专利名称：：作为中兽药复方制剂的注射用双黄连及其制备工艺与应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种兽用注射用中药复方制剂，特别是作为中兽药复方制剂的注射用双黄连及其制备工艺与应用。
背景技术：
：随着社会的发展和人民生活水平的不断提高，人们的膳食结构发生了很大的变化，对动物源性食品的需求日益增长，并且我国加入世贸组织以后，畜禽产品出口贸易加大，这给我国的畜牧业带来了前所未有的繁荣和发展，养殖业呈现出规模化、集约化的趋势。为保障畜禽健康，增加经济效益，抗生素被养殖业主普遍加倍使用，这种药物滥用导致的兽药残留等食品安全问题已经成为人们普遍关注的社会热点。药物残留不仅可以直接对人体产生急性、慢性毒性作用，引起细菌耐药性的增加，还可以通过环境和食物链的作用直接对人体健康造成潜在危害，甚或影响我国养殖业的发展及走向国际市场。所以从中草药中寻求抗生素替代品，发展绿色养殖成为业内的普遍呼声。双黄连制剂在兽药标准中仅收载了双黄连口服液，远远不能满足兽药临床应用的需求。虽然在《四川省兽药标准》中也收载了双黄连注射液，但其质量标准可控性较差。兽医临床实验表明注射用双黄连对流行性腹泻，传染性胃肠炎，仔猪副伤寒，各种疫病引起败血症，链球菌病、猪副嗜血杆菌病、传染性胸膜肺炎、猪肺疫等呼吸道病引起的咳嗽、呼吸困难、皮肤发绀、关节肿大、跛行等症，以及猪繁殖与呼吸障碍综合症、奶牛乳房炎、子宫内膜炎、腐蹄病、肺炎、犊牛腹泻等各种感染均有效。注射用双黄连是农业部第一个审评通过的兽药注射剂、第一个非最终灭菌的粉针剂。注射用双黄连是由黄芩、金银花、连翘三味药材经提取、浓缩、精制、喷雾干燥等工序制成的粉针剂产品，其中精制和喷雾干燥为关键工序。黄芩采用酸碱法，提取、精制有效成分黄芩苷，纯度达90%以上；金银花、连翘采用水提醇沉法，提取、精制绿原酸、连翘苷等有效成分。然后将有效成分配液，经喷雾干燥制成非最终灭菌粉针剂产品。大型的动物例如猪、牛等动物患重症细菌性疾病时，往往食欲下降甚至废绝，混饲给药、饮水给药难以奏效，注射给药成为必要的选择。但普通注射剂给动物注射后，典型的情况是起初全身药物浓度远高于治疗浓度，之后逐渐降低为治疗浓度，最后下降至无效药物浓度，并且普通注射剂往往需每天2次给药，连续给药35天。这种方式实际上难以实施，且对动物造成较大的应激反应。某些疗程较长的顽固性疾病(如猪喘气病)也存在相似的情况。所以用抗菌药物长效制剂防治重症细菌性疾病和某些顽固性疾病就成为当务之急，但目前可供选择的长效制剂不多。因此，对长效注射剂的开发研究非常必要。缓释注射剂的使用可以改变以往那这种不理想的药代动力学特性，以更加恒定和有效的治疗浓度取代快速传递的高浓度。因此，同样的药物总剂量在注射部位有一个更长的释放时间。可注射缓释制剂的作用特点有①降低系统毒性，减少用药总剂量，增加治疗效果；②避免出现血药浓度起伏，有"峰谷"现象，可获得平稳持久的疗效。③能减少动物的应激反应、节约治疗费用、提高治愈率。近20年来，抗菌药物主要从延长药物半衰期，减少给药次数这一方面发展。例如近年上市的新大环内酯类抗生素罗红霉素、克拉霉素及阿奇霉素都比红霉素生物利用度好，半衰期延长，给药次数都从每天34次减至每天2次甚至1次。氟喹诺酮类药物，如环丙沙星、氧氟沙星等半衰期约46小时，每天所需给药23次，而新的氟喹诺酮类药物如洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星及加替沙星等半衰期都在12小时以上，每天服药12次，所以，减少用药频率是发展新药和新制剂的重要方向。传统的常规的兽用注射用双黄连中药复方制剂的成分主要是金银花、黄芩、连翘的水提醇沉物做成干粉，在使用过程中加医用水稀释后注射给畜禽。但没有添加缓释辅料，所以很难适应兽用注射领域用药频率是发展新药和新制剂的缓释重要方向。如上所述，延长药用缓释时间，减少大型动物注射次数，减少大型动物应激反应对治疗十分有意义。
发明内容本发明目的是提供一种作为中兽药复方制剂的注射用双黄连及其制备工艺与应用。该复方制剂含有缓释辅料，可以减少大型动物注射次数，减少大型动物应激反应。作为中兽药复方制剂的注射用双黄连，由下列重量份数的药物制成金银花1250-3750份、黄荅1250-3750份、连翘2500-7500份。作为中兽药复方制剂的注射用双黄连，由下列重量份数的药物制成金银花1250-3750份、黄芩1250-3750份、连翘2500-7500份、缓释辅料0-400份。作为中兽药复方制剂的注射用双黄连，缓释辅料是羟丙甲基纤维素200份。作为中兽药复方制剂的注射用双黄连，缓释辅料是羟丙甲基纤维素200份、羧甲基纤维素钠100份。作为中兽药复方制剂的注射用双黄连的制备工艺，其中先按重量配料金银花2500份、黄芩2500份、连翘5000份、缓释辅料为羟丙甲基纤维素200份、羧甲基纤维素钠100份。(1)黄芩加水煎煮三次，合并煎液，调pH至1.02.0，静置，滤过，沉淀加8倍体积的水，调pH至7.0，再加与水体积等量的乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液调pH至2.0，60'C保温30分钟，静置，滤过，沉淀用乙醇洗pH至4.0，加10倍体积的水，搅拌，调pH至6.0，加入0.5%活性炭，充分搅拌，5(TC保温30分钟，加入l倍体积的乙醇搅拌均匀，滤过，滤液调pH至2.0,6(TC保温30分钟，静置，滤过，沉淀用少量乙醇洗涤后，干燥，备用；(2)金银花、连翘加水煎煮二次，滤过，滤液浓縮至7080'C的相对密度为1.201.25，冷却，加入乙醇，使含醇量达75%，充分搅拌，静置，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，加入34倍体积的水，调pH至7.0,充分搅拌并加热至沸，静置，滤取上清液，浓缩至708(TC的相对密度为1.101.15，冷却，加入乙醇使含醇量达85%，静置，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，备用；(3)取黄芩提取物，加水适量，调pH至7.0，加热使溶解，加入金银花、连翘提取物，浓缩约至8(TC的相对密度为1.15，加入0.5%活性炭，保持pH值7.0加热微沸15分钟，冷却，加入缓释辅料，滤过，喷雾干燥，收粉，分装，即得粉针剂。该兽药生产过程中采用了先进适用的提取、纯化和喷雾干燥等技术，工艺成熟稳定，产品有效成份含量高，稳定性好，提高了生物利用度，降低了临床使用成本。兽用注射用双黄连中药复方制剂的制备工艺，其中(3)取黄芩提取物，加水适量，调pH至7.0，加热使溶解，加入金银花、连翘提取物，浓縮约至8(TC的相对密度为1.15，加入0.5%活性炭，保持pH值7.0加热微沸15分钟，冷却，加入羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，滤过，冷冻干燥，收粉，分装，即得粉针剂。其余同上述第(1)、(2)步骤。微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮在内的多种辅料，可形成药物分子的可生物溶蚀性骨架。肌注或皮下洼射后，药物从凝胶骨架的释放依赖于贮库中游离药物分子的浓度。但何种辅料或者它们之间的组合能更好的兼顾治疗效果和缓释的效果需要通过实验来筛选。下面我们选择了多种辅料以及它们之间的组合，分别考察它们对缓释的贡献，以及对治疗效果的影响。配方表配方药用成分缓释辅料<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由于饲养环境很难保持很干净，稍微不注意，轻微的乳房炎很容易发展为严重的乳房炎。在大规模的养殖场内，寻找合适的患有乳房炎的母牛比较容易。选择临床症状明显的确诊患乳房炎的泌乳奶牛120头。选择标准奶牛产奶量下降，乳房和乳汁有明显的异常，乳房感染的部分肿胀发红，乳房表现突然肿胀、发热、变硬、乳区敏感，甚至表现体温升高、饮食大减或废绝、精神萎顿的现象。试验分组与处理，随机将120头患病奶牛分成试验组和对照组，每组20头。治疗方案取加入医用级别的注射用水稀释后，在母牛的患病的乳房局部注射。连用3天为1个疗程。连用6天为2个疗程。治疗效果判定标准<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>治疗效果:治疗剂量和方法第一疗程治疗效果第二疗程治疗效果Al每次4克/成年牛，每天l次18头有效果1头有效果A2每次4克/成年牛，每天l次16头有效果2头有效果A3每次2克/成年牛，每天2次12头有效果3头有效果A4每次2克/成年牛，每天2次14头有效果1头有效果A5每次2克/成年牛，每天2次12头有效果2头有效果A5每次4克/成年牛，每天l次8头有效果3头有效果分析如下一次性注射同样的双黄连有效成分，显然没有任何辅料的帮助，A5组的双黄连治疗效果不好，这可能是药物浓度消失迅速，影响治疗效果。添加辅料微晶纤维素对改善缓释药效无明显作用，羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的组合对缓释药效作用明显，治疗效果最好。由于大型动物不象人那样懂道理，每天两次注射给药容易造成动物的应激反应。应激反应强烈本身也会一定程度影响疗效。普通注射剂往往需每天2次给药，连续给药35天。这种方式实际上难以实施，且对动物造成较大的应激反应。某些疗程较长的顽固性疾病(如猪喘气病)也存在相似的情况。所以用抗菌药物长效制剂防治重症细菌性疾病和某些顽固性疾病就成为当务之急，但目前可供选择的长效制剂不多。因此，对长效注射剂的开发研究非常必要。本发明的羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的组合对缓释维持长效药效作用贡献明显。本发明的黄芩采用酸碱法，提取、精制有效成分黄芩苷，纯度达90%以上；金银花、连翘采用水提醇沉法，提取、精制绿原酸、连翘苷等有效成分。然后将有效成分配液，经喷雾干燥制成灭菌粉针剂产品。注射用双黄连在猪繁殖与呼吸障碍综合症中的应用。注射用双黄连治疗奶牛乳房炎有独特效果。本发明的优点在于羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的组合对缓释维持长效药效作用贡献明显。并且注射用双黄连采用喷雾干燥法成型，工艺简便，快捷，产品质量稳定，适合于工业化快速生产要求。本发明的作为中兽药复方制剂的注射用双黄连，具有抗病毒、抗菌、抗炎、解热镇痛和提高免疫力等作用。因此，其兽医临床用于流行性腹泻，传染性胃肠炎，仔猪副伤寒，各种疫病引起败血症，链球菌病、猪副嗜血杆菌病、传染性胸膜肺炎、猪肺疫等呼吸道病引起的咳嗽、呼吸困难、皮肤发绀、关节肿大、跛行等症。其新应用可用于猪繁殖与呼吸障碍综合症、奶牛乳房炎。本发明的兽用中药注射用粉针有许多优点，如有效成分明确、含量高、毒性小、高效、安全、质量稳定、携带方便等，与现有的中兽药制剂相比，药效显著，生物利用度高，剂量小，真正达到了速效、高效、长效的目的。因此本发明的注射用双黄连在兽医临床上将发挥更大的作用。本发明的注射用双黄连是目前唯一通过农业部审评的中药兽药粉针制剂，并核发了新兽药注册证书。具体实施例实施例1作为中兽药复方制剂的注射用双黄连，由下列重量份数的药物制成金银花1250份、黄芩3750份、连翘2500份、缓释辅料O份。实施例2作为中兽药复方制剂的注射用双黄连，由下列重量份数的药物制成金银花3750份、黄芩1250份、连翘7500份、缓释辅料400份。实施例3作为中兽药复方制剂的注射用双黄连，由下列重量份数的药物制成金银花2500份、黄芩2500份、连翘5000份、缓释辅料300份。实施例4作为中兽药复方制剂的注射用双黄连，缓释辅料是羟丙甲基纤维素200份。其余同实施例3。实施例5作为中兽药复方制剂的注射用双黄连，缓释辅料是羟丙甲基纤维素200份、羧甲基纤维素钠100份。其余同实施例3。实施例6作为中兽药复方制剂的注射用双黄连的制备工艺(l)黄芩加水煎煮三次，合并煎液，调pH至1.02.0，静置，滤过，沉淀加8倍体积的水，调pH至7.0，再加与水体积等量的乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液调pH至2.0，60。C保温30分钟，静置，滤过，沉淀用乙醇洗pH至4.0，加10倍体积的水，搅拌，调pH至6.0，加入0.5%活性炭，充分搅拌，5(TC保温30分钟，加入1倍体积的乙醇搅拌均匀，滤过，滤液调pH至2.0，6(TC保温30分钟，静置，滤过，沉淀用少量乙醇洗涤后，干燥，备用；(2)金银花、连翘加水煎煮二次，滤过，滤液浓縮至708(TC的相对密度为1.201.25，冷却，加入乙醇，使含醇量达75%，充分搅拌，静置，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，加入34倍体积的水，调pH至7.0，充分搅拌并加热至沸，静置，滤取上清液，浓缩至708(TC的相对密度为1.101.15，冷却，加入乙醇使含醇量达85%，静置，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，备用；(3)取黄芩提取物，加水适量，调pH至7.0，加热使溶解，加入金银花、连翘提取物，浓縮约至8(TC的相对密度为1.15，加入0.5%活性炭，保持pH值7.0加热微沸15分钟，冷却，加入缓释辅料，滤过，喷雾干燥，收粉，分装，即得粉针剂。其余同实施例5。实施例7作为中兽药复方制剂的注射用双黄连的制备工艺，由下列重量份数的药物制成金银花2500份、黄芩2500份、连翘5000份、缓释辅料300份，缓释辅料具体是羟丙甲基纤维素200份、羧甲基纤维素钠100份。(3)取黄芩提取物，加水适量，调pH至7.0，加热使溶解，加入金银花、连翘提取物，浓縮约至80。C的相对密度为1.15，加入0.5%活性炭，保持pH值7.0加热微沸15分钟，冷却，加入羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，滤过，冷冻干燥，收粉，分装，即得粉针剂。其余工艺同实施例6。权利要求1、作为中兽药复方制剂的注射用双黄连，其特征在于由下列重量份数的药物制成金银花1250-3750份、黄芩1250-3750份、连翘2500-7500份、缓释辅料0-400份。2、如权利要求l所述的作为中兽药复方制剂的注射用双黄连，其特征在于缓释辅料是羟丙甲基纤维素200份。3、如权利要求l所述的作为中兽药复方制剂的注射用双黄连，其特征在于缓释辅料是羟丙甲基纤维素200份、羧甲基纤维素钠100份。4、权利要求l所述作为中兽药复方制剂的注射用双黄连的制备工艺，其特征在于(1)黄芩加水煎煮三次，合并煎液，调pH至1.02.0，静置，滤过，沉淀加8倍体积的水，调pH至7.0，再加与水体积等量的乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液调pH至2.0，60'C保温30分钟，静置，滤过，沉淀用乙醇洗pH至4.0，加10倍体积的水，搅拌，调pH至6.0，加入0.5%活性炭，充分搅拌，50'C保温30分钟，加入1倍体积的乙醇搅拌均匀，滤过，滤液调pH至2.0，6(TC保温30分钟，静置，滤过，沉淀用少量乙醇洗涤后，干燥，备用；(2)金银花、连翘加水煎煮二次，滤过，滤液浓缩至708(TC的相对密度为1.201.25，冷却，加入乙醇，使含醇量达75%，充分搅拌，静置，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，加入34倍体积的水，调pH至7.0，充分搅拌并加热至沸，静置，滤取上清液，浓縮至7080。C的相对密度为1.101.15，冷却，加入乙醇使含醇量达85%,静置，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，备用；(3)取黄芩提取物，加水适量，调pH至7.0，加热使溶解，加入金银花、连翘提取物，浓縮约至8(TC的相对密度为1.15，加入0.5%活性炭，保持pH值7.0加热微沸15分钟，冷却，加入缓释辅料，滤过，喷雾干燥，收粉，分装，即得粉针剂。5、如权利要求1或4所述兽用注射用双黄连中药复方制剂的制备工艺，其特征在于(3)取黄萃提取物，加水适量，调pH至7.0,加热使溶解，加入金银花、连翘提取物，浓縮约至80。C的相对密度为1.15，加入0.5%活性炭，保持pH值7.0加热微沸15分钟，冷却，加入羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，滤过，冷冻干燥，收粉，分装，即得粉针剂。全文摘要本发明涉及一种作为中兽药复方制剂的注射用双黄连及其制备工艺与应用。本发明复方制剂，由下列重量份数的药物制成金银花1250-3750份、黄芩1250-3750份、连翘2500-7500份。缓释辅料为羟丙甲基纤维素200份、羧甲基纤维素钠100份。因含有缓释辅料，可以减少大型动物注射次数，减少大型动物应激反应。本发明的兽用中药注射制剂具有抗病毒、抗菌、抗炎、解热镇痛和提高免疫力等作用。其兽医临床可用于流行性腹泻，传染性胃肠炎，仔猪副伤寒，各种疫病引起败血症，链球菌病、猪副嗜血杆菌病、传染性胸膜肺炎、猪肺疫等呼吸道病引起的咳嗽、呼吸困难、皮肤发绀、关节肿大、跛行、猪繁殖与呼吸障碍综合症、奶牛乳房炎。文档编号A61P29/00GK101417008SQ20081010732公开日2009年4月29日申请日期2008年10月31日优先权日2008年10月31日发明者付仲襄,付宁晨,付宁静,宗敏玲,徐晓曦,徐桃枝,晏永新,杨彦平,王益铭申请人:江西中成药业集团有限公司