专利名称：烯胺酮类化合物的医疗应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医疗应用领域。具体而言，本发明涉及取代烯胺酮及其衍生物作为治 疗和/或预防神经疾病如焦虑症障碍、抑郁症和躁狂症、癫痫、神经损伤及神经痛的医疗用 途。
背景技术：
烯胺酮类化合物在早些时候是化学合成中的一些中间体，后来发现该类化合物有 非常明显的生物活性，因此，大量的该类化合物被陆续合成，其多方面的生物活性也被发 现。γ -氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中的最重要的抑制性氨基酸递质， 也是大脑中最丰富的抑制性神经递质，已经报道的GABA受体有三类GABAa、GABAb, GABAc 受体。其中GABAa *GABA。受体同属配基门控的离子通道家族，GABAb是G-蛋白偶联的受 体。GABA的神经生理作用是通过结合至GABA受体产生受体或受体复合物的构象变化， 从而产生神经元突触前或突触后的抑制。在大脑中发挥的快速抑制作用主要通过GABAa 受体的介导。GABAa受体是抗焦虑药苯(并)二氮卓类(benzodiaz印ines)、巴比妥类 (barbiturates)、neuroactivesteroids和许多不同的抗惊厥药物的作用靶标。许多研究 报道表明患有焦虑症障碍、抑郁症和躁狂症、癫痫和脑缺血等疾病的患者的大脑中的GABA 水平或GABA受体的功能出现异常。GABAa受体有不同的配基结合位点如GABA结合位点， benzodiazepine的结合位点等。研究最广泛的一类GABAa受体复合物的结合于苯二氮卓位 点的GABAa受体正性变构效应调节剂。当这类正性变构效应调节剂结合于GABAa受体后增 强了 GABA对GABA结合位点的亲和力，因此增强了 GABA的生物学效应。通过合成选择性地 结合GABAa受体不同位点的化合物有望发现用于治疗中枢神经系统(CNS)障碍的新药。GABAa受体调节剂通过调节GABAa受体复合物触发Cl离子通道的打开，驱动膜电 位朝着Cl离子的逆转电位移动( -80mV)，抑制动作电位的进一步发放，起到稳定细胞膜 和让神经细胞‘安静’下来的作用，因而具有对神经兴奋性的抑制性作用。已有文献记载， GABAa受体调节剂具有调节焦虑、抗惊厥和镇静的作用。本发明通过研究对GABAa受体的作 用和进一步的细胞毒性和动物行为实验的研究，试图发现所合成的取代烯胺酮类化合物的 神经生物活性。一些化学结构不同于本发明的取代烯胺酮类化合物作为改善CNS障碍的中 间体已被公开(如专利申请号200580021414. 1)。一些苯基烯胺酮化合物已有报道(见文 献 EddingtonND et al. ,Eur J Med Chem. 38 (1)，49-64，2003)。但本发明的苯基烯胺酮类 化合物在治疗焦虑症障碍、抑郁症和躁狂症、癫痫、神经损伤和神经痛方面的应用迄今为止 未被描述。GABA结合于GABA受体的GABA位点，正性变构效应调节剂如苯二氮卓类 (benzodiazepines)通过结合于苯二氮卓结合位点增强GABA对GABAa受体的亲和力，因而 增强GABA的神经抑制性作用，产生抗焦虑、抗癫痫和镇静等药理作用。本发明首次发现权 利要求1中的一些化合物如W40CF3为GABAa受体的正性变构效应调节剂。进一步的药理实验表明它们具有显著的抗焦虑和抗癫痫发作的活性。焦虑性障碍包括广泛性焦虑障碍、 药物或疾病导致的焦虑障碍、惊恐障碍、恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍和急性应急障碍 等，是临床常见的疾病。本发明发现的正性变构效应调节剂与已知的变构调节剂有着完全 不同的化学结构。权利要求1中的部分化合物具有正性变构效应调节剂的特性并没有限 制该类化合物以其他方式改善神经障碍的机制，如已经有报道表明其中某些化合物是以增 加GABA浓度水平的方式抑制突触传导或者抑制NMDA的突触传导。神经兴奋性毒性是神经兴奋性递质glutamate和其类似物引起的神经细胞的损 伤和死亡的病理过程。Glutamate和受体如NMDA受体和AMPA受体结合引起神经的过度兴 奋，造成神经损伤和死亡。病理过程产生体内高浓度的gluatmate、NMDA和kainic acid诱 导Ca2+内流并激活胞内多种酶的活性。这种级联放大会进一步损伤细胞结构，造成细胞死 亡，引起神经兴奋性毒性。神经兴奋性毒性涉及多种与神经病变有关的CNS障碍如创伤性 大脑损伤、脑缺血、神经退化性疾病比如多发性硬化症、老年痴呆症、神经慢性疼痛、帕金森 等。神经元的兴奋性主要受兴奋性递质如glutamate和抑制性递质GABA的控制。通过调 节抑制性神经递质GABA受体的活性一定程度上能够减轻神经兴奋性毒性对细胞和神经组 织的破坏，保护神经细胞。因此，GABA受体调节剂具有对抗神经过度性兴奋造成的神经细 胞损伤的作用。研究新的GABA受体调节剂一直是发现用于治疗神经损伤和神经痛等药物 的途径之一。
发明内容
本发明涉及以下实现目的本发明涉及化学式(I、II、III)取代烯胺酮类化合物在神经系统疾病的医疗用 途，优选但不限于用于治疗或/和预防焦虑症障碍、抑郁症和躁狂症、癫痫、神经损伤及神经痛。本发明涉及的化学式(I、II、III)取代烯胺酮类化合物对神经系统疾病的药理作 用通常是通过对神经活动过度兴奋的抑制作用和对神经元的保护作用。该类化合物通常 为GABA受体的配基或能够增加生物体内GABA神经递质水平的活性分子。部分该类化合物 具有GABAa受体的正性变构效应调节剂的特性，通过结合在非GABA的结合位点上调节GABA 受体复合物的活性；该类化合物也可以是通过其它直接作用于GABAa受体的结合位点抑制 神经兴奋性作用方式调节GABA受体复合物的活性；或者通过增加脑内GABA的水平间接调 节GABA受体的活性；这种对神经活动的调节作用也可以是通过任何可能的作用机制。本发明用于制备药学上可接受的盐的标准方法在本领域中是众所周知的，且被披 露在各种文献中。用于制备合适的前药衍生物的传统工序在文献中已报道例如在Design of Prodrug，ed. H. Bundgard，Elsevier, 1985 中。本发明涉及所描述的化学式(I、II、III)的化合物作为治疗焦虑性障碍的医疗用 途。部分该类化合物具有GABAa受体的正性变构效应调节剂的特性。该作用通常是通过 结合在非GABA的结合位点上以增强内源性神经递质GABA对GABA受体复合物的亲和力， 增强GABA对神经活动的抑制作用。对作用机制的阐述并不是为了限制本发明的权利要 求，该类化合物也可以通过其他作用机制发挥治疗焦虑性障碍的作用。本发明通过给予有 效量的所描述的化学式(I、II、III)的化合物可以用于治疗或预防焦虑性障碍。焦虑性障碍包括广泛性焦虑障碍、惊恐障碍(panic disorder)、恐惧症包括社交恐惧症(social phobias)、强迫症(obsessive compulsive disorder)、创伤后应激障碍和急性应急障碍 (stressdisorder)、躁狂症、循环性精神病(cyclothymic disorder)、和药物引起的焦虑性 障碍、神经症、惊厥(抽搐)、偏头痛和抑郁或双相型障碍(bipolardisorder)等。本发明涉及所描述的化学式(I、II、III)的化合物能够调节GABA受体的活性，起 到稳定细胞膜和抑制神经过度兴奋的作用。因此，本发明通过给予有效量的所描述的化学 式(I、II、III)的化合物可以用于治疗或预防多种神经系统障碍。该类化合物用于治疗或 预防与神经元过度兴奋障碍有关的中枢神经系统疾病，包括但不限于癫痫发作的控制和预 防、抑郁症和躁狂症的治疗。药理实验证明其具有显著的抗癫痫活性。本发明的另一方面涉及化学式(I、II、III)的化合物作为治疗大脑、脊柱和外周 神经的神经损伤及神经痛的医疗用途。该作用可能是通过保护神经细胞免受损伤和抑制 神经的过度放电的作用方式。化学物质、疾病和创伤的神经损伤常常伴随过度的神经放电 现象，慢性神经痛如三叉神经痛以及带状疱疹引起的后神经痛等神经痛在发作过程也伴随 着大量的神经非正常的放电，因此，通过给予有效量的本发明所描述的化学式(I、II、III) 的化合物可以用于神经损伤及神经痛的治疗或预防，包括但不限于化学物质如神经毒性物 质、神经兴奋剂等、疾病、和创伤等导致的大脑和脊柱损伤以及多种神经痛的治疗。本发明提供了治疗神经系统障碍的医药应用，即药物或药物组合物。根据用于不 同神经系统障碍的应用，优选所制备的药物可以是抗焦虑药(抑制焦虑和舒缓肌肉的药 物，有时也称作镇静剂、轻微镇定药)、抗抑郁和躁狂药、抗癫痫药、神经保护剂和抗神经痛 药。本发明提供了所述化合物的药物或药物组合物剂型的制备。所述的化学式(I、 II、III)化合物或其盐类可以和一种或多种赋形剂、助剂等药学上可接受的载体一起制备 成目前存在的任何剂型。其中制备的该药物或药物组合物的给药途径可以是口服给药、肠 道外给药(parenteral)、静脉内给药(intravenous)、透皮给药、舌下给药、肌内给药、直肠 给药、鼻内给药、眼内给药或皮下给药。由所述的化学式(I、II、III)的化合物制备成的 药物或药物组合物，可以以现有的任何剂型存在如片剂、胶囊、注射剂、冻干粉针、注射用乳 齐U、粉剂、滴丸、丸剂、颗粒剂、软胶囊、糖浆、口嚼剂和贴剂等。根据本发明提供的所述的化 合物的医疗应用，制备的药物或药物组合物剂型包括1)用于治疗各种焦虑性障碍的药物 的剂型制备，以现有的任何剂型存在以满足焦虑性障碍患者的治疗需要；2)用于治疗和控 制癫痫发作的抗癫痫药物的剂型制备，所制备的抗癫痫药物剂型用于癫痫的单纯部分性发 作、复杂部分性发作、强直-阵挛性发作、失神发作、和癫痫持续状态等，以现有的任何剂型 存在以满足癫痫患者的治疗需要；幻制备抗抑郁症药、抗躁狂症药的剂型；4)用于治疗或 预防大脑、脊柱神经细胞损伤的药物和神经痛药物的剂型制备。本发明提供了所述化合物的复方制剂，可以是以不同比例的两个或两个以上的所 述化学式(I、II、III)的烯胺酮化合物或其盐类化合物或前药混合后，再和各种赋形剂、助 剂等药学上可接受的载体一起制备成目前存在的任何剂型的复方制剂；也可以是烯胺酮类 化合物配伍其它药物如神经营养剂、受体调节剂如GABAb受体拮抗剂/Glutamate受体拮抗 剂等、抗氧化剂、天然产物或提取物等制备成任何剂型的药物或营养品用于所述疾病的治 疗或预防。
下面是本发明的电生理、细胞毒性和药理学试验结果。应当理解，以上的一般描述 和以下的详细描述仅仅是示例性和解释性的，并不是如同权利要求那样限制本发明。实验所用的部分优先化合物为W40CF3 :5-甲基_3-(4-三氟甲氧基-苯氨基)-环己二烯酮[5_Methyl-3_(4_tr ifluoromethoxy-phenylamino)-cyclohex-2-enone]W40CF3-6ME :5,6-甲基_3_三氟甲氧基-苯氨基)-环己二烯酮[5，6_Methyl -3-(4~trifluoromethoxy-phenylamino)-cyclohex-2-enone]W4F :3-(4-氟苯胺基)_5_ 甲基-环己二烯酮[3_ G-Fluoro-phenylamino)-5_me thyl-cyclohex-2-enone]W3C1 :3-(3-氯苯胺基)_5_ 甲基-环己二烯酮[3_ (3-Chloro-phenylamino)-5_m ethyl-cyclohex-2-enone]WlE :4-(4-氯苯胺基)_6_甲基_2_羰基_3_烯环己基羧酸乙酯 [ethyl4-[ (4-chlorophenyl)amino]-6~methyl-2-oxocyclohex-3-ene-l-carboxylate]WlA :4-(4-氯苯胺基)_6_甲基_2_羰基_3_烯环己基羧酸甲酯 [methyl4-[ (4-chlorophenyl)amino]-6~methyl-2-oxocyclohex-3-ene-l-carboxylate]WlC :4-(4-三氟甲氧基-苯胺基)-6-甲基_2_羰基_3_烯环己基羧酸乙酯 [ethy14- (4-trifluoromethoxy-phenylamino)-6-methyl-2-oxocyclohex-3-ene-l-carbo xylate]实验1 :电生理学检测烯胺酮类化合物抑制脑片的兴奋性作用小鼠大脑嗅球脑片上的mitral cell具有自发的动作电位的发放。该细胞上表达 W ionotropic glutamatemetabotropic glutamateGABA禾中 i^filit 蛋白(如Na+，K+，Ca2+通道)。这些受体蛋白参与CNS障碍的发生发展并和药物治疗有关， 如这些受体蛋白参与焦虑症障碍、抑郁症和躁狂症、癫痫、大脑神经损伤的病理过程。临床 上使用的抗焦虑药物、抗癫痫和许多神经保护剂都能够抑制神经兴奋性，如苯(并)二氮卓 类、巴比妥类、卡马西平、丙戊酸钠等。利用小鼠大脑嗅球脑片上的mitral cell具有自发 发放动作电位和表达与CNS障碍有关的多数蛋白的特征，采用脑片膜片钳技术研究所述的 化学式(I、II、III)烯胺酮类的某些化合物对神经细胞兴奋性的作用。下表给出了某些优先化合物抑制神经兴奋性的部分数据
权利要求
1. 一种取代烯胺酮类化合物或其药学上可以接受的盐或前药在中枢或/和外周神经 疾病的医疗应用；所述的取代烯胺酮类化合物一般可用通式(I、II、III)表示
2.根据权利要求1所述化合物在中枢或外周神经障碍的医疗应用，优选作为治疗和预 防焦虑症障碍、抑郁症和躁狂症、癫痫、多种因素造成的神经损伤及神经痛的医疗用途。
3.根据权利要求1所述化合物在神经障碍的医药应用，其特征在于化学式(I、II、III) 取代烯胺酮类化合物在制备治疗神经药物优选抗焦虑药、抗抑郁和躁狂药、抗癫痫药、神经 保护及抗神经痛药物的应用以及在制剂和复方制剂的制备中的应用。
4.根据权利要求2所述在中枢或外周神经障碍的医疗应用，其特征在于权利要 求1所述化合物可以是如GABAa受体的正性变构效应调节剂(positive alIosteric modulators)结合在非GABA的结合位点调节GABA受体复合物的活性；或者是通过其它作 用方式调节GABA受体复合物的活性如增加GABA的水平；也可以是通过抑制神经的过度兴 奋和神经递质的传递、保护神经元或通过其它任何作用方式发挥其改善神经系统障碍的药 理作用。
5.根据权利要求3和2所述的医疗应用，其特征在于权利要求1所述的化合物可以和 各种赋形剂、助剂等药学上可接受的载体一起制备成药物或保健食品，可以以现有的任何 剂型存在如片剂、胶囊、注射剂、冻干粉针、注射用乳剂、粉剂、滴丸、丸剂、颗粒剂、软胶囊、 糖浆、口嚼剂和贴剂等。
6.根据权利要求3、2和1所述化合物在神经疾病的医疗应用，其特征在于所述的复 方制剂可以是两种或两种以上的权利要求1所述的化合物以不同比例配伍制备成的复方 制剂，也可以是权利要求1所述的化合物配伍其它药物如抗氧化剂、各种受体调节剂、GABA 受体激动剂、glutamate受体拮抗剂、天然产物(或提取物)等制备的复方制剂。
7.根据权利要求2和3所述焦虑性障碍的医疗应用，其特征在于焦虑性障碍包括广 泛性焦虑障碍、药物或疾病导致的焦虑障碍、惊恐障碍、恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍和 急性应急障碍等；其用于治疗焦虑性障碍的医药应用的特征在于权利要求1所述的化合物 和赋形剂、助剂等药学上可接受的载体一起制备成药物或保健食品，以满足各种焦虑性障 碍患者的治疗需要。
8.根据权利要求2和3所述中枢神经障碍包含抑郁症、躁狂症和躁狂抑郁性疾病的医 疗应用，其特征在于以权利要求1所述的化合物和赋形剂、助剂等药学上可接受的载体一 起制备成药物或保健食品，以满足抑郁症、躁狂症和躁狂抑郁性疾病患者的治疗需要。
9.根据权利要求2和3所述的癫痫障碍的医疗应用，优选用作抗癫痫药物的药物剂型 的制备，其特征在于制备治疗多种癫痫和控制癫痫发作的抗癫痫药物的应用以及在复方 制剂中的应用；权利要求1所述的化合物可以和各种赋形剂、助剂等药学上可接受的载体 一起制备成目前存在的任何剂型；其复方制剂的特征在于权利要求1所述的化合物和其它 抗癫痫药物或抗氧化剂、神经营养剂等一起制备成复方制剂，以增加抗癫痫的疗效。
10.根据权利要求2所述其用于治疗神经损伤和神经痛的医疗应用，其所述神经损伤包括疾病或化学或创伤引起的大脑、脊柱和外周神经的损伤；其用于神经损伤和神经痛的 医药应用的特征在于以权利要求1所述的化合物和赋形剂、助剂等药学上可接受的载体一 起制备成药物。
全文摘要
本发明涉及取代烯胺酮类化合物的医疗用途，具体为化学式(I、II、III)取代烯胺酮类化合物及其复方在神经系统障碍的医疗用途。主要用于治疗和/或预防焦虑性障碍、抑郁症和躁狂症、癫痫、各种因素引起的神经元损伤及神经痛。本发明还涉及它们作为药物的制剂的制备。
文档编号A61P25/08GK102048718SQ200910185248
公开日2011年5月11日 申请日期2009年11月2日 优先权日2009年11月2日
发明者孙黎勤, 王勤科, 王泽君, 葛凯勤 申请人:王泽君