专利名称：茜草在制备预防和治疗肾脏疾病的药物方面的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及茜草的新用途，特别是茜草在制备预防和治疗肾脏疾病的药物方面的 应用。
背景技术：
肾脏疾病是临床常见病、难治病，其症状复杂，危害性大，病情迁延时间长，严重影 响了人们的正常生活。从全球范围来看，世界每年肾脏病患者正以惊人的速度增长。在我 国肾脏病发病率也逐年增加，死亡率也随着递增。最新调查显示，世界上约5亿人罹患不同 程度慢性肾脏病，这个数字相当于全世界成年人口的10 %。其中，90 %的病人对自己的病情 一无所知。慢性肾炎、原发性肾病综合征、慢性肾功能衰竭是临床上常见的肾脏疾病，易反复 发作，难以控制。随着我国经济状况和疾病谱的不断变化，糖尿病和高血压相关肾脏病的发 病率显示出惊人的上升趋势。在糖尿病方面，我国的发病率1997年为3.2%，WHO预测到 2010年糖尿病的发病率将增至14%，其中40%将发展为糖尿病肾病。在高血压方面，我国 90年代初已达到11.26%，目前正以每10年增加20%以上的速度迅速增加。糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发症之一。在我国，I型糖尿病患者的糖尿病肾 病的发病率为33 40%，II型糖尿病患者的糖尿病肾病的发病率为20 25%。在I型 糖尿病患者中，糖尿病肾病是首要的致死、致残原因。在II型糖尿病患者中，糖尿病肾病的 发生率仅次于大血管并发症发生率。在许多国家，糖尿病肾病是导致慢性肾功能衰竭、血液 透析和肾移植的首位原因，我国也有这种趋势。同样，在抗高血压药物广泛应用的今天，因 高血压而致的心脑血管并发症已明显减少，但高血压肾病的发病率却有逐年增加的趋势， 高血压导致的肾功能衰竭的发生率也呈上升趋势。蛋白尿是肾脏疾病的最显著临床特点，在肾脏疾病的临床表现中处于中心地位。 多数肾脏疾病患者的临床表现与蛋白尿有关，特别是大量蛋白尿时，可引起一系列临床后 果。近年来还发现蛋白尿不仅是肾脏疾病的临床表现，而且其本身就是肾功能进行性减退 的重要的独立的危险因素。持续的蛋白尿往往预后不良，最终导致慢性肾功能衰竭。动物实验和临床观察证明，蛋白尿导致肾损伤主要是促进肾小球硬化、肾小管损 伤和肾间质炎症细胞浸润及纤维化，肾单位逐渐减少，最终发展为慢性肾功能衰竭。临床 与实验研究均证实，尿蛋白直接与肾功能损害程度呈正相关，有学者称之为蛋白尿假说 (proteinuriahypothesis)。甚至有人认为，成年后发病的糖尿病患者的微量白蛋白尿及显 性蛋白尿，与以后发生的各种原因的死亡和心脑血管病死亡明显相关，而且这种相关不受 通常的心血管危险因素和糖尿病相关变量的影响。蛋白尿如何加重肾功能损伤的机制目前 尚未完全阐明。糖尿病肾病早期，只有微量或少量蛋白尿，不易被发现。大多数糖尿病肾病 患者是在有明显蛋白尿时才被发现，由于缺乏有效的治疗药物和方法，大多数患者2-3年 后转入慢性肾功能衰竭。很多因慢性肾炎、肾病综合征等不同肾脏疾病而导致蛋白尿产生 的患者，在治疗过程中也都很难一帆风顺，往往是反反复复，病情迁延难愈。
临床上蛋白尿的治疗上，目前尚无有效的方法和药物，尤其对老年慢性肾炎蛋白 尿的治疗更为棘手。在蛋白尿的治疗上目前多采用激素和细胞毒免疫抑制剂治疗，但其临 床效果差，毒副作用大，用药时间长且复发率高。绝大多数糖尿病肾病患者不宜用糖皮质 激素治疗，细胞毒药物或雷公藤制剂治疗亦无明显疗效。虽然血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)对减少蛋白尿、保护肾脏有一定的作用，但其副 作用影响着其临床的普及应用。肾脏疾病如果不及时治疗，将最终发展为慢性肾功能衰竭，导致尿毒症。在我国导 致终末期肾衰的病因前三位是慢性肾小球肾炎，高血压所致的肾小动脉硬化，糖尿病肾病 (主要为II型糖尿病)，而且后两者呈现不断上升的趋势。尿毒症的主要治疗方法有肾透析 和肾移植两种。肾移植，脏器来源有限，经济负担高，能进行肾移植的人极少，仅有2-5%的 肾脏病患者有机会实施肾移植手术，且术后还需要长期服用免疫抑制剂。肾透析治疗虽然 可以达到替代肾脏移植的目的，但医疗条件要求高，经济负担重，且存在心血管并发症高、 病人有感染的危险。全世界透析人群1990年为42. 6万人，预计2010年将达到300余万人。 随着透析人数的增长，全世界用于透析的医疗费用也迅速增长，由20世纪80年代2000亿 元至90年代约4500亿元，预期本世纪的第一个十年中将达万余亿元。尿毒症给病人及其 家属造成了巨大的痛苦，也给社会带来了沉重的负担。因此，研究与开发一种能有效预防和 治疗肾脏疾病的药物就成为摆在广大药学科研工作者面前的迫切任务。在长期的临床实践和药物筛选研究中，我们发现茜草对慢性肾炎、慢性肾功能衰 竭、肾病综合征和糖尿病肾病等肾脏疾病具有良好的治疗作用，特别是对减少尿蛋白的排 泄具有非常好的治疗效果，因此我们认为茜草具有良好的开发前景和应用价值。2005年版《中国药典》记载的茜草来源为茜草科植物茜草Rubia cordifolia L.的 干燥根和根茎。在我国大部分地区均有分布，主产于陕西、河北、河南、山东等地。具有凉血 止血，祛瘀通经的功能。主要用于治疗吐血，衄血，崩漏，外伤出血，经闭瘀阻，关节痹痛和跌 打肿痛等症。茜草主要含有蒽醌、萘醌、萘氢醌和三萜类等成分。文献报道显示茜草具有止 血、抗血小板聚集、升高白细胞、镇咳祛痰、抗菌、抗癌、抗尿路结石、抗实验性心肌梗死等作 用，但尚没有将其用于预防和治疗肾脏疾病的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供茜草在制备预防和治疗肾脏疾病药物中的应用，开辟了茜 草作为中药的一种新用途，也为肾脏疾病的预防和治疗提供了一种新的途径。本发明所述的茜草的新用途，是将茜草作为原料用于制备预防和治疗肾脏疾病的 药物。所述的肾脏疾病包括原发性肾病、继发性肾病、肾功能不全等肾脏疾病。原发性肾病的例子有急性肾小球肾炎，急进性肾小球肾炎，隐匿性肾小球肾炎， 慢性肾小球肾炎，肾病综合症，IgA肾病等。继发性肾病的例子有系统性红斑狼疮性肾炎， 过敏性紫癜性肾炎，糖尿病性肾病，乙肝相关性肾病，类风湿性关节炎肾病，硬皮病肾病等。 肾功能不全的例子有急性肾功能不全，慢性肾功能不全等。茜草优先用于伴有病理性蛋白尿的肾脏疾病。病理性蛋白尿主要包括肾小球性蛋 白尿，肾小管性蛋白尿，溢出性蛋白尿和组织性蛋白尿等。产生肾小球性蛋白尿的肾脏病例子有原发性肾小球疾病(包括肾病综合征，急性链球菌感染后肾炎，急进性肾小球肾炎，微小病变，肾小球轻微病变，系膜增生性肾小球 肾炎，IgA肾病，局灶性阶段性肾小球肾炎，膜性肾病，膜增生性肾小球肾炎，纤维样肾小球 肾病和免疫触须样肾小球肾病，脂蛋白肾小球肾病等)，继发性肾小球疾病(包括狼疮性肾 炎，紫癜性肾炎，糖尿病性肾病，肾淀粉样变性，高血压性肾病，乙型肝炎病毒相关肾炎，循 环障碍性疾病所致的肾病，感染性疾病所致的肾病，中毒性疾病所致的肾病，恶性肿瘤所致 的肾病等)，先天性肾小球疾病(包括先天性肾病综合征，遗传性肾病(Alport综合征，薄基 膜肾病)，其他肾病(包括放射性肾炎，巴尔干肾炎等)。产生肾小管性蛋白尿的肾脏病例子有肾盂肾炎，间质性肾炎(包括急性间质性 肾炎，慢性间质性肾炎)，急性肾小管坏死，反流性肾病，梗阻性肾病，高尿酸血症肾病，镇痛 剂肾病，肾小管酸中毒，Fanconi综合征等。产生溢出性蛋白尿的肾脏病例子有多发性骨髓瘤，轻链病，血红蛋白尿，肌红蛋 白尿等。产生组织性蛋白尿的疾病有急性尿路感染，尿路上皮肿瘤等。本发明药物主要采用茜草的根和根茎，也可采用茜草的其他部位。同属植物大叶茜草 Rubia schuman-niana Pritz、披针叶茜草 R. Ianccolata Hayata、钩毛菌草 R. oncotricha Hand. -Mazz.、红花菌草 R. podantha Diels、膜叶菌草 R. membranacea(Franch. )Diels、金剑草 R. alata Wall.、林菌草 R. sylvatica Nakai、狭 叶菌草 R. truppeliana Loes、光莲菌草 R. wallichiana Dence.、卵叶菌草 R. ovatifolia 2.￥.211￡1叫、洋茜草1 .^11(^01· L.等，在我国不同省区也作为茜草使用。本发明药物可以是原料药材直接干燥粉碎成细粉或经过炮制后粉碎成细粉使用。 例如，干燥粉碎后混勻，分包制成散剂或灭菌后装于硬胶囊壳制成胶囊剂；或加入适量炼蜜 与适量的水制丸，制成水蜜丸；或加入适量炼蜜制成大蜜丸或小蜜丸等。本发明药物也可以是茜草的水、有机溶剂和/或它们的混合溶液提取物，常用的 有机溶剂有甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿或它们的混合溶液等。优选茜草的乙醇提取 物，最佳是茜草的含水乙醇提取物，乙醇的含量为30% 90%。本发明药物可以按照以下方法制备称取茜草药材，加入相当于原料药材重量的5 30倍，优选8 20倍的水、乙醇 等水溶性有机溶剂或它们的混合溶液，加热提取，提取温度30 100度，优选60 100度， 提取时间30分钟 5小时，优选1 3小时。提取完成后，滤过或离心分离得到滤液，滤液用通常的浓缩手段，例如减压浓缩， 得到浓缩提取物浸膏。或用通常的干燥方法，例如减压干燥、喷雾干燥、微波干燥或冷冻干 燥方法，得到干燥提取物浸膏。上述得到的浓缩浸膏或干燥浸膏粉末，可以直接作为本发明药物使用，也可以根 据需要，加入药学上可接受的载体或赋形剂，制成临床可接受的任意剂型。本发明药物的给药形态，没有特定的限制，可以根据需要选择适宜的药物形态使 用，例如片剂、胶囊、颗粒剂、散剂等经口给药剂型，注射剂、栓剂等非经口给药剂型。本发明药物的片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等经口给药剂型，可以加入淀粉、糊精、 乳糖、糖粉、甘露醇、羧甲基纤维素、玉米淀粉、无机盐等赋形剂按照常规方法制备。本发明药物的经口给药剂型，除上述赋形剂外，还可以加入粘合剂、崩解剂、界面活性剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂、香料等。常用的粘合剂有淀粉、环糊精、阿拉伯胶、明胶、羟丙基淀粉、甲基纤维素、羧甲基 纤维素钠、羟丙基纤维素、结晶纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。常用的崩解剂有淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤 维素、低取代羟丙基纤维素等。常用的表面活性剂有十二烷基硫酸钠、大豆卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、吐温-80等。常用的润滑剂有滑石粉、高熔点蜡、氢化植物油、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝
等，聚乙二醇等。常用的助流剂有微粉硅胶、干燥氢氧化铝凝胶粉、合成硅酸铝、硅酸镁等。本发明药物还可以做成混悬剂、乳剂、口服液、酒剂、酊剂使用。根据需要可以加入 矫味娇臭剂、着色剂等。非经口给药剂型可按照药学常规方法制备，常用的稀释剂有注射用蒸馏水、生理 盐水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、香油、花生油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二醇等，必 要的话还可以加入杀菌剂、防腐剂、安定剂。另外，从稳定的角度考虑，还可以安培瓶填充后 冷冻干燥，使用前临时调制成溶液。根据需要还可以加入等渗剂、安定剂、防腐剂、无痛化剂等。根据患者的病情不同，本发明所述的茜草还可以与目前已知的其他中药制成复方 使用，如具有活血化淤作用的中药川芎、丹参、红花等，具有降血脂作用的中药红花、大黄、 决明子等，具有降压作用的中药天麻、杜仲、葛根、钩藤等，具有降血糖作用的中药黄芪、知 母、桑枝、赤芍等。本发明药物还可以与至少一种以下药物组合使用。可与本发明药物组合使用的药 物的例子有肾上腺皮质激素、抗血小板药、腺苷酸环化酶激活剂、PGF2拮抗剂、环氧合酶 抑制剂、腺苷拮抗剂、GPIIb/IIIa拮抗剂、抗凝血药和纤维蛋白溶解药、免疫抑制剂、红细胞 生成素、鱼油、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、glycation抑制剂、蛋 白质激酶C抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素-转化酶抑制剂、中性内 肽酶抑制剂、血栓烷A2合成酶抑制剂、血栓烷A2受体拮抗剂、PGI2类似物等。本发明药物的给药量，根据年龄、体重、疾病的严重程度、给药形态等不同而不同， 成人通常相当于5-200g生药量/日，一天一次或分数次给药。本发明药物正如下记实验所示，可以显著降低尿蛋白的排泄，对肾功能障碍有明 显的改善作用，可以用于慢性肾炎、糖尿病肾病、慢性肾功能衰竭等肾脏疾病的预防和治 疗，特别是伴有蛋白尿的肾脏疾病的预防和治疗。
具体实施方案以下实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不仅限于这些实施例。实施例1本实施例为茜草水提取物A的制备取茜草药材，切成l_5cm的小段，加15倍量水，浸泡2小时后，加热提取2小时，滤 过，滤液备用；残渣再加10倍量水，加热提取1. 5小时，滤过。合并两次滤液，减压浓缩后， 干燥，即得茜草水提取物A。
实施例2本实施例为茜草醇提取物B的制备取茜草药材，切成l-5cm的小段，加15倍量70%乙醇，浸泡2小时后，加热回流提 取2小时，滤过，滤液备用；残渣再加10倍量70%乙醇，加热回流提取1. 5小时，滤过。合 并两次滤液，减压浓缩后，干燥，即得茜草醇提取物B。实施例3本实施例为茜草丸剂的制备取茜草1000g，粉碎成细粉；每100g细粉加炼蜜100 140g制成大蜜丸或小蜜丸。 或每100g细粉用炼蜜40 50g与适量的水制丸，制成水蜜丸。实施例4本实施例为茜草丸剂的制备取茜草1000g，700g用水提取两次，每次2-3小时，滤过，合并滤液，蒸发浓缩至稠 膏状。其余300g粉碎成细粉，与上述稠膏混勻，干燥，粉碎成细粉，混勻，用水或蜂蜜泛制成 丸，干燥制成。实施例5本实施例为茜草片剂的制备取茜草1000g，用水提取两次，每次2-3小时，滤过，合并滤液，蒸发浓缩至稠膏状； 加入适量的辅料，混勻，制粒，压制成片制成。实施例6本实施例为茜草片剂的制备取茜草1000g，用70%乙醇提取两次，每次2-3小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至 适量，喷雾干燥得浸膏粉；浸膏粉加入适量的辅料，混勻，干法制粒，压制成片制成。实施例7本实施例为茜草颗粒剂的制备取茜草1000g，用水提取两次，每次2-3小时，滤过，合并滤液，蒸发浓缩至稠膏状； 加入适量的辅料，混勻，并加适量的乙醇制成颗粒，干燥，整粒制成。实施例8本实施例为茜草颗粒剂的制备取茜草1000g，用水提取两次，每次2-3小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密 度为1. 10-1. 20，加乙醇使含醇量为60%，静置使沉淀，取上清液，回收乙醇并浓缩至适量。 取稠膏，加入适量的辅料，混勻，制成颗粒，干燥，整粒制成。实施例9本实施例为茜草胶囊剂的制备取茜草1000g，用水提取两次，每次2-3小时，滤过，合并滤液，蒸发浓缩至稠膏状； 加入适量的辅料，混勻，干燥，粉碎成细粉，装入硬胶囊壳制成。实施例10本实施例为茜草合剂的制备 取茜草1000g，用水提取两次，每次2-3小时，滤过，合并滤液；滤液浓缩至适量，静 置，取上清液，滤过，滤液加入适量蔗糖与防腐剂，混勻，滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例11本实施例为茜草水提取物A对大鼠腺嘌呤慢性肾功能衰竭动物模型作用的研究1.实验目的观察本发明药物的水提取物A对慢性肾功能衰竭(CRF)大鼠模型的影响。2.受试药物本发明药物水提取物发明人自制(按照上述实施例1的方法制 得)。3.实验动物SD大鼠30只，雌、雄各半，体重170_190g。4.药物配制4. 1腺嘌呤配制称取腺嘌呤15g，加羧甲基纤维素钠至500ml。4. 2受试药物取茜草水提取物14g，加水至IOOml。空白对照组灌胃给生理盐水，灌胃体积lml/100g鼠重；模型对照组灌胃给生理盐水，灌胃体积lml/100g鼠重；治疗组灌胃给受试药物，灌胃体积lml/100g鼠重。5.方法30只大鼠分为3组，正常对照组、模型对照组和治疗组。模型对照组和治疗组先用 腺嘌呤300mg/10ml/kg鼠重，连续灌胃10天制造慢性肾功能衰竭(CRF)模型，然后治疗组 给予受试药物，连续灌胃20天，模型对照组给予同体积生理盐水；正常对照组始终给予同 体积生理盐水。于造模前、造模后及治疗第10天、第20天观察大鼠体重、24h尿量、24h尿 蛋白量和尿肌酐(SCR)等指标的变化。以观察受试药物对CRF大鼠有无明显的治疗作用。6.结果6. 1对雌鼠体重的影响，见表1。正常对照组雌性大鼠体重经过10天喂养平均增 加了 20. 2g，符合大鼠正常增重规律。而每天给予腺嘌呤300mg/kg的模型组和治疗组雌性 大鼠，体重分别平均增加了 2. Ig和-0. 6g，表明腺嘌呤300mg/kgX10d可使大鼠消瘦，体重 增加缓慢，与正常对照组比较有极显著性差异，P < 0. 001。而停止给予腺嘌呤后的治疗期 间，正常对照组大鼠体重均勻增加，前10天增加了 21.8g，后10天增加了 30. 4g。模型组在 停止给予腺嘌呤后，与正常对照组比较体重增加缓慢，前10天，模型组增加了 18. 4g，治疗 组增加了 24. 4g ；后10天，模型组增加了 24. 8g，而治疗组增加了 35g。表明受试药物有助 于大鼠体重的恢复。表1受试药0. 14g浸膏粉/kg对慢性肾功能衰竭(CRF)雌鼠体重的影响(g，η = 5，X 士 SD)
权利要求
茜草在制备预防和治疗肾脏疾病的药物方面的应用。
2.根据权利要求1所述的茜草在制备预防和治疗肾脏疾病的药物方面的应用，其特征 在于所述的茜草是茜草原料药材和/或茜草提取物。
3.根据权利要求2所述的茜草在制备预防和治疗肾脏疾病的药物方面的应用，其特征 在于所述的茜草提取物是茜草的水、有机溶剂和/或它们的混合溶液提取物。
4.根据权利要求3所述的茜草在制备预防和治疗肾脏疾病的药物方面的应用，其特征 在于所述的茜草的有机溶剂提取物是茜草的1-4碳醇和/或它们与水的混合溶液提取物。
5.根据权利要求4所述的茜草在制备预防和治疗肾脏疾病的药物方面的应用，其特征 在于所述的茜草的有机溶剂提取物是茜草的乙醇和/或乙醇与水的混合溶液提取物，乙醇 的含量为30% 90%。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的茜草在制备预防和治疗肾脏疾病的药物方面的 应用，其特征在于所述的茜草原料药材和/或茜草提取物可与药学上可接受的载体或赋形 剂制成临床上可接受的任意剂型。
全文摘要
本发明涉及茜草的新用途，具体是茜草在制备预防和治疗肾脏疾病的药物方面的应用。本发明所述的肾脏疾病包括原发性肾病，继发性肾病，肾功能不全等肾脏疾病，特别是伴有蛋白尿的肾脏疾病。采用茜草及其提取物，药物剂型为药剂学上允许的任意剂型。本发明通过多种动物模型试验和临床应用证明，茜草对肾脏疾病有确切的疗效。由于茜草来源方便、广泛，因此本发明提供了一种廉价、高效的预防和治疗肾脏疾病的药物。
文档编号A61K36/74GK101991678SQ20091009144
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月25日 优先权日2009年8月25日
发明者赵晞瑛, 迟玉明, 郭增军, 郭学忠 申请人:赵晞瑛;郭增军