专利名称：一种基于浙江缙云天然沸石紧急救生止血剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种紧急救生止血剂的制备方法，特别涉及一种用于治疗常规止血措施无法控制的致命性大血管出血的浙江缙云天然沸石止血剂的制备方法。
背景技术：
紧急救生止血剂在国际上是一个新兴的研究领域。紧急救生止血剂主要针对外伤中血流不止的紧急情况而开发的。在很短的时间内(3分钟)就能控制住像主动脉流血这样 的紧急情况，为进一步的医疗救治赢得宝贵的时间。根据2002年的卫生部统计，引起人死亡的十大因素中，创伤和中毒排名第五，每 年因此而丧生的人数高达950万。失血过多是导致创伤死亡的最大因素，大约67%的人死 于无法控制的失血。造成创伤的主要原因主要有三个1)战争。2003年3月 2008年3 月，伊拉克战争造成60万的伊拉克平民和4000美国士兵死亡。根据统计，死去的人有一 半是在抵达医疗点之前因失血过多而亡。多次战争死伤数据统计也揭示30% 60%的死 亡源于失血过多。战伤救治研究表明，如果伤员在伤后1 3小时以得到救治，出血得到 有效控制，那么阵亡与伤死率将大大降低，战伤救治水平将大大提高。初期的紧急救生止 血剂(如Quikclot)主要用于军用，针对诸如主动脉出血等紧急情况使用。在战场上使用 的LSRHA材料Quikclot已经拯救了上百名美军士兵的性命，成为美军海军陆战队官兵必备 的战斗辅助装备。2)交通事故这是全球年轻人(低于25岁)和我国民众意外死亡的主要 原因。2007年的世界卫生组织报告指出，每年有40万以上不到25岁的年轻人死于交通事 故。我国2001年道路交通事故死亡10万6千多人，占全国各类事故死亡总人数的 78%。 更值得注意的是我国道路交通事故致死率十年(1993-2002年)来的平均值高达25. 5%，而 美国为1. 3%，日本为0. 9%，加拿大为1. 5%。造成我国汽车事故致死率居高不下的一个主要 原因是我国的道路交通和车辆本身的事故应急救生机制不建全。交通事故发生后受伤者不 能迅速得到救治，以致许多人因失血过多而死亡。据统计，绝大部分意外事故中，导致受伤 者死亡的直接原因不是事故本身造成的伤害，而是失血过多。85%的交通死亡发生在30分 钟内。在这宝贵的30分钟，受伤人员如能得到救治，创伤出血情况能得到有效控制，交通事 故致死率将大大下降。3)重大自然灾害。像地震、海啸和强热带风暴等自然灾害可以在短 时间内造成大量的人员伤亡。今年5月12日四川汶川8.0级大地震截至5月22日10时 已经造成51151人死亡，288431人受伤。地震后抢救伤员分六个急救步骤，分别为止血、固 定、包扎、通气、搬运和基础生命支持。其中止血是首先步骤，是抢救生命的关键。目前为止， 国内用于中、重度出血的紧急救生止血剂产品极少，常用的止血剂有止血带、纱布和云南白 药，它们对于中、重度出血的快速止血作用有限。20世纪80年代Francis X. Hursey无意发现了沸石分子筛具有优良的止血作用并 于1989年申请了专利。2002年初，Z-Medica公司成立，专门开发生产商品名为Quikclot的 新型止血材料，该材料是以75%的合成沸石(A型沸石，LTA结构)为基底和25%的粘土作为粘合剂混合而成的复合型沸石止血材料，目前使用沸石分子筛材料为主体的新型止血材料 Quikclot已经获得美国FDA批准上市，无论在实验室还是在实践中(尤其在野战战场)，其 止血效果及提高存活率两方面都优于传统止血材料。目前人们普遍认为其机理主要是依赖 分子筛材料超强的吸附能力，可在数秒内吸干伤口流出血液中的水分，而不吸收红细胞、血 小板、和其他凝血因子，因而使凝血因子浓缩并立即发挥止血作用，同时由于Quikclot在 血液中其表面带有负电荷，因而激发了内源性凝血通道，从而加速凝血过程，达到快速止血 的目的。由于Quikclot不具备物理及化学活性，因而不会引起任何过敏反应，也不会引起 伤口感染，使用非常安全。美国在阿富汗和伊拉克的军事行动中都使用了 Quikclot，效果令 人非常满意。更重要的是由于使用方便，效果远优于传统止血产品，Quikclot正在进入普 通家庭，其市场前景十分光明。但是Quikclot在凝血过程中会给伤者带来较大的副作用，主要是由于Quikclot 在与血液接触时会释放大量的热量，以致烧伤肌肉组织。研究者发现在通过交换银离 子之后热量得到较大幅度的降低，同时抗菌能力也大幅提高，但是通过交换银离子之后 Quikclot的止血性能却有较大幅度的降低。因此研究人员不得不寻求其他途径以降低 Quikclot的热效应。由于浙江缙云天然沸石与传统分子筛一样，遇血可迅速吸收、溶胀，经物理、化学、 生物等作用不仅可以做到只吸收水分而不吸收凝血因子，达到富集后者的目的，从而促进 凝血因子活化并粘附血小板，同时浙江缙云天然沸石在血液中其表面也带有负电荷，因而 激发了内源性凝血通道，从而加速凝血过程，促进血栓形成，达到快速止血的目的。同时在 某些方面具有更为优越的性质，以确保其可以成为新型止血材料的研究。因为与Quikclot 相比浙江缙云天然沸石放热量少、自然界含量丰富；Quikclot的价格为150元/包(100 克)，缙云浙江缙云天然沸石矿下山价不到0. 02元/100克，有明显的价格优势。而且浙江 缙云天然沸石的离子交换能力强，通过交换钙离子可以增强材料的凝血性能。研究表明，浙江缙云天然沸石止血剂具有止血速度快、无菌、无热原、无细胞毒性、 无致敏反应、无皮肤刺激性等特点，并且使用方便、成本低，具有良好的市场应用前景。目前 为止，未见有将浙江缙云天然沸石应用于凝血材料、伤口处理和外创修复以及浙江缙云天 然沸石与医用绷带、医用黏合剂等不同形式结合，用于外创修复的国内外专利文件报道。
发明内容
本发明的目的在于提出一种新型的浙江缙云天然沸石止血剂的制备方法。本发明提出了一种以浙江缙云天然沸石为原料制备紧急救生止血剂的工艺，本发 明实验中所选择的原料是浙江缙云天然沸石，所述的浙江缙云天然沸石包括浙江缙云天然 丝光沸石或天然斜发沸石或两者的混合物。浙江缙云天然沸石的主要成分为氧化硅、氧化 钛、氧化铝、氧化铁、氧化镁、氧化钙、氧化钠、和氧化钾等。其中氧化硅和氧化铝的总含量超 过70%。本发明中是将浙江缙云天然沸石通过中药粉碎机粉碎成一定粒径，同时本发明在 浙江缙云天然沸石的基础上作了相应的改进，从而得到富含钙离子的改性浙江缙云天然沸 石，得到了具有高效止血功能的沸石材料。因此，可以用于不同的医用场合止血，与其他医 用材料、医疗器械组合，可制成创可贴、输液贴、自粘敷料、片剂和胶囊芯料、手术包、急救包
4等，同时利用其微孔的特点可吸附抗菌素和止痛药等于其中，还可以作为药物传输载体；利 用其离子交换特性可以负载其他离子，从而得到更好的疗效。本发明的浙江缙云天然沸石 止血剂止血速度快、低放热、无菌、无热原、无细胞毒性、无致敏反应、无皮肤刺激性、使用方 便且成本低。浙江缙云天然沸石紧急救生止血剂制备步骤如下
(1)沸石成粒.将块状浙江缙云天然沸石通过中药粉碎机粉碎成不同尺寸的颗粒，通 过滤筛得到不同粒径(1微米 1毫米)的浙江缙云天然沸石颗粒；
(2)将粉碎后的浙江缙云天然沸石通过去离子水洗涤3次；
(3)将浙江缙云天然沸石进行Ca离子交换，得到Ca离子交换后的浙江缙云天然沸石； (5)将Ca离子交换后的浙江缙云天然沸石在200 500°C温度下杀菌处理1 24小
时，得到改性后的无菌浙江缙云天然沸石紧急救生止血剂。本发明所述的去离子水洗涤3次是将浙江缙云天然沸石颗粒与去离子水按 lg/10ml的固液比混合搅拌，10 min后过滤，重复三次，得到洗涤后的浙江缙云天然沸石颗 粒。本发明所述的Ca离子交换是将洗涤后的浙江缙云天然沸石与浓度为0. 1 5. Omo 1/L的CaCl2溶液，按1 g/20ml的固液比混合，室温反应24h，用去离子水洗涤三 次，120°C烘干后得到离子交换后的浙江缙云天然沸石。本发明具有如下优点
1、操作简单易行，原料丰富，廉价易得，应用方便，止血效果好，低放热。2、浙江缙云天然沸石其吸水放热反应所产生的热量，因此对机体热损伤副作用3、浙江缙云天然沸石经过加载钙离子之后其止血性能得到明显的提高。4、浙江缙云天然沸石特有的孔性质，可吸附一些抗菌素或止痛药等，有助于伤口 的治疗。本材料能与多种止血材料混合使用，如蒙脱土、石膏、花蕊石等。并能在一定程度 上减少吸水反应产生的热量，同时减少凝血时间。本材料还可以用于不同医用场合的止血， 与其他医用材料、医疗器械组合，可制成创可贴、输液贴、自粘敷料、片剂和胶囊芯料、手术 包急救包等；本材料还可以作为多种药物片剂、散剂的添加剂，起缓释与控释作用。5、本发明的浙江缙云天然沸石止血剂具有止血速度快、低放热、无菌、无热原、无 细胞毒性、无致敏反应、无皮肤刺激性、无还原物质、无酸碱刺激性、可萃取重金属极低、使 用方便且成本低等优点。
图1为本发明中所涉及的天然斜发沸石止血材料的XRD谱图。图2为本发明所涉及的天然丝光沸石原矿石及分别经过700°C焙烧、lmol/L NH4Cl 铵化、6mol/L HCl酸处理的天然丝光沸石的XRD图谱。图3为浙江缙云天然斜发沸石的扫描电镜图。图4为浙江缙云天然丝光沸石的扫描电镜图。图5为天然斜发沸石、丝光沸石止血材料与其他止血材料的凝血时间测定结果，其中空白对照组为没有用止血材料的情况，对照组使用商业化止血剂Quikclot以及合成 丝光沸石，实验组为用本实验组开发的止血材料(误差线为士0. 16)。图6为本发明中水洗、改性的天然斜发沸石的凝血时间图(误差线士0. 15)。图7本发明中所述的天然丝光沸石的放热效应图，其中Quikclot、速效止血粉为 对照材料(误差线为三次实验结果得到)。图8为本发明中天然斜发沸石的浸提液的细胞毒性图(曲线由3组数据的平均值 得到)。
具体实施例方式下面通过实施例进一步描述本发明。实施例1
本发明选择浙江缙云天然沸石作为原料，浙江缙云天然斜发沸石的XRD图谱见附图1， 扫描电镜图见图3 ；缙云天然丝光沸石的原粉、以及酸处理、焙烧、铵化后的XRD图见附图2， 扫描电镜图见附图4。将一定量的缙云天然沸石放入中药粉碎机中，粉碎时间约5min ；粉碎后的得到的 颗粒粒径在1微米 1毫米。将上述粉碎后的天然沸石于100°C烘箱中干燥lh。其止血效 果与Quikclot相近，见附图5。实施例2
将改型后的钠型天然沸石与浓度为1. Omol/L的CaCl2按lg/20ml的固液比混合，室温 反应24h，用去离子水洗涤至溶液内无Ca2+，并于100°C烘箱中干燥24 h得到改性的富含钙 的天然斜发沸石。其止血效果见附图6。实施例3
取5. Og天然沸石与一定量的水混合搅拌lh，然后抽滤、洗涤，100°C干燥24h。得到水 洗后的天然丝光沸石、天然斜发沸石，其中水溶性成分减少，磁性物质亦减少。其止血效果 与Quikclot相近，见附图6。实施例4
首先在室温下将1.90 g氢氧化钠(NaOH)溶解于4 g去离子水中，搅拌，待NaOH溶解 后加入1.43 g铝酸钠(NaAlO2),待铝酸钠溶解后加入64. 5 g去离子水，搅拌30min，最后 加入9. 82 g SiO2,继续搅拌1 h。混合液转移到水热釜中在170°C水热24 h，过滤洗涤，在 100°C烘箱中干燥24h后得到合成的丝光沸石。其止血效果见附图5。实施例5
取玻璃试管一只，加入IOg本发明所述的天然沸石，然后再加入IOml水，摇勻，用温 度计测定温度变化，通过温度变化反映出天然沸石止血时的热效应。其温度变化远小于 Quikclot以及国内商业化产品速效止血粉，说明天然沸石放热量非常少，见附图7。实施例6
取适量的本发明所述的天然沸石于干燥箱中100°C处理lh，同时取出一定量的猪全血 (取自杭州肉联厂)于25. 00°C恒温水浴箱中恒温，待猪全血温度稳定后开始凝血实验；取试 管一只，加入40μ 1 CaCl2溶液，然后再加入IOOmg本发明所述的天然沸石，最后加入2ml猪全血，用手甩勻，同时开始计时，在预先校正了转速、角度的静音混合器上测定凝血时间。实施例7
天然斜发沸石还原性物质测定将浙江缙云天然斜发沸石与去离子水以1/10的比例 浸提，然后取IOml浸提液用0. 002mol/L的高锰酸钾溶液滴定，对照实验取IOml去离子水 用0. 002 mol/L的高锰酸钾溶液滴定，高锰酸钾溶液消耗量之差< 0. 5ml。实施例8
天然斜发沸石浸提液PH测定将浙江缙云天然斜发沸石与去离子水以1/10的比例浸 提，然后取20ml浸提液测量pH，pH值范围为7. 5士0. 5。实施例9
可浸提的重金属元素测定将浙江缙云天然斜发沸石与去离子水以1/10的比例浸提， 然后取20ml浸提液测量浸提液，用ICP-AAS测量浸提液内Pb、Cd、Ni等金属元素的含量。 结果如下表所示，所测金属总含量小于lmg/L。
权利要求
1.一种基于浙江缙云天然沸石紧急救生止血剂的制备方法，其特征是所述的浙江缙 云天然沸石紧急救生止血剂为选取浙江缙云天然沸石为原料，经过改性加工制备得到止血 剂，所述的浙江缙云天然沸石包括浙江缙云天然丝光沸石或天然斜发沸石或两者的混合 物，所述的浙江缙云天然沸石组成包括氧化硅、氧化钛、氧化铝、氧化铁、氧化镁、氧化钙、 氧化钠和氧化钾，其中氧化硅和氧化铝的总含量超过70% ；其具体制备步骤如下(1)沸石成粒.将块状浙江缙云天然沸石通过中药粉碎机粉碎成不同尺寸的颗粒，通 过滤筛得到不同粒径(1微米 1毫米)的浙江缙云天然沸石颗粒；(2)将粉碎后的浙江缙云天然沸石通过去离子水洗涤3次；(3)将浙江缙云天然沸石进行Ca离子交换，得到Ca离子交换后的浙江缙云天然沸石； (5)将Ca离子交换后的浙江缙云天然沸石在200 500°C温度下杀菌处理1 24小时，得到改性后的无菌浙江缙云天然沸石紧急救生止血剂。
2.根据权利要1所述的浙江缙云天然沸石紧急救生止血剂的制备方法，其特征是所述 的去离子水洗涤3次是将浙江缙云天然沸石颗粒与去离子水按lg/10ml的固液比混合搅 拌，10 min后过滤，重复三次，得到洗涤后的浙江缙云天然沸石颗粒。
3.根据权利要求1所述的浙江缙云天然沸石止血剂的制备方法，其特征是所述的Ca离 子交换是将洗涤后的浙江缙云天然沸石与浓度为0. 1 5. Omol/L的CaCl2溶液，按lg/20ml 的固液比混合，室温反应24h，用去离子水洗涤三次，120°C烘干后得到离子交换后的浙江缙 云天然沸石。
全文摘要
本发明公开了一种基于浙江缙云天然沸石紧急救生止血剂的制备方法，选择浙江省缙云天然斜发沸石、天然丝光沸石为原料，主要成分为氧化硅、氧化钛、氧化铝、氧化铁、氧化镁、氧化钙、氧化钠、和氧化钾等。本发明可以用于不同的医用场合止血，与其他医用材料、医疗器械组合，可制成创可贴、输液贴、自粘敷料、急救包等，同时利用其微孔的特点可吸附抗菌素和止痛药等于其中，还可以作为药物传输载体；利用其离子交换特性可以负载其他离子，从而得到更好的疗效。本发明的浙江缙云天然沸石止血剂止血速度快、低放热、无菌、无热原、无细胞毒性、无致敏反应、无皮肤刺激性、无还原物质、无酸碱刺激性、可萃取重金属极低、使用方便且成本低。
文档编号A61P7/04GK102000111SQ20101055086
公开日2011年4月6日 申请日期2010年12月23日 优先权日2010年12月23日
发明者李云龙, 李辉, 范杰 申请人:范杰