一种治疗失眠的中药制剂和制备方法及其应用的制作方法

专利名称：：一种治疗失眠的中药制剂和制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及中药制剂及制备方法，具体地说是涉及以中药材为原料而制成的一种治疗失眠的中药制剂和制备方法及其应用。二
背景技术：
：随着社会竞争的日益激烈，人们的工作和生活节奏的加快，生活方式发生改变，失眠症的发病率不断升高，愈来愈成为现代生活中的一种常见、多发的睡眠障碍疾病。据我国卫生部公布的一份统计资料披露，我国失眠症患病人数已达120万240万。长期严重的失眠，对躯体和精神均可产生不利影响。在儿童因生长激素的分泌受阻，影响机体生长发育；成人交感神经功能亢进，夜间和白天代谢增高，影响机能恢复，削弱机体的免疫能力，加重原有的各种躯体和精神疾患。影响工作和学习效率，特别是与记忆计算和逻辑推理有关的精神活动会受到影响。情绪沮丧、焦躁，进而影响人际关系和个人生活质量。睡眠不足，大大增加了意外事故的发生。失眠的治疗首先采用非药物治疗，包括睡眠卫生(规律的作息时间、舒适的睡眠环境等)、心理治疗(行为治疗、时相治疗等)，其次考虑采用药物治疗。化学药品中，早期使用的巴比妥类药物副作用大，现已较少被使用。苯二氮卓类药物因其疗效较好，比较安全，对呼吸抑制较轻，相对来说耐受性较难形成，但这类药物或多或少有延续反应、撤药反应、依赖性和抑制3-4期深睡等缺点。唑吡坦等新型非苯二氮卓类药物克服了苯二氮卓类药物的缺点，是当前欧洲和美国较常用的安眠药。褪黑素属非苯二氮卓类药物，是机体本身存在的内源性促眠物质，作为安眠药，其疗效和作用机制还待进一步探讨。总的来讲，镇静催眠类化学药品对中枢神经系统有广泛的抑制作用，长期使用，几乎都可产生耐受性和依赖性，突然停药时可或多或少产生戒断症状等不良反应。我国传统中药治疗失眠症历史悠久，许多中药无论是单味中药或者复方方剂均对改善失眠症状，治疗神经衰弱，恢复疲乏，安神养心等都具有显著的作用。相对于化学药品，中药具有副作用小，无延续反应、撤药反应、依赖性的优点。临床上治疗失眠的中药制剂多为汤剂，含酸枣仁、五味子的处方较多，如许苏芬用自拟安神汤(丹参、五味子、酸枣仁、夜交藤、合欢花、远志、甘草)治疗虚证失眠效果满意(许苏芬.安神汤治疗不寐47例.实用中医药杂志,2006,22(4):218219)。黄淑玲用安神汤(处方炒酸枣仁、柏子仁、麦冬、桑堪、郁金、龟板、珍珠母、获荃、五味子、川芍)加减治疗，疗效确切，并可显著改善患者主要伴随症状，提高睡眠质量(黄淑玲.安神汤治疗失眠症例疗效观察.新中医,2005,37(8):2627)。郑曙峰等采用安神助眠汤(酸枣仁30g，夜交藤30g，合欢皮20g，莲子心3g，栀子15g，五味子15g，百合20g，龙齿20g，茯神20g，柏子仁15g，丹参20g，当归15g，甘草6g)治疗失眠症43例,取得较好疗效(郑曙峰,宋学歧.安神助眠汤治疗失眠43例.实用中医内科杂志,2006,20(1):58)。王长德应用自拟百合安神汤(百合20g，酸枣仁12g，夜交藤12g，合欢皮10g，丹参12，茯神10g，生龙骨15g，生牡蛎15g,五味子6g)治疗顽固性失眠，取得满意疗效(王长德.百合安神汤治疗顽固性失眠48例.江西中医药，2005,36(272):25)。龙红等运用补益安神汤(党参、白术、黄芪、酸枣仁、夜交藤、合欢花、石菖蒲各15g，远志、五味子、生地各12g，木香10g，甘草8g)治疗失眠,并设对照组，睡眠时间得到改善(龙红，黄绮丹.补益安神汤治疗失眠的临床观察.湖北中医杂志,2007,29(3):32)。市场在售的治疗和改善失眠症的含五味子和酸枣仁的中成药有天王补心丸(成分生地、天门冬、麦冬、五味子、茯苓、柏子仁、酸枣仁、当归、丹参、远志等)、酸枣仁口服液(成分酸枣仁、甘草、知母、茯苓等)、复方五味子糖浆(成分五味子、液状甘油磷酸钠、液状甘油磷酸丹参、钾、甘油磷酸铁)、参芪五味子片(成分五味子、党参、黄芪、酸枣仁等)或胶囊、人参五味子糖桨(成分人参、五味子等)或冲剂、健脑神安胶囊(桑椹、制首乌、川芎、五味子、合欢花、酸枣仁、龙眼肉)、五味子颗粒(成分五味子)和糖浆等；保健品有怡康平胶囊(成分酸枣仁、五味子、柏子仁、茯苓、山楂)、馨梦口服液(成分桑椹、丹参、酸枣仁、五味子)、金活牌颜轻胶囊(成分:人参、酸枣仁、天冬、枸杞、龟胶、五味子、肉桂、珍珠)等。CN0213315.7公开了一种改善睡眠的保健食品，它由酸枣仁、五味子、白芍、灵芝、人参制成；CN0213303.4公开了一种枣仁安神胶囊，它由酸枣仁、丹参、五味子制成；CN021166公开了一种药品制剂龟鹿健脑安神片的配方，它由龟甲、鹿角胶、人参、酸枣仁、丹参、五味子、远志、灯心草制成；CN93111083.1公开了一种温胆安神中药制剂，它由黄连、酸枣仁、清半夏、化桔红、枳实、茯苓、当归、知母、五味子、石菖蒲、川芎、甘草、碳酸钙、淀粉制成；CN95111873.0公开了一种镇静安神、抗衰防老口服液，它由拟黑多刺蚁、酸枣仁、蜜环菌膏、丹参、五味子、人参、黄芪、制首乌、枸杞子按一定比例制成；CN200610016094.7公开了一种归肝、肾经治疗失眠的中药组合物，它由枸杞子、酸枣仁、五味子、枳实、何首乌、红枣组成；CN200610069992.9公开了一种改善睡眠的保健食品，它由酸枣仁、白芍、茯苓、五味子、人参组成；CN200710115445.4公开了一种治疗失眠的药物。它由五味子、酸枣仁、甘草、茯苓、麦冬、知母组成；CN200410031359.1公开了一种养心安神药物，它由酸枣仁、合欢花、桑葚、五味子、柏子仁组成；CN200310105399.1公开了一种治疗失眠的中药制剂，它由桑葚、丹参、酸枣仁(炒)、落花生枝叶、五味子等药味组成；CN200510021085.2公开了一种补养心肾、健脑安神的药物组合物，它是由制何首乌、石菖蒲、补骨脂、五味子、酸枣仁、女贞子、蜂花粉、丹参为原料制备而成；CN200710055269.X公开了一种用于改善睡眠的保健食品，由核桃油、五味子、绞股蓝、刺五加、酸枣仁组成。上述治疗失眠的中药处方大、药味多，且大部分为汤剂，使用不便。
发明内容针对现有技术的不足及类似产品的缺失，本发明目的在于提供一种治疗失眠症的中药制剂和制备方法及其在制药中的应用，它具有宁心安神的作用。本发明含有酸枣仁(炒)、五味子两味中药，药味少，两味合用即可显著改善睡眠，可治疗失眠症。五味子和酸枣仁是治疗失眠的常用中药。现代药理研究表明，酸枣仁具有镇静催眠、镇痛、抗惊厥、增强免疫功能等作用。五味子中主含的木脂素类有效成分对中枢神经系统不但有安定作用，而且还有抗惊厥作用。这两味药在治疗失眠症方面有较好的应用价值。本发明是通过以下技术方案来实现的一种治疗失眠症的中药制剂，其特征在于它是由下列重量份配比的原料药所制成的组合物炒酸枣仁100—480份，生五味子100—400份。在上述中药制剂的浸膏粉中加入适量辅料或矫味剂，用常规的制剂方法可制成颗粒剂、胶囊剂、片剂或丸剂。本发明中药制剂的制备方法，其制备步骤如下-(1)取炒酸枣仁、生五味子加乙醇回流提取，醇提液减压回收至无醇味，浓縮，得醇提浓縮液和药渣备用；(2)将上述药渣加水煎煮，煎液过滤，滤液浓縮后，离心，上清液继续浓縮后，与步骤l的醇提浓縮液合并，浓縮，干燥成浸膏粉；(3)取上述浸膏粉加适量辅料制成颗粒剂、胶囊剂、片剂或丸剂。上述制备方法的步骤1中所加的乙醇量是药材量的10-24倍，浓度为50%-85%，分2-3次回流提取，每次提取l-2小时。上述制备方法的步骤2中加水量是药材量的6-24倍，分2次煎煮，每次l-2小时，合并煎液，煎液浓縮至相当于生药量0.2g/ml-lg/ml，离心，上清液与醇提浓縮液合并，50。C-70。C时浓縮至相对密度1.10-1.15(5(TC时测定)，50°C-70。C减压干燥。上述的中药制剂在制备治疗失眠症药物中的应用。上述的中药制剂在制备改善失眠症保健品中的应用。本发明与现有治疗失眠症的中药相比，具有下列优点1)目前中药大多为汤剂，处方量大、药味多，使用不便，而本发明仅用两味药，且可显著改善睡眠；2)制备工艺简单，药味少，节约成本；3)本发明药物可制成颗粒剂、胶囊剂、片剂或丸剂等剂型，病人服用方便；4)本发明经药理试验结果表明具有明显的镇静催眠作用，开发成改善睡眠的保健品或治疗失眠症的新药，其市场容量大，经济效益和社会效益明显。四具体实施方式实施例1:治疗失眠症的中药制剂，由下列重量份配比的原料药所制成的药剂炒酸麥仁100份，生五味子200份。实施例2:治疗失眠症的中药制剂，由下列重量份配比的原料药所制成的药剂炒酸枣仁300份，生五味子300份。实施例3:治疗失眠症的中药制剂，由下列重量份配比的原料药所制成的药剂炒酸麥仁300份，生五味子200份。实施例4:炒酸麥仁300g，生五味子600g，加18倍量75%乙醇分两次回流提取，每次1.0小时，滤过，合并醇提液，减压回收乙醇并浓縮至无醇味。药渣加18倍量水分两次提取，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓縮至相当于0.25mg/ml，离心，上清液与上述醇提浓縮液合并，浓縮至相对密度1.15(5(TC)。减压真空干燥得240g干浸膏粉。取浸膏粉、大豆油、蜂蜡、大豆磷脂适量，制成软胶囊内容物，制备胶皮，制成软胶囊。实施例5:酸枣仁600g，五味子600g，加15倍量80%乙醇分两次回流提取，每次1.0小时，滤过，合并醇提液，减压回收乙醇并浓縮至无醇味。药渣加18倍量水分两次提取，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓縮至相当于0.2mg/ml，离心，上清液与上述醇提浓縮液合并，浓縮至相对密度1.12(50°C)。减压真空干燥得325.87g干浸膏粉。浸膏粉加糊精适量，混匀进行湿法制粒，干燥(5(TC6(TC)，分装入胶囊，即得硬胶囊1000粒。实施例6:炒酸枣仁1.485kg，生五味子0.99kg，加18倍量85%乙醇分两次回流提取，每次1.0小时，滤过，合并醇提液，减压回收乙醇并浓縮至无醇味。药渣加15倍量水分两次提取，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓縮至相当于0.25mg/ml，离心，上清液与上述醇提浓縮液合并，浓縮至相对密度1.10(5(TC)。减压真空干燥得0.66kg干浸膏粉。取浸膏粉加糖粉、糊精适量混匀进行湿法制粒，干燥(5(TC6(TC)，制得颗粒1000g，分装。实施例7:炒酸枣仁500g，生五味子333g，加20倍量80%乙醇分两次回流提取，每次1.0小时，滤过，合并醇提液，减压回收乙醇并浓縮至无醇味。药渣加15倍量水分两次提取，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓縮至相当于0.3mg/ml，离心，上清液上述醇提浓縮液合并，浓縮至相对密度1.15(50°C)。减压真空干燥得213.85g干浸膏粉。浸膏粉加干淀粉(l:O.l),混匀进行湿法制粒，干燥(5(TC6(TC)，干颗粒中加适量干淀粉，混均，压片，即得片剂1000片。实验例药理、毒理学试验1、不同提取方式对酸枣仁和五味子镇静催眠作用的影响(l)镇静实验(小鼠自发活动实验)实验材料清洁级ICR小鼠，体重(20±2)g，罕，由南京中医药大学实验动物中心提供，实验动物生产许可证号SCXK(苏)2001-0031。试验各组小鼠分笼喂养，自由釆食饮水。室温18—25。C，湿度30%—50%。仪器ZIL-2程控自主活动箱，中国医学科学院药物研究所。FA1004电子天平，上海天平厂。秒表。药品及配制地西泮片，江苏济川制药有限公司，批号04052102。戊巴比妥钠(进口分装)，中国医药(集团)上海化学试剂公司，批号F20020405。酸枣仁及五味子提取物，按上述方法制备，使用时按所需剂量配制。分组及给药取健康ICR小鼠280只，按体重均衡随机分为14组，分别为空白组、安定组、枣味水提液、枣味醇提液、枣味醇水双提合并液、枣味各部位混合液组，其中各样品组再设高、中、低剂量组，每组20只，各组又随机放入两个小鼠笼中(即分为两小组，分别标为A组、B组)。大、中、小剂量组分别给予10g/kg*d"、5g/kg'd—1、2.5g/kg.d"的药液灌胃。安定组按lmg/kg'd"灌胃。生理盐水组灌服与其他组等容积的生理盐水。方法和结果选用1822g小鼠，雌雄不拘，每次试验选用单一性别小鼠，随机分组，每组10只，每日灌胃给药一次，连续3日，对照组动物灌胃给予等体积生理盐水。给药前把小鼠放进活动箱中适应5分钟后，记录各组动物2分钟的自发活动次数，取其均值作为给药前TF.常值。于末次给药后l小时，按同法测定小鼠活动次数，结果以^土s表示，用t-检验比较给药组与对照组之间的差异显著性。结果显示与生理盐水组比较，枣味醇提高剂量组、醇水双提中剂量组和部位中剂量组小鼠的自牛-活动次数明显减少，其中以醇水双提组效果最好。表1各A组小鼠给药后自主活动次数比较(^±s)i^j^给药前给药后"~"减少次数_(次/2min)(次/2min)(次/2min)空白组安定对照组水提低剂量组水提中剂量组水提高剂量组醇提低剂量组醇提中剂量组醇提高剂量组双提低剂量组双提中剂量组双提高剂量组部位低剂量组部位中剂量组部位高剂量组对比组以表示，**p〈0.01，*p〈0.05。(2)延长戊巴比妥钠的睡眠时间实验81039.7±14.7632.5±15.507.2土7.32:1035.3±14.2413.8±11.9021.5±10.811028.1±12.6817.3±15.3410.8±9.341020.8±8.527.5±9.6413.3±8.341019.4±14.0310.6±11.368.8±16.611025.6±16.2911.9±9.6313.7±20.211028.1±15.0612.1±13.1916±12.341036.5±16.7313.9±13.0322.6±13.321036.3±14.4617.7±10.0318.6±19.381045.3±13.4114.3±12.7831±15.06^1024.6±15.1823.8±18.950.8±11.891026.8±11.7421.8±9.265±17.841020.2土7.545.56±5.0515.2±10.491015.3±12.7816.9±14.781.4±9.92实验材料、分组给药同镇静实验方法和结果选用体重1822g小鼠，雌雄不拘，每次试验选用单一性别小鼠。随机分组，每组10只。灌胃给药后60分钟腹腔注射阈剂量戊巴比妥钠(50mg/kg)，以翻正反射消失为入睡时间，翻正反射消失至恢复时间为睡眠持续时间。与对照组比较，用组间t检验检验其差异显著性。结果显示，与生理盐水组比较，除部位低剂量组和部位高剂量组外，其余各组小鼠睡眠时间明显延长(P〈0.01)。其中醇提液和醇水双提液的中、高剂量催眠作用尤其明显。表2各B组小鼠协同戊巴比妥钠催眠的影响(^士S)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>对比组以表示，**p<0.01，*p〈0.05。综合两个实验指标，说明采用醇提或者醇水双提的方法提取酸枣仁、五味子，提取液具有比较好的镇静催眠作用。2、酸枣仁和五味子组方比例研究利用镇静实验法，对酸枣仁与五味子的交互作用及剂量比例进行研究。实验设计酸枣仁为因子A，五味子为因子B，按下表设计实验表3交互作用试验设计表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实验材料、方法同上分组给药取健康ICR小鼠120只，按体重均衡随机分为6组，分别为空白组、安定组、交互试验组，每组20只，各组又随机放入两个小鼠笼中(即分为两小组，分别标为A组、B组)。交互试验组按上表人日剂量的10倍折算小鼠给药量，安定组按lmg/kgd"灌胃。生理盐水组灌服与其他组等容积的生理盐水。实验结果与生理盐水组比较，各配伍组小鼠自主活动次数明显减少，睡眠时间明显延长，但各组之间没有显著性差异。表4交互作用试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>对比组以表示，林p<0.01，*p〈0.05。3、最大耐受量(MTD)试验受试动物ICR小鼠，雌雄各半，体重18-22g，由南京中医药大学实验动物中心提供。受试药物本发明配方按工艺要求制备浸膏粉(3.75g生药/g)。成人用量0.125g生药/kg。按体表面积换算小鼠每日用量，临用前用蒸馏水配成所需浓度。试验方法本发明配方制剂因其浓度和体积限制，无法测出LD50，故以最大耐受量试验(MTD)来评价该药的急性毒性。取上述小鼠20只，实验前禁食12小时，以动物所能耐受的最大浓度、最大体积，每次灌胃0.3ml/10g体重，一日3次给药，连续观察7大，记录受试小鼠情况。试验结果按0.3ml/10g体重给药的小鼠一周内无死亡，处死后进行尸检，各主要脏器肉眼观察未见异常改变。安全性评价试验结果表明该药使用安全，其小鼠最大耐受倍数计算为人用等效量的100倍，可以在临床推广。4、本发明与枣仁安神胶囊的药效学比较4.1样品制备4.1.1枣仁安神药效试验样品的制备取炒枣仁71g，丹参14g、醋五味子14g，酌于粹断后，加6倍量75%乙醇回流提取2小时，滤过，滤液备用；药渣再加5倍量60%乙醇回流提取1小时，滤过，合并提取液，滤液回收乙醇，浓縮至相对密度为1.30，60°C的清膏，备用；药渣水煎煮两次，第一次2小时，加8倍量水，第二次1小时，加6倍量水，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为l.化，6(TC的稠膏，加淀粉适量，干燥成干膏，粉碎。取上述干膏粉适量，配制成相当于O.lg生药Zml的溶液，作为药效试验样品。4.1.2本发明药效试验样品的制备酸枣仁60g，五味子40g，加18倍量85%乙醇分两次回流提取，每次1.0小时，滤过，合并醇提液，减压回收乙醇并浓縮至无醇味。药渣加18倍量水分两次提取，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓縮至相当于0.25mg/ml，离心，上清液继续浓縮至相对密度1.05，与上述醇提浓縮液合并，浓縮至相对密度1.15(5(TC)。减压真空干燥得千浸膏粉。取上述干浸膏粉适量，配制成相当于0.1g生药/ml的溶液，作为药效试验样品。4.2分组给药取健康ICR小鼠80只，按体重均衡随机分为4组，分别为生理盐水组、麥仁安祌组、本发明组，每组20只，各组又随机放入两个小鼠笼中(即分为两小组，分别标为A组、B组)。两制剂组按1.5g生药/kg*d—'的剂量给药，安定组按lmg/kgcf灌胃。生理盐水组灌服与其他组等容积的生理盐水。4.3实验结果与生理盐水组比较，枣仁安神组与本发明枣味制剂组小鼠自主活动次数明显减少，睡眠时间明显延长，本发明组略优于枣仁安神组，但两组之间没有显著性差异。表4交互作用试验结果组别动物数(只)给药后小鼠活动次数(2min)小鼠睡眠时间(min)生理盐水组47.2±13.53:6.1±3.02:枣仁安神组31,7±12.578.5±1.93本发明组28.1±8.728.8±1.82对比组以表示，**p〈0.01，*p<0.05。1权利要求1、一种治疗失眠症的中药制剂，其特征在于它是由下列重量份配比的原料药所制成炒酸枣仁100-480份，生五味子100-400份。2、根据权利要求l所述的中药制剂，其特征在于加入适量辅料或矫味剂，用常规的制剂方法制成颗粒剂、胶囊剂、片剂或丸剂。3、一种制备权利要求1所述中药制剂的方法，其制备步骤如下[1)取炒酸枣仁、生五味子加乙醇回流提取，醇提液减压回收至无醇味，浓縮，得醇提浓缩液和药渣备用；[2)将上述药渣加水煎煮，煎液过滤，滤液浓縮后，离心，上清液继续浓縮后，与步骤(1)的醇提浓縮液合并，浓縮，干燥成浸膏粉；[3)取上述浸膏粉加适量辅料制成颗粒剂、胶囊剂、片剂或丸剂。4、根据权利要求3所述的中药制剂的制备方法，其特征在于步骤(1)中所加乙醇量是药材量的10-24倍，浓度为50-95%，分2-3次回流提取，每次提取1_2小时。5、根据权利要求3所述的中药制剂的制备方法，其特征在于步骤(2)中加水量是药渣量的6-24倍，分2次煎煮，每次1-2小时，合并煎液，煎液浓縮至相当于生药量0.2g/ml-lg/ml，离心，上清液与醇提浓縮液合并，5(TC-7(TC时浓縮至相对密度1.10-1.15，50。C时测定，50。C-70。C减压干燥。6、如权利要求1所述的中药制剂在制备治疗失眠症药物中的应用。7、如权利要求1所述的中药制剂在制备改善失眠症保健品中的应用。全文摘要本发明公开了一种治疗失眠症的中药制剂及其制备方法。该制剂由酸枣仁(炒)和生五味子按一定重量配比所制成，其制法是将上述饮片加乙醇提取，减压回收至无醇味，浓缩，得醇提浓缩液和药渣备用；取药渣加水煎煮，煎液浓缩，离心，上清液继续浓缩后，与上述醇提浓缩液合并，浓缩，干燥成浸膏粉，加入适量辅料或矫味剂制成颗粒剂、胶囊剂、片剂或丸剂。经药理试验表明本发明对失眠症有较好的治疗作用，并具有宁心安神的功效。文档编号A61K36/725GK101450122SQ20081024294公开日2009年6月10日申请日期2008年12月30日优先权日2008年12月30日发明者徐佳佳,毛春芹,狄留庆,郁红礼,陆兔林申请人:南京中医药大学