天然沸石紧急救生止血剂及其制备方法

专利名称：天然沸石紧急救生止血剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种外用天然沸石紧急救生止血剂及其制备方法，特别涉及一种用于治疗常规 止血措施无法控制的致命性大血管出血的天然沸石止血剂及其制备工艺。
背景技术：
紧急救生止血剂在国际上是一个新兴的研究领域。紧急救生止血剂主要针对外伤中血流 不止的紧急情况而开发的。在很短的时间内(3分钟)就能控制住像主动脉流血这样的紧急 情况，为进一步的医疗救治赢得宝贵的时间。
根据2002年的卫生部统计，引起人死亡的十大因素中，创伤和中毒排名第五，每年因此 而丧生的人数高达950万。失血过多是导致创伤死亡的最大因素，大约67%的人死于无法控 制的失血。造成创伤的主要原因主要有三个1)战争。2003年3月 2008年3月，伊拉克 战争造成60万的伊拉克平民和4000美国士兵死亡。根据统计，死去的人有一半是在抵达医 疗点之前因失血过多而亡。多次战争死伤数据统计也揭示30% 60%的死亡源于失血过多。 战伤救治研究表明，如果伤员在伤后1 3小时以得到救治，出血得到有效控制，那么阵亡与 伤死率将大大降低，战伤救治水平将大大提高。初期的紧急救生止血剂(如Quikclot)主要 用于军用，针对诸如主动脉出血等紧急情况使用。在战场上使用的LSRHA材料Quikclot已经 拯救了上百名美军士兵的性命，成为美军海军陆战队官兵必备的战斗辅助装备。2)交通事故 这是全球年轻人(低于25岁)和我国民众意外死亡的主要原因。2007年的世界卫生组织报 告指出，每年有40万以上不到25岁的年轻人死于交通事故。我国2001年道路交通事故死亡 10万6千多人，占全国各类事故死亡总人数的 78%。更值得注意的是我国道路交通事故致 死率十年(1993-2002年)来的平均值高达25.5%，而美国为1.3%，日本为0.9%，加拿大为 1.5%。造成我国汽车事故致死率居高不下的一个主要原因是我国的道路交通和车辆本身的事 故应急救生机制不建全。交通事故发生后受伤者不能迅速得到救治，以致许多人因失血过多 而死亡。据统计，绝大部分意外事故中，导致受伤者死亡的直接原因不是事故本身造成的伤 害，而是失血过多。85%的交通死亡发生在30分钟内。在这宝贵的30分钟，受伤人员如能得 到救治，创伤出血情况能得到有效控制，交通事故致死率将大大下降。3)重大自然灾害。像 地震、海啸和强热带风暴等自然灾害可以在短时间内造成大量的人员伤亡。今年5月12日四 川汶川8. 0级大地震截至5月22日10时已经造成51151人死亡，288431人受伤。地震后抢 救伤员分六个急救步骤，分别为止血、固定、包扎、通气、搬运和基础生命支持。其中止血
是首先步骤，是抢救生命的关键。目前为止，国内用于中、重度出血的紧急救生止血剂产品 极少，常用的止血剂有止血带、纱布和云南白药，它们对于中、重度出血的快速止血作用有 限。
20世纪80年代Francis X. Hursey无意发现了沸石分子筛具有优良的止血作用并于1989 年申请了专利。2002年初，Z-Medica公司成立，专门开发生产商品名为Quikclot的新型止 血材料，该材料是以75%的合成沸石(A型沸石，LTA结构)为基底和25%的粘土作为粘合剂 混合而成的复合型沸石止血材料，目前使用沸石分子筛材料为主体的新型止血材料Quikclot 己经获得美国FDA批准上市，无论在实验室还是在实践中(尤其在野战战场)，其止血效果及 提高存活率两方面都优于传统止血材料。目前人们普遍认为其机理主要是依赖分子筛材料超
强的吸附能力，可在数秒内吸干伤口流出血液中的水分，而不吸收红细胞、血小板、和其他 凝血因子，因而使凝血因子浓縮并立即发挥止血作用，同时由于Quikclot在血液中其表面 带有负电荷，因而激发了内源性凝血通道，从而加速凝血过程，达到快速止血的目的。由于 Quikclot不具备物理及化学活性，因而不会引起任何过敏反应，也不会引起伤口感染，使用 非常安全。美国在阿富汗和伊拉克的军事行动中都使用了Qiiikclot，效果令人非常满意。更 重要的是由于使用方便，效果远优于传统止血产品，Quikclot正在进入普通家庭，其市场前 景十分光明。
但是Quikclot在凝血过程屮会给伤者带来较大的副作用，主要是由于Quikclot在与血 液接触时会释放大量的热量，以致烧伤肌肉组织。研究者发现在通过交换银离子之后热量得 到较大幅度的降低，同时抗菌能力也大幅提高，但是通过交换银离子之后Quikclot的止血性 能却有较大幅度的降低。因此研究人员不得不寻求其他途径以降低Quikclot的热效应。
由于天然沸石与传统分子筛一样，遇血可迅速吸收、溶胀，经物理、化学、生物等作用 不仅可以做到只吸收水分而不吸收凝血因子，达到富集后者的目的，从而促进凝血因子活化 并粘附血小板，同时天然沸石在血液中其表面也带有负电荷，因而激发了内源性凝血通道， 从而加速凝血过程，促进血栓形成，达到快速止血的目的。同时在某些方面具有更为优越的 性质，以确保其可以成为新型止血材料的研究。因为与Quikclot相比天然沸石放热量少、自 然界含量丰富；Quikclot的价格为150元/包(100克)，缙云天然沸石矿下山价不到0.02元 /100克，有明显的价格优势。而且天然沸石的离子交换能力强，通过交换钙离子可以增强材 料的凝血性能。
研究表明，天然沸石具有高效的止血功能，具有良好的市场应用前景。目前为止，未见 有将天然沸石应用于凝血材料、伤口处理和外创修复以及天然沸石与医用绷带、医用黏合剂 等不同形式结合，用于外创修复的国内外专利文件报道。

发明内容
本发明的目的在于提出一种新型的天然沸石紧急救生止血材料极其制备工艺。 本发明提供的天然沸石紧急救生止血剂，所述的止血剂为直接采用天然沸石的紧急救生 止血剂以及改性天然沸石紧急救生止血剂；所述天然沸石的组成为氧化硅、氧化钛、氧化铝、 氧化铁、氧化镁、氧化钙、氧化钠和氧化钾，其中氧化硅和氧化铝的总含量超过70%;天然
沸石具有规整的微孔，孔径的为0. 3 2.0nm,比表面积为30 1000m7g，孔体积为0. 2 1. 0cm7g，天然沸石紧急救生止血剂的颗粒粒径在1微米 1毫米。
本发明所述的直接X用天然沸石的紧急救生止血剂的制备方法，其步骤如下
(1) 沸石机械加工选择氧化硅和氧化铝的总含量超过70%的天然沸石；天然沸石孔径的为 0. 3 2. Onm,比表面积为30 1000mVg，孔体积为0. 2 1. OcmVg，将块状天然沸石用中药 粉碎机粉碎成不同尺寸的颗粒；颗粒粒径在1微米 1毫米；
(2) 将粉碎后的天然沸石在60 900°C温度下处理1 24小时，得到天然沸石紧急救生止血 剂。
本发明改性天然沸石紧急救生止血剂的制备方法，其歩骤如下
1) 沸石加工选择氧化硅和氧化铝的总含量超过70%的天然沸石；天然沸石孔径的为0.3
2.0nm,比表面积为30 1000mVg，孔体积为0. 2 1. 0cm7g，将块状天然沸石通过中药粉 碎机粉碎成不同尺寸的颗粒；颗粒粒径在1微米 1毫米；
2) 将粉碎后的天然沸石在清水中浸泡1 24小时；
3) 将浸泡后的天然沸石先铵化，得到铵化的天然沸石；
4) 将铵化的天然沸石再进行离子交换，得到离子交换后的天然沸石；
5) 将离子交换后的天然沸石在60 900"C温度下空气中处理1 24小时，得到天然沸石紧急
救生止血剂。
本发明所述的天然沸石是天然的通过共用氧原子连结在一起的硅氧四面体和铝氧四面
体三维格架组成的材料，包括丝光沸石、方沸石、浊沸石、钙十字沸石、钠沸石、片沸石、
斜发沸石、菱沸石或八面沸石。优选为天然斜发沸石和天然丝光沸石。
本发明所述的钕化过程为将浸泡后天然沸石颗粒与浓度为0. 1 5. Omol/L的氯化铵溶 液按lg/10ml的固液比混合，在10(TC下反应2h，除去上层清液，重复三次，得到铵化的天 然沸石。
本发明所述的离子交换过程为将铵化后的天然沸石与浓度为0. 1 5. Omol/L的无机盐
溶液，按lg/20ml的固液比混合，室温反应24h，用去离子水洗涤三次，烘干至无结晶水残 留，得到离子交换后的天然沸石。
本发明所述的离子交换无机盐溶液包括CaCl2、 NaCl、 AgN(V溶液等。 本发明具有如下优点
1、 操作简单易行，原料丰富，廉价易得，应用方便，止血效果好，放热量少。
2、 天然沸石加载银离子后能显著减少其吸水放热反应所产生的热量，因此对机体热损伤 副作用小，并具有一定的抗菌能力，更适于火器伤污染创面治疗。
3、 本发明在天然沸石的基础上作了相应的改进，从而得到富含钙离子的改性天然沸石， 得到了具有高效止血功能的沸石材料。
4、 大然沸石经过加载钙离子之后其止血性能得到明显的提高，同时发现天然沸石经过水 洗之后止血能力也有一定的提高。
5、 天然沸石特有的孔性质，可吸附一些抗菌素或止痛药等，有助于伤口的治疗。本材料 能与多种止血材料混合使用，如蒙脱土、石膏、花蕊石等。并能在一定程度上减少吸水反应 产生的热量，同时减少凝血时间。本材料还可以用于不同医用场合的止血，与其他医用材料、 医疗器械组合，可制成创可贴、输液贴、自粘敷料、片剂和胶囊芯料、手术包急救包等；本 材料还可以作为多种药物片剂、散剂的添加剂，起缓释与控释作用。


图1为木发明中所涉及的天然斜发沸石的XRD谱图。
图2为本发明所涉及的天然丝光沸石原矿石及分别经过700'C焙烧、lmol/L NH4C1铵化、 6mol/L HC1酸处理的天然丝光沸石的XRD图谱。 图3为缙云天然斜发沸石的扫描电镜图。 图4为缙云天然丝光沸石的扫描电镜图。
图5为天然斜发沸石、丝光沸石止血材料与其他止血材料的凝血时间测定结果，其中空 白对照组为没有用止血材料的情况，对照组使用商业化止血剂Quikclot以及合成丝光沸石， 实验组为用本实验组开发的止血材料(误差线为士O. 16)。
图6为本发明中改型、改性的天然斜发沸石的凝血时间图(误差线土O. 15)。
图7为本发明中所涉及的天然丝光沸石原矿石及分别经过70(TC焙烧、lmol/L N&C1铵 化、6mol/L HC1酸处理的天然丝光沸石的凝血时间图(误差线土O. 15)。
图8本发明中所述的天然丝光沸石的放热效应图，其中Quikclot、 5A分子筛为对照材料 (误差线为土0.5'C)。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步描述本发明。 实施例1
选择缙云天然沸石作为原料，缙云天然斜发沸石的XRD图谱见附图1,扫描电镜图见图3; 缙云天然丝光沸石的XRD图见附图2,扫描电镜图见附图4。
将一定量的缙云天然沸石放入中药粉碎机中，粉碎时间约5min;粉碎后的得到的颗粒粒 径在1微米 1毫米。将上述粉碎后的天然沸石于IO(TC烘箱中干燥lh。其止血效果与 Quikclot相近，见附图5。
实施例2
取一定量粉碎后的缙云天然丝光沸石与质量浓度为20%的氯化钠溶液按lg/10ml的固液比 混合，在IO(TC下反应2h，然后抽滤；此过程重复三次，得到富含钠的天然沸石。将上述得 到的富含钠的天然丝光沸石于10(TC烘箱中干燥24h。其止血效果良好，见附图6。
实施例3
将改型后的钠型天然沸石与浓度为1.Omol/L的CaCl2按lg/20ml的固液比混合，室温反 应24h，用去离子水洗涤至溶液内无Ca2+，并于IOO'C烘箱中千燥24 h得到改性的富含钙的 天然丝光沸石、天然斜发沸石。其止血效果见附图6。
实施例4
将改型后的钠型天然沸石与浓度为0. lmol/L的AgCl按lg/10tnl的固液比混合，60'C反 应6h，用去离子水洗涤至溶液内无Ag+,并于IO(TC烘箱屮干燥24 h得到改性的Ag天然丝光 沸石、天发沸石。其止血效果良好，抑菌性能良好。 实施例5
取5.0g天然沸石与一定量的水混合搅拌lh，然后抽滤、洗涤，10(TC干燥24h。得到水 洗后的天然丝光沸石、天然斜发沸石，其中水溶性成分减少，磁性物质亦减少。其止血效果 与Quikclot相近。
实施例6
取一定量的天然沸石与质量浓度为lmol/L的氯化铵溶液按lg/10ml的固液比混合，在100 。C下反应2h，抽滤；此过程重复三次，得到富含铵的天然丝光沸石、天然斜发沸石。将上述 天然沸石于于100'C烘箱中干燥24 h。其止血效果见附图7。
实施例7
将粉碎后的天然沸石与摩尔浓度为6mol/L的盐酸溶液按lg/10ml的固液比混合，在100'C下反应5h，抽滤；此过程重复三次，得到酸处理的天然丝光沸石、天然斜发沸石。将上述 天然沸石于10(TC烘箱中干燥24 h。其止血效果见附图7。 实施例8
取一定量的天然沸石70(TC焙烧6h，得到热处理的天然丝光沸石、天然斜发沸石。将上 述天然沸石于10(TC烘箱中干燥24 h。其止血效果见附图7。 实施例9
首先在室温下将1.90 g氢氧化钠(NaOH)溶解于4 g去离子水中，搅拌，待NaOH溶解 后加入1.43 g铝酸钠(NaA102),待铝酸钠溶解后加入64. 5 g去离子水，搅拌30min，最后 加入9. 82 g Si02，继续搅拌1 h。混合液转移到水热釜中在17(TC水热24 h，过滤洗涤，在 IO(TC烘箱中干燥24h后得到合成的丝光沸石。其止血效果见附图5
实施例10
取玻璃试管一只，加入2g本发明所述的天然沸石，然后再加入2ml水，摇匀，用红外线 感温仪测定温度变化，通过温度变化反映出天然沸石止血时的热效应。其温度变化比Quikclot 小，放热量较少，见附图8。
实施例11
取适量的本发明所述的天然沸石于干燥箱中IOO'C处理lh，同时取出一定量的猪全血(取 自杭州肉联厂)于25.0(TC恒温水浴箱中恒温，待猪全血温度稳定后开始凝血实验；取试管 一只，加入40ulCaCl2溶液，然后再加入100mg本发明所述的天然沸石，最后加入2ml猪全 血，用手甩匀，同时开始计时，在预先校正了转速、角度的静音混合器上测定凝血时间。
权利要求
1、一种外用天然沸石紧急救生止血剂，其特征是所述的天然沸石紧急救生止血剂为直接采用天然沸石的止血剂或改性天然沸石的止血剂；所述天然沸石组成包括氧化硅、氧化钛、氧化铝、氧化铁、氧化镁、氧化钙、氧化钠和氧化钾，其中氧化硅和氧化铝的总含量超过70％；天然沸石具有规整的微孔，孔径的为0.3～2.0nm，比表面积为30～1000m2/g，孔体积为0.2～1.0cm3/g；所述天然沸石紧急救生止血剂的颗粒粒径在1微米～1毫米。
2、 根据权利要求1所述的直接采用天然沸石紧急救生止血剂的制备方法，其制备步骤如下(1) 沸石加工选择氧化硅和氧化铝的总含量超过70%的天然沸石原料；天然沸石孔径的为0. 3 2. Onm,比表面积为30 1000m7g，孔体积为0. 2 1. 0cm7g，将块状天然沸石通过 中药粉碎机粉碎成不同尺寸的颗粒；颗粒粒径在1微米 1毫米；(2) 将粉碎后的天然沸石在60 100°C温度下处理1 24小时，得到直接采用天然沸石紧急 救生止血剂。
3、 根据权利要求1所述的改性天然沸石紧急救生止血剂的制备方法，其制备步骤如下(1) 沸石加工选择氧化硅和氧化铝的总含量超过70%的天然沸石原料；天然沸石孔径的为 0. 3 2. Onm，比表面积为30 1000m7g，孔体积为0. 2 1. 0cm7g，将块状天然沸石通过 中药粉碎机粉碎成不同尺寸的颗粒；颗粒粒径在1微米 1毫米；(2) 将粉碎后的天然沸石在清水中浸泡1 24小时；(3) 将浸泡后的天然沸石先铵化，得到铵化的天然沸石；(4) 将铵化的天然沸石再进行离子交换，得到离子交换后的天然沸石；(5) 将离子交换后的天然沸石在60 900"C温度下处理1 24小时，得到改性天然沸石紧急 救生止血剂。
4、 根据权利要求3所述的制备方法，其特征是所述的铵化将浸泡后天然沸石颗粒与浓度 为0. 1 5.0mol/L的氯化铵溶液按lg/10ml的固液比混合，在IO(TC下反应2h，除去上 层清液，重复三次，得到铵化的天然沸石。
5、 根据权利要求3所述的制备方法，其特征是所述的离子交换将铵化后的天然沸石与浓 度为0. 1 5. Omol/L的无机盐溶液，按lg/20ml的固液比混合，室温反应24h，用去离子 水洗涤三次，烘干至无结晶水残留，得到离子交换后的天然沸石。
6、 根据权利要求5所述的制备方法，其特征是所述无机盐包括CaCl2、 NaCl、 AgN03。
7、 根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征是所述天然沸石原料，是天然的通过共用氧连结在一起的硅氧四面体和铝氧四面体三维格架组成的沸石材料，包括丝光沸石、 方沸石、浊沸石、钙十字沸石、钠沸石、片沸石、斜发沸石、菱沸石或八面沸石。
8、 根据权利要求7所述的制备方法，其特征是所述天然沸石原料为丝光沸石或斜发沸石。
全文摘要
一种外用天然沸石紧急救生止血剂，天然沸石止血剂为直接采用天然沸石的止血剂或改性天然沸石的止血剂；原料天然沸石组成包括氧化硅、氧化铝、氧化钛、氧化铁、氧化镁、氧化钙、氧化钠和氧化钾，其中氧化硅和氧化铝的总含量超过70％；天然沸石孔径为0.3～2.0nm，比表面积为30～1000m²/g，孔体积为0.2～1.0cm³/g；天然沸石止血剂的颗粒粒径在1微米～1毫米。制备方法简单，止血效果好，可以用于不同的医用场合止血。
文档编号A61K33/00GK101357138SQ20081006328
公开日2009年2月4日 申请日期2008年7月29日 优先权日2008年7月29日
发明者李云龙, 靖 杨, 肖丽萍, 杰 范, 郑小明 申请人:浙江大学