘再生期LtBR一小鼠中胼胝体少突胶质细胞群体的恢复通过在7、8、10和12周(从饮食中去掉Cuprizone之后1、2、4和6周)检查石蜡切片，研究了LtpR对修复性髓鞘再生过程的参与。为了检测髓鞘再生期间胼胝体中成熟少突胶质细胞的存在，对来自野生型和LtpR一小鼠的石蜡切片进行了使用GST兀抗体的免疫组织化学，继而对GST兀阳性细胞定量。如图3中所示，在3周时在Lti3R-、鼠中比在野生型小鼠中发现了更多的GST兀+细胞(p=.09)，在3.5周时在LtfiR;小鼠中发现的GST兀+细胞显著地更多(p<.(B)，而在Cuprizone处理4和5周时在少突胶质细胞方面没有差异。在去掉Cuprizone之后，在野生型和LtfiR^小鼠之间未观察到胼胝体少突胶质细胞群体恢复(repopulation)上的差异。因此，即^f吏在脱髓鞘化的顶点(5周)处在这些脑中检测到的少突胶质细胞极少，但是在去掉Cuprizone仅一周之后(7周)，胼胝体恢复了其原始成熟少突胶质细胞数约75%的群体。在第10周，在野生型和Lt(3R一小鼠二者中，胼胝体中存在的成熟少突胶质细胞均恢复至处理前水平。尽管不受限于特定的理论或机制，这些数据表明Lt(3R不是髓鞘再生期间少突胶质细胞祖先增殖和成熟所必需的。实施例7.未改变Lt(3R^小鼠中小胶质细胞/巨噬细胞的聚集Cuprizone诱导脑中的慢性炎性状态，包括活化的小胶质细胞和巨噬细胞聚集至损伤部位(Matsushima等(2001)BrainPathol.11:107-116)。用凝集素RCA-1染色来自Lt(3R^和野生型小鼠的石蜡切片，并且定量中线胼胝体处的小胶质细胞/巨嗟细胞。如图4中所示，小胶质细胞/巨噬细胞在中线胼胝体的积累未受Ltl3R存在的影响。在这种模型脱髓鞘化或髓鞘再生期的任何时间点未观察到RCA-1+细胞数的显著差异。实施例8.抑制功能性LtfiR使脱髓鞘化减少尽管不受限于任何特定理论或机制，这些研究提出Lt(3R对脱髓鞘化具有显著的加重效果，但是在髓鞘再生期间具有潜在的适度的有益效果。然而，缺乏LtpR的小鼠从出生开始具有严重的发育问题。例如，LtpR一小鼠没有肠系膜淋巴结、淋巴集结和结肠相关的淋巴样组织，并且因此不具有功能完善的免疫系统(Futterer等(1998)Immunity9:59-70)。此外，本领域已知趋化因子和细胞因子合成的水平受到Lt卩R调控(Chin等(2003)Immuno.Rev.195:190-201)，但是LtpR对趋化因子和细胞因子的调控对CNS的全面影响是未知的。此外，Lt(3R一小鼠中的天然杀伤细胞表面没有NK1.1受体的表达，原因是编码基因靠近丄Ar基因(Wu等(2001)J.Immunol.166:1684-1689)。可以使用融合诱何蛋白对野生型小鼠中的Lt(3R进行功能抑制。为了评定Lt(3R一小鼠中上述数据的有效性，所述数据证明了Lt(3R在Cuprizone诱导的脱髓鞘化过程中的有害作用，在Cuprizone处理过程中用Lt(3R-Ig(人IgGFc，小鼠Lt(3R)融合诱饰蛋白或多克隆人IgG对照处理C57BL6小鼠。在第-l天预处理小鼠，其后每周进行腹膜内注射(5mg/kg),并且保持任意的0.2%Cuprizone的饮食3.5周。3.5周之后，灌注小鼠并且通过LFB-PAS法染色石蜡脑切片以评定中线駢胝体处的脱髓鞘化程度。用人Ig对照处理的小鼠比接受Lt(3R-Ig抑制诱斜蛋白的小鼠脱髓鞘化显著地更严重(p<.02)(图5)。3.5周之后，接受对照Ig注射的小鼠的平均脱髓鞘化得分非常类似于用Cuprizone处理4周的野生型小鼠，同时接受Lt(3R-Ig注射的小鼠的平均脱髓鞘化等分非常类似于用Cuprizone处理4周的LtJ3R,小鼠。对髓磷脂碱性蛋白质(MBP)进行的免疫组织化学确认了在用人Ig对照处理的小鼠中与用Lt卩R-Ig处理的小鼠相比缺乏有髓鞘的纤维。总而言之，这些结果说明对Lt卩R的抑制显著延迟了用Cuprizone处理的小鼠中的脱髓鞘化。实施例9.对LtBR的抑制增强髓鞘再生接下来，检查了在已经发生显著脱髓鞘化之后Lt(3R-IgGl处理改变髓鞘再生程度的能力。Cuprizone模型的一个优势在于检查影响髓鞘再生的事件的能力。为了研究Lt(3R在髓鞘再生过程中的作用，用0.2%Cuprizone处理C57BL6小鼠6周。这种Cuprizone处理期可再现地导致了目前为止研究的全部小鼠中的完全脱髓鞘化，包括野生型C57BL6小鼠(Arnett等(2001)Nat.Neurosci.4:1116-1122和Plant等(2005)Glia49:1-14)。在5周零2天的Cuprizone处理之后，为小鼠注射小鼠Lt|3R-IgG-l或对照小鼠IgG-l。在此之后每周进行小鼠Lt(3R-IgGl或对照小鼠-IgGl的注射直至第10周，当髓鞘再生清晰可见时。由于考虑到人Fc可能在这种长时间的实验中引发免疫应答，所以在此实验中使用了由小鼠Lt卩R和小鼠IgGlFc组成的融合蛋白。如上所述分析了LFB染色的切片。引人注目且令人惊讶的是，用mLtpR-mlgGl处理的小鼠比用对照mlgGl处理的小鼠显示出显著地更多的髓鞘再生(p<.007)(图6)。此外，对MBP进行的免疫组织化学确认了用人Ig对照处理的小鼠与用Lt(3R-Ig处理的小鼠相比髓鞘再生降低。为了验证这些数据，对10周时胼胝体内成熟少突胶质细胞数进行了定量。与对照的用小鼠Ig处理的对照相比，在mLt(3R-IgGl处理的小鼠胼胝体中GST兀阳性少突胶质细胞更丰富(p〈.04)。总而言之，用Cuprizone处理的小鼠中的髓鞘再生通过用LtpR信号传导抑制剂进行后处理(post-treatment)显著增强。已经描述了本发明的多种实施方案。然而，应该理解可以在不背离本发明宗旨和范围的前提下进行多种修改。因此，其它实施方式也在权利要求书的范围之内。权利要求1.一种治疗人的脱髓鞘病的方法，所述方法包括(i)向人施用足以促进髓鞘再生的可溶性LTβR剂量，和(ii)监控人的髓鞘再生。2.权利要求1的方法，其中向人施用可溶性LT卩R直至在人体内检测到髓鞘再生。3.权利要求1的方法，其中将所述剂量每3-10天施用1次；施用至少2次，并且不多于每5-20天1次；或施用至少2次，并且不多于每28-31天1次。4.权利要求1的方法，其中将所述剂量每周施用1次。5.权利要求1的方法，其中将所述剂量每两周施用1次。6.权利要求1的方法，其中将所述剂量每个月施用1次。7.权利要求l的方法，其中将所述剂量在历时至少4周期间每周施用1次。8.权利要求1的方法，其中将所述剂量在历时至少6周期间每两周施用1次。9.权利要求1的方法，其中将所述剂量在历时至少3个月期间每个月施用1次。10.权利要求1的方法，其中所述可溶性LT(3R是人LTPR或其LT结合片段。11.权利要求10的方法，其中所述可溶性LT卩R包含与Ig的Fc区连接的人LT卩R(SEQIDNO:2)胞外区的LT结合片段。12.权利要求11的方法，其中所述可溶性LTPR包含SEQIDNO:l中所列序列。13.权利要求1的方法，其中通过磁共振成像、正电子发射断层成像术、弥散加权成像、弥散张量成像、脊髓造影术、诱发电位测试或磁化转移来监控髓鞘再生。14.权利要求1的方法，其中通过脱髓鞘病症状的改善来监控髓鞘再生。15.权利要求14的方法，其中所述症状是视力损伤，麻木，肢无力，震颤，热耐受不良，语言障碍，失禁，或本体感觉损伤。16.权利要求l的方法，其中所述脱髓鞘病是多发性硬化。17.权利要求l的方法，其中所述脱髓鞘病选自下组复发性/间歇性多发性硬化、继发性进行性多发性硬化、进行性复发性多发性硬化、原发性进行性多发性硬化和急性暴发性多发性硬化。18.权利要求l的方法，其中所述脱髓鞘病选自下组中心性脑桥髓鞘破坏，急性散播性脑脊髓炎，进行性多病灶脑白质病；亚急性硬化性全脑炎，传染后脑脊髓炎，慢性炎性脱髓鞘性多神经病，归-伯二氏综合征，进行性多病灶脑白质病，德维克氏病，白洛氏同心性硬化，和脑白质营养不良。19.权利要求18的方法，其中所述脑白质营养不良是异染性脑白质营养不良，克拉贝氏病，脑白质肾上腺萎缩症，佩-迈二氏病，卡纳万氏病，伴有中心性髓鞘形成不足的儿童共济失调，亚历山大氏病或雷弗素姆氏病。20.—种治疗人的脱髓鞘病的方法，所述方法包括向人施用可溶性LT(3R剂量，其中治疗的单位剂量、施用频率和持续时间足以使人体内出现髓鞘再生。21.权利要求20的方法，其中向人施用可溶性LTPR直至在人体内检测到髓鞘再生。22.权利要求20的方法，其中将所述剂量每3-10天施用1次；施用至少2次，并且每5-20天不多于1次；或施用至少2次，并且不多于每28-31天1次。23.权利要求20的方法，其中将所述剂量每周施用。24.权利要求20的方法，其中将所述剂量每两周施用l次。25.权利要求20的方法，其中将所述剂量每个月施用1次。26.权利要求20的方法，其中将所述剂量在历时至少4周期间每周施用1次。27.权利要求20的方法，其中将所述剂量在历时至少6周期间每两周施用1次。28.权利要求20的方法，其中将所述剂量在历时至少3个月期间每个月施用1次。29.权利要求20的方法，其中所述可溶性LT卩R是人LT(3R或其LT结合片段。''30.权利要求29的方法，其中所述LT(3R包含与Ig的Fc区连接的人LT(3R(SEQIDNO:2)胞外区的重要部分。31.权利要求30的方法，其中所述可溶性LT卩R包含SEQIDNO:1中所列序列。32.权利要求20的方法，其中通过^f兹共振成像、正电子发射断层成像术、弥散加权成像、弥散张量成像、脊髓造影术、诱发电位测试或磁化转移来监控髓鞘再生。33.权利要求20的方法，其中通过脱髓鞘病症状的改善来监控髓鞘再生。34.权利要求33的方法，其中所述症状是视力损伤，麻木，肢无力，震颤，热耐受不良，语言障碍，失禁，或本体感觉损伤。35.权利要求20的方法，其中所述脱髓鞘病是多发性硬化。，36.权利要求20的方法，其中所述脱髓鞘病选自下组复发性/间歇性多发性硬化、继发性进行性多发性硬化、进行性复发性多发性硬化、原发性进行性多发性硬化和急性暴发性多发性硬化。37.权利要求20的方法，其中所述脱髓鞘病选自下组中心性脑桥髓鞘破坏，急性散播性脑脊髓炎，进行性多病灶脑白质病；亚急性硬化性全脑炎，传染后脑脊髓炎，慢性炎性脱髓鞘性多神经病，归-伯二氏综合征，进行性多病灶脑白质病，德维克氏病，白洛氏同心性硬化，和脑白质营养不良。38.权利要求37的方法，其中所述脑白质营养不良是异染性脑白质营养不良，克拉贝氏病，脑白质肾上腺萎缩症，佩-迈二氏病，卡纳万氏病，伴有中心性髓鞘形成不足的儿童共济失调，亚历山大氏病或雷弗素姆氏病。39.—种治疗人的脱髓鞘病的方法，所述方法包括(i)向人施用足以促进髓鞘再生的可溶性LT(3R剂量；和(ii)将人归类于具有预先选择的髓鞘再生水平。40.权利要求39的方法，其中所述预先选^^的髓鞘再生水平是无髓鞘再生、中等水平的髓鞘再生或高水平的髓鞘再生。41.权利要求39的方法，其中向人施用可溶性LT(3R直至在人体内检测到髓鞘再生。42.权利要求39的方法，其中将所述剂量每3-10天施用1次；施用至少2次，并且不多于每5-20天1次；或施用至少2次，并且不多于每28-31天1次。43.权利要求39的方法，其中将所述剂量每周施用l次。44.权利要求39的方法，其中将所述剂量每两周施用l次。45.权利要求39的方法，其中将所述剂量每个月施用l次。46.权利要求39的方法，其中将所述剂量在历时至少4周期间每周施用1次。47.权利要求39的方法，其中将所述剂量在历时至少6周期间每两周施用1次。48.权利要求39的方法，其中将所述剂量在历时至少3个月期间每个月施用1次。49.权利要求39的方法，其中所述可溶性LT(3R是人LT|3R或其LT结合片段。50.权利要求49的方法，其中所述可溶性LT卩R包含与Ig的Fc区连接的人LT卩R(SEQIDNO:2)胞外区的主要部分。51.权利要求50的方法，其中所述可溶性LT(3R包含SEQIDNO:1中所列序列。52.权利要求39的方法，其中通过^f兹共振成像、正电子发射断层成像术、弥散加权成像、弥散张量成像、脊髓造影术、诱发电位测试或磁化转移来监控髓鞘再生。53.权利要求39的方法，其中通过脱髓鞘病症状的改善来监控髓鞘再生。54.权利要求53的方法，其中所述症状是视力损伤，麻木，肢无力，震颤，热耐受不良，语言障碍，失禁，或本体感觉损伤。55.权利要求39的方法，其中所述脱髓鞘病是多发性硬化。56.权利要求39的方法，其中所述脱髓鞘病选自下组复发性/间歇性多发性硬化、继发性进行性多发性硬化、进行性复发性多发性硬化、原发性进行性多发性硬化和急性暴发性多发性硬化。57.权利要求39的方法，其中所述脱髓鞘病选自下组中心性脑桥髓鞘破坏，急性散播性脑脊髓炎，进行性多病灶脑白质病；亚急性硬化性全脑炎，传染后脑脊髓炎，慢性炎性脱髓鞘性多神经病，归-伯二氏综合征，进行性多病灶脑白质病，德维克氏病，白洛氏同心性硬化，和脑白质营养不良。58.权利要求57的方法，其中所述脑白质营养不良是异染性脑白质营养不良，克拉贝氏病，脑白质肾上腺萎缩症，佩-迈二氏病，卡纳万氏病，伴有中心性髓鞘形成不足的儿童共济失调，亚历山大氏病或雷弗素姆氏病。59.—种促进髓鞘再生的方法，所述方法包括(i)向接受抗TNF治疗的人施用足以促进人体内髓鞘再生的可溶性LT(3R剂量，和(ii)监控人的髓鞘再生。60.权利要求59的方法，其中所述人患有自身免疫病。61.权利要求60的方法，其中所述自身免疫病是类风湿性关节炎。62.权利要求59的方法，其中所述抗TNF治疗是Humira、Enbrel或R6micads。63.权利要求59的方法，其中向人施用可溶性LTPR直至在人体内检测到髓鞘再生。64.权利要求59的方法，其中所述可溶性LT卩R是人LT(3R或其LT结合片段。65.权利要求59的方法，其中将所述剂量每3-10天施用1次；施用至少2次，并且不多于每5-20天1次；或施用至少2次，并且不多于每28-31天1次。66.权利要求59的方法，其中将所述剂量每周施用l次。67.权利要求59的方法，其中将所述剂量每两周施用l次。68.权利要求59的方法，其中将所述剂量每个月施用l次。69.权利要求59的方法，其中将所述剂量在历时至少4周期间每周施用1次。70.权利要求59的方法，其中将所述剂量在历时至少6周期间每两周施用1次。71.权利要求59的方法，其中将所述剂量在历时至少3个月期间每个月施用1次。72.权利要求64的方法，其中所述可溶性LT卩R包含与Ig的Fc区连接的人LT(3R(SEQIDNO:2)胞外区的主要部分。73.权利要求72的方法，其中所述可溶性LTPR包含SEQIDNO:l中所列序列。74.权利要求59的方法，其中通过磁共振成像、正电子发射断层成像术、弥散加权成像、弥散张量成像、脊髓造影术、诱发电位测试或磁化转移来监控髓鞘再生。75.权利要求59的方法，其中通过脱髓鞘病症状的改善来监控髓鞘再生。76.权利要求75的方法，其中所述症状是视力损伤，麻木，肢无力，震颤，热耐受不良，语言障碍，失禁，或本体感觉损伤。77.—种设计用于向患有脱髓鞘病的人皮下或肌内施用可溶性LTPR的递送装置，其中所述施用足以使人体内出现髓鞘再生。78.权利要求77的递送装置，其中所述递送装置包含冻干的可溶性LT(3R。79.权利要求77的递送装置，其中所述可溶性LT(3R是人LTpR或其LT结合片段。80.权利要求79的递送装置，其中所述可溶性LT|3R包含与Ig的Fc区连接的人LT(3R(SEQIDNO:2)胞外区的主要部分。81.权利要求80的递送装置，其中所述可溶性LT(3R包含SEQIDNO:l中所列序列。82.权利要求77的递送装置，其中所述递送装置是注射器。83.权利要求77的递送装置，其中所述脱髓鞘病是多发性硬化。84.—种试剂盒，其包含(i)一个或多个单位剂量的可溶性LT(3R和(ii)试剂和关于如何测定髓鞘再生的说明书。85.权利要求84的试剂盒，其中所述试剂盒用于治疗多发性硬化。86.权利要求84的试剂盒，其中所述可溶性LT卩R是人LT卩R或其LT结合片段。87.权利要求86的试剂盒，其中所述可溶性LT卩R包含与Ig的Fc区连接的人LT卩R(SEQIDNO:2)胞外区的主要部分。88.权利要求87的试剂盒，其中所述可溶性LT卩R包含SEQIDNO:l中所列序列。89.—种包含两个区室的递送装置，其中第一区室包含单位剂量的冻干的可溶性LT(3R，其中所述单位剂量足以使人体内出现髓鞘再生；并且第二区室包含用于在向人施用之前重建可溶性LT(3R的液体。90.权利要求88的递送装置，其中所述可溶性LTpR是人LTpR或其LT结合片段。91.权利要求90的递送装置，其中所述LT卩R包含与Ig的Fc区连接的人LT卩R(SEQIDNO:2)胞外区的重要部分。92.权利要求91的递送装置，其中所述可溶性LTpR包含SEQIDNO:l中所列序列。93.—种指导患有脱髓鞘病的患者治疗该患者的脱髓鞘病的方法，所述方法包括(i)为患者提供至少两个单位剂量的可溶性LT(3R;和(ii)指导该患者皮下自我施用该单位剂量，一次一剂，其中所述单位剂量的可溶性LT(3R足以诱导患者体内的髓鞘再生。94.权利要求93的方法，进一步包括指导所述患者自我监控髓鞘再生。95.权利要求93的方法，其中指导所述患者在历时至少4周期间每两周自我施用一次所述单位剂量。96.权利要求93的方法，其中指导所述患者在历时至少2个月期间每个月自我施用一次所述单位剂量。97.权利要求93的方法，其中所述脱髓鞘病是多发性硬化的形式。98.权利要求93的方法，其中所述可溶性LT(3R是人LT卩R或其LT结合片段。99.权利要求98的方法，其中所述可溶性LT卩R包含与Ig的Fc区连接的人LT卩R(SEQIDNO:2)胞外区的主要部分。100.权利要求99的方法，其中所述可溶性LTI3R包含SEQIDNO:l中所列序列。全文摘要本发明涉及使用淋巴毒素β受体(LTβR)作为淋巴毒素途径抑制剂治疗脱髓鞘病诸如多发性硬化。文档编号A61K38/17GK101600450SQ200780047865公开日2009年12月9日申请日期2007年10月18日优先权日2006年10月20日发明者杰弗里·布朗宁,珍妮·P-y·廷申请人:比奥根艾迪克Ma公司;北卡罗来纳查佩尔山大学