专利名称：一种双氯芬酸钾缓释微丸胶囊的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种口服的化学药物缓释制剂的制备方 法，具体为一种挤出滚圆法制备双氯芬酸钾缓释微丸胶囊的方法。
(二)
背景技术：
双氯芬酸钾是第三代强效邻氨基苯甲酸类非甾体消 炎镇痛药，其作用机制为抑制环氧化酶活性，从而阻断花生四烯酸转化 前列腺素。同时，它也能促进花生四烯酸与甘油三脂(三酰甘油)结合， 降低细胞内游离的花生四烯酸浓度，而间接抑制白三烯的合成。目前国 内外市场该药品的口服剂型主要为双氯芬酸钾片，用法用量为每日
100 150mg，分2 3次服用，很不方便。
双氯芬酸钾缓释微丸胶囊与普通片剂相比具有有效血药浓度平稳， 服药次数少等特点。与肠溶片相比，患者症状改善更稳定，还可以避免 双氯芬酸钾肠溶片吸收后出现的过高血药峰浓度，减少由血药浓度过 高，对前列腺素抑制过强而可能出现的对胃肠粘膜保护屏障的破坏作 用，减少了胃粘膜糜烂或溃疡发生率，提高了双氯芬酸钾的安全性和耐 受性。
双氯芬酸钾缓释微丸胶囊剂其内容物为球形缓释微丸，为日服一次 的缓释剂，同时该缓释微丸胶囊系多元体缓释系统，与缓释片(单元释
药系统)相比缓释微丸胶囊产品有以下特点(l)能迅速分布于整个胃肠 道，吸收稳定且局部刺激性小；(2)由于释药微丸的集合构成了整个剂型 和释药形为，因此个别单元的失控不会造成整个剂量的倾泻，故安全性 更高；(3)多元释药剂型受胃排空影响小，个体差异较小，疗效稳定。
因此双氯芬酸钾缓释微丸胶囊的研制成功地开拓又一安全、有效、 低毒的口服非甾体抗炎镇痛药领域。
挤出滚圆法至今被广泛认为是较为新型、优越的微丸制备技术，它与传统的包衣锅制丸、离心造粒制丸相比具有降低操作时间和成本，操 作灵活，包衣均匀，可自动化操作等特点。
査阅文献，相关文献很少，目前已有海南百那医药发展有限公司申
请的双氯芬酸钾缓释胶囊专利被公布，其申请号为200810134825.7，公 开号为CN 101322695A。但本发明与上述专利具有很大不同，上述专利 公开的双氯芬酸钾缓释微丸的制备方法为在空白丸芯上层积法，生产周 期长且会造成粉尘飞扬，而本发明采用挤出滚圆法，不含空白丸芯，生 产周期短且可以避免粉尘飞扬，具有更高的效率且更符合GMP要求。
发明内容
本发明的任务是提供一种工艺简单、无粉尘飞扬、 易于工业化生产且具有良好缓释效果的双氯芬酸钾缓释微丸胶囊的制 备方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是 一种以挤出滚圆法 制备双氯芬酸钾缓释微丸胶囊的方法，所述方法依次包括采用挤出滚圆 法制备双氯芬酸钾素丸、包隔离衣、再包缓释衣层，最后灌装制成双氯
芬酸钾缓释微丸胶囊，该制备方法经过以下步骤
(1)双氯芬酸钾素丸的制备取双氯芬酸钾和填充剂，按双氯芬 酸钾和填充剂的重量比为1: 0.5 10，混合均匀得干混合物，再用粘合 剂湿法制软材，所用粘合剂的体积(ml)与上述干混合物的重量(g) 比为0.3 0.8: 1，将上述软材经挤出机挤出，设定挤出速度为10 100Hz，挤出成为条状物；所得条状物在滚圆机内滚圆，设定滚圆转速 为20 150Hz，滚圆时间3 30min，经烘箱或流化床干燥，过18 40 目筛而得双氯芬酸钾素丸；
上述所用的填充剂为微晶纤维素、可压性淀粉、淀粉、十八醇、聚 乙烯吡咯垸酮(PVP K30)、山嵛酸甘油酯、羧甲基纤维素钠、羟丙甲 纤维素、卡波姆、硬脂酸、乙基纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或其混 合物；
上述制软材所用的粘合剂为水，或0.5。/。 10。/。聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)水溶液，或0.5%~10%羟丙基甲基纤维素(HPMC) E5水溶液；
(2) 包隔离衣取上述步骤(1)所得的素丸，用流化床或包衣锅 或熔融法包隔离衣，制备隔离丸，鼓风温度为10 80°C，包隔离衣增 重为素丸重量的1°/。 10%;
采用流化床或包衣锅包隔离衣所用的隔离衣材料为乙基纤维素和 聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)的乙醇-水溶液或乙醇溶液，该溶液的配制 方法为乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)重量比(g/g)为7 2 : 1，并用50% 95%的乙醇水溶液或无水乙醇溶解，制备成以乙基 纤维素计1% 10%(重量比，g/g)的溶液；所用的隔离衣材料或为1% 10%的羟丙基甲基纤维素(HPMC) E5水溶液；鼓风温度为10 80°C， 包隔离衣增重为素丸重量的1% 10% (按乙基纤维素计算)；
采用熔融法包隔离衣所用的隔离衣材料为硬脂酸，将素丸置于包衣 锅中，包衣锅转动过程中加热至6CTC，撒入硬脂酸并使其均匀熔化在 素丸表面，包隔离衣增重为素丸重量的1% 10% (按硬脂酸计算)，全 部硬脂酸加完后停止加热，待稍冷后，撒入与硬脂酸重量比为0.1 2 的滑石粉防止小丸粘连；
(3) 包缓释衣层取上述步骤(2)所得的隔离丸，用流化床或离 心造粒机或包衣锅包缓释衣层，使用缓释衣材料的水分散体，鼓风温度 为10 5(TC，包缓释衣增重为隔离丸重量的1%~20%，经流化床或烘箱
干燥、过筛即得双氯芬酸钾缓释微丸；
所用缓释衣材料为Eudradit NE30D、 Eudragit RL30D、 Eudmgit RS30D、苏丽丝中的一种或其混合物；
缓释衣材料的水分散体的制备将上述缓释衣材料中的一种或其混 合物用适量水稀释或溶解而得10% 20%(重量比，g/g)的缓释衣溶液；
(4) 灌装胶囊将上述双氯芬酸钾缓释微丸装入0号囊壳即得双 氯芬酸钾缓释微丸胶囊，每粒胶囊含主药双氯芬酸钾100mg。
本发明以挤出滚圆法制备氯芬酸钾微丸后再依次进行包隔离衣、包缓释衣、填充胶囊，达到缓释的目的。本发明缓释微丸胶囊的研制使给 药次数降低为每日一次，药物血药浓度平缓，波动小，不良反应小。
本发明的制备方法，降低操作时间和成本，操作灵活，包衣均匀， 可自动化操作，工艺简单，易于工业化生产，不会出现粉尘飞扬，污染
小，生产过程符合GMP要求，且制得的双氯芬酸钾缓释微丸胶囊具有 良好的缓释效果。
(四)具体实施方案
下面的实施例，用于进一步说明和描述本发明，但并不意味着本发 明仅限于此。实施例中取值为本发明所述范围的任一具体数值，均为可 实施。
实施例l:制备双氯芬酸钾缓释微丸胶囊 (1 )双氯芬酸钾素丸的制备取双氯芬酸钾100g、微晶纤维素200g
并混合均匀，将混合物用2y。羟丙基甲基纤维素(HPMC)E5水溶液160ml 制软材，然后在挤出机以频率30Hz挤出制得条状物，所得条状物置于 滚圆机内，以30Hz滚圆3min，再以60Hz滚圆5min， 4(TC干燥12h， 过18 32目筛而得素丸；
(2) 包隔离衣将上述素丸包隔离衣，隔离衣材料为乙基纤维
素(10cp)与聚乙烯吡咯垸酮(PVPK30)按重量克比5 : l进行混合， 并用95%乙醇水溶液溶解，或用无水乙醇溶解，制备成浓度以乙基纤维 素重量克计算为3%的溶液，采用流化床包隔离衣，鼓风温度为3(TC; 包隔离衣增重按乙基纤维素重量计算为素丸重量的4%，干燥、过筛而 得隔离丸。
(3) 包缓释衣层将上述隔离丸包缓释衣层，取配方量Eudragit NE30D用水稀释至浓度为15%(重量比，g/g)的缓释衣溶液，搅拌0.5h 使均匀，以流化床包衣，鼓风温度为20°C，包衣增重为上述包隔离衣 层后小丸的6.5%， 4(TC烘箱干燥24h，过筛而得双氯芬酸钾缓释微丸。
(4) 灌装胶囊将上述制得的双氯芬酸钾缓释微丸灌装入0号胶囊，即得双氯芬酸钾缓释微丸胶囊，每粒胶囊含主药双氯芬酸钾100mg。 以转篮法测定上述双氯芬酸钾缓释微丸胶囊的溶出度，转速为100 rpm，以pH6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，水温为37.5'C。经测定， 2h溶出40。/。、 6h溶出65"3/。、 12h溶出完全。
实施例2:
(1) 双氯芬酸钾素丸的制备取双氯芬酸钾100g、甘露醇150g、
乳糖50g，并混合均匀，将混合物以3%聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)水 溶液150ml制软材，然后在挤出机以频率50Hz挤出得条状物，所得条 状物置于滚圆机内，以频率25Hz滚圆3min，再以60Hz滚圆10min， 4(TC干燥12h，过24 40目筛而得双氯芬酸钾素丸；
(2) 素丸包隔离衣层将上述素丸包隔离衣，采用包衣锅以硬脂 酸熔融包隔离衣，将包衣锅内素丸加热至6(TC，加入硬脂酸使其均匀 熔化在素丸表面，以硬脂酸计算包隔离衣增重为素丸重量的3%，硬脂 酸加完后冷却，在冷却过程中加入与硬脂酸等量的滑石粉防止小丸粘 连，过筛而得隔离丸；
(3) 包缓释衣层将上述隔离丸包缓释衣层，将配方量苏丽丝以 水稀释至固含量15% (重量比，g/g)的苏丽丝溶液，搅拌0.5h使均匀， 以流化床包衣，鼓风温度为2(TC，包衣增重为上述隔离丸重量的20%， 4(TC烘箱干燥24h，过筛而得双氯芬酸钾缓释微丸；
(4) 灌装胶囊将上述制得的双氯芬酸钾缓释微丸灌装入0号胶 囊，即得双氯芬酸钾缓释微丸胶囊，每粒胶囊含主药双氯芬酸钾100mg。
以转篮法测定上述双氯芬酸钾缓释微丸胶囊的溶出度，转速为100 rpm，以pH6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，水温为37.5'C。经测定， 2h溶出37。/。、 6h溶出62。/。、 12h溶出完全。
权利要求
1.一种双氯芬酸钾缓释微丸胶囊的制备方法，所述制备方法依次包括制备双氯芬酸钾素丸、素丸包隔离衣、再包缓释衣层及灌装胶囊，其特征在于采用挤出滚圆法制备双氯芬酸钾素丸，所述制备方法经过下述步骤(1)双氯芬酸钾素丸的制备取双氯芬酸钾和填充剂，按双氯芬酸钾和填充剂的重量比为1∶0.5～10，混合均匀而得干混合物，用粘合剂湿法制软材，所用粘合剂的体积与上述干混合物的重量比，ml∶g，为0.3～0.8∶1，软材经挤出机挤出成为条状物，所得条状物在滚圆机内滚圆，经烘箱或流化床干燥，过18～40目筛而得素丸；所述的填充剂为微晶纤维素、可压性淀粉、淀粉、十八醇、聚维酮K30、山嵛酸甘油酯、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、硬脂酸、乙基纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或其混合物；所用粘合剂为水，或0.5％～10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)水溶液，或0.5％～10％羟丙基甲基纤维素(HPMC)E5水溶液；(2)素丸包隔离衣取步骤(1)制得的素丸，采用流化床或包衣锅包隔离衣，使用隔离衣材料为乙基纤维素与聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)的乙醇-水溶液或乙醇溶液，或为1％～10％羟丙基甲基纤维素(HPMC)E5水溶液；或者采用熔融法包隔离衣，使用隔离衣材料为硬脂酸；包隔离衣增重为素丸重量的1％～10％，最后过筛而制得包衣隔离丸；(3)包缓释衣层取步骤(2)制得的隔离丸，采用流化床包缓释衣层，或采用离心造粒机包缓释衣层，或采用包衣锅包缓释衣层；使用缓释衣材料的水分散体，包衣增重为隔离丸重量的1％～20％，经流化床或烘箱干燥、过筛即得双氯芬酸钾缓释微丸；所用缓释衣材料为Eudradit NE30D、Eudragit RL30D、EudragitRS30D、苏丽丝中的一种或其混合物；(4)灌装胶囊将步骤(3)制得的双氯芬酸钾缓释微丸装入0号囊壳即得双氯芬酸钾缓释微丸胶囊，每粒胶囊含主药双氯芬酸钾100mg。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中设定挤 出速度为10 100Hz，设定滚圆转速为20~150Hz，滚圆时间3~30min。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中隔离衣 材料乙基纤维素和聚乙烯吡咯垸酮(PVPK30)重量比为7 2 : 1，其 配制方法用50% 95%的乙醇水溶液或无水乙醇溶解，制成以乙基纤 维素重量计1% 10%的溶液。
全文摘要
本发明涉及一种双氯芬酸钾缓释微丸胶囊的制备方法，其制备方法依次包括挤出滚圆法制备双氯芬酸钾素丸、包隔离衣层、包缓释衣层及灌装胶囊，在挤出机设定频率10～100Hz挤出成条状物，在滚圆机内频率为20～150Hz滚圆，滚圆3～30min。该发明方法不会出现粉尘飞扬、污染小、生产过程符合GMP要求，制得的双氯芬酸钾缓释胶囊口服后，药物血药浓度平缓，波动小，且具有良好的缓释效果。
文档编号A61K9/52GK101612140SQ200910100649
公开日2009年12月30日 申请日期2009年7月13日 优先权日2009年7月13日
发明者刘旭东, 星 唐, 应志洪, 李旭东, 金庆平, 陆纪宏 申请人:浙江金华康恩贝生物制药有限公司