专利名称：芳胺烯酮类化合物、其合成方法、含有其的药物组合物及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)所示的芳胺烯酮类化合物，这类化合物的制备方法，含有它们的药物组合物以及这类化合物在预防和/或治疗和血小板活化因子相关疾病中的应用。
背景技术：
芳胺烯酮类化合物是我所自行设计合成，具有新颖结构的血小板活化因子(Platelet Activating Factor，PAF)受体拮抗剂，经国家知识产权局检索证明芳胺烯酮类化合物是一类全新结构的化合物(查新报告见附件一)。实验证明芳胺烯酮类化合物在多种评价抗关节炎药物疗效的动物模型如小鼠皮肤血管通透性、大鼠角叉菜胶足肿胀和大鼠佐剂型关节炎等模型上均显示出较强的抗炎免疫活性，放射配基受体结合实验及其它生化和分子生物学试验表明其有明确作用机制，且急性毒性也较低。
类风湿性关节炎(RA)属于世界性顽症，是一种全身性自身免疫性病症，发病率高，病程长，顽固难治，远期疗效差，且容易复发。其特征为多发性小关节慢性炎症，罹病关节异常疼痛，发病后期，关节发生骨破坏，关节畸形、强直，严重者影响其正常工作和生活能力，给患者造成很大痛苦。
到目前为止，国内外还没有理想的治疗类风湿性关节炎的药物。目前采用的药物主要包括甾体(SAID)和非甾体(NSAID)两类抗炎药，虽然可供使用的药物很多，但均存在着较严重的副作用。甾体类抗炎药有产生激素依赖性、免疫抑制及影响全身代谢的副作用，长期应用会带来无可挽回的损害。非甾体类抗炎药通过抑制花生四烯酸环氧酶，减少前列腺素(PG)的生成而发挥作用，而前列腺素是胃粘膜的保护因子，所以应用这类抗炎药易造成胃肠粘膜损伤。
随着生物化学和分子生物学的介入，已经揭示出类风湿性关节炎的病理过程涉及众多的炎症介质，血小板活化因子(PAF)即是其中重要的一类，它是一种磷脂类炎症介质，可由多种炎症细胞产生，PAF的作用是通过与靶细胞上PAF受体结合，与G蛋白偶联，激活信号转导途径，引起后续的效应。PAF受体拮抗剂可与PAF竞争靶细胞上的受体，因而可有效抑制炎症反应。研究表明PAF除本身具有激活和诱导炎症细胞的作用外，还促进其它与炎症相关的小分子介质的生成、细胞因子的表达、以及核转录因子的激活，影响到很多与炎症相关的病理过程。因此，PAF受体已成为近年来开发抗炎免疫药物的一个重要新靶点，采用PAF受体拮抗剂可有效地抑制炎症的发生和发展。同时，由于PAF也是一种胃粘膜损伤因子，PAF受体拮抗剂不仅具有抗炎作用，而且具有胃肠粘膜保护作用，这也是这类药物优于以往抗炎药物最为喜人的特点。
近年来，研究者已经找到了一些具有PAF受体拮抗作用的天然和合成的化合物，并在很多体内外模型和临床试验中得到了证实。目前，国际上共有60多家制药公司或研究单位投入到PAF受体拮抗剂的研究之中，合成了550多个化合物并进入生物学研究，其中有18个进入I期临床，17个进入II期临床，2个(BN52021，Y-24180)进入III期临床。还有两个化合物以类风湿性关节炎为治疗疾病，目前处于临床前生物学研究阶段。这类化合物如CV-6209可抑制多种致炎剂(PAF、角叉菜胶、组胺、5-羟色胺)引起的大鼠足肿胀；BN 50730用药4周明显改善风湿性关节炎病人症状；WEB 2170可抑制由风湿性关节炎病人滑膜液引起的小鼠血管生成模型中新血管的增加；WEB 2170可抑制由免疫复合物引起的大鼠踝关节滑膜渗出液中TNF-α水平的升高；A-85783明显抑制PAF和PMA引起的大鼠耳炎症；BN 50730明显抑制胶元性小鼠关节炎的关节肿胀，减少纤连蛋白的沉淀和软骨蛋白多糖的损耗；BN50739降低小鼠在感染情况下NF-κB的早期活性和TNF-αmRNA的表达；LDP-392明显抑制花生四烯酸引起的小鼠耳炎症。
但是寻找并开发新的抗炎药物仍是十分需要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)化合物、其立体异构体、可药用的盐、溶剂化物、酯和前体药物。
本发明的另一目的在于提供制备通式(I)化合物、其立体异构体及其药用盐的方法。
本发明的再一目的在于一种药物组合物，其包括至少一个通式(I)化合物、其立体异构体及其药用盐及药用载体和/或赋形剂。
本发明的又一目的在于提供通式(I)化合物、其立体异构体及其药用盐在制备用于预防和/或治疗炎症药物中的应用。
根据本发明，芳胺烯酮类化合物如通式(I)所示 其中，AL为氢原子、羟基、卤原子、三氟甲基、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、亚甲二氧基、3，4-C1-6烷氧基、3，4，5-三C1-6烷氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基、3-羟基-4-甲氧基；n＝0、1；Y为C、N、O；X＝H、C1-6烷基、COOR(R＝H，C1-6烷基、C(CH3)3、取代或未取代芳基)、CO-Ph、CH2Ph、CH2CH2OH、CONR1R2(R1、R2＝C1-6烷基)。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ia)所示的化合物， 其中，R1选自氢、羟基、卤原子、三氟甲基、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、亚甲二氧基、3，4-C1-6烷氧基、3，4，5-三C1-6烷氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基、3-羟基-4-甲氧基；R2选自C1-6烷基、乙氧羰基、C1-6烷氧基、苄基、2，3，4-三甲氧基(苄基)、3，4-亚甲二氧(苄基)、苯甲酰基、羧基；优选的通式(Ia)所示的化合物包括，但不限定于通式(Iaa)所示的化合物， 其中，R’3，R’4和R’5独立的选自，氢、C1-6烷基、亚甲二氧基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、硝基、腈基；优选的通式(Ia)所示的化合物包括，但不限定于通式(Iab)所示的化合物， 其中，R’3和R’4独立的选自，氢、C1-6烷基、亚甲二氧基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、硝基、腈基；
R2选自C1-6烷基、羧基、苄基、乙氧羰基、C1-6烷氧基、2，3，4-三甲氧基(苄基)、3，4-亚甲二氧(苄基)、苯甲酰基；根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ib)所示的化合物， R1选自氢、羟基、卤原子、三氟甲基、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、亚甲二氧基、3，4-C1-6烷氧基、3，4，5-三C1-6烷氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基、3-羟基-4-甲氧基；R2选自C1-6烷基、乙氧羰基、C1-6烷氧基、苄基、2，3，4-三甲氧基(苄基)、3，4-亚甲二氧(苄基)、苯甲酰基、羧基；根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ic)所示的化合物， 其中，R1选自独立的选自，氢、C1-6烷基、亚甲二氧基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、硝基、腈基；R2选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、R2可以在环上的任意碳原子上取代；根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Id)所示的化合物，
R1选自氢、羟基、卤原子、三氟甲基、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、亚甲二氧基、3，4-C1-6烷氧基、3，4，5-三C1-6烷氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基、3-羟基-4-甲氧基；R2选自C1-6烷基、乙氧羰基、C1-6烷氧基、苄基、2，3，4-三甲氧基(苄基)、3，4-亚甲二氧(苄基)、苯甲酰基、羧基；优选的通式(Id)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ida)所示的化合物， 其中，R’3，R’4和R’5独立的选自，氢、C1-6烷基、亚甲二氧基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、硝基、腈基；在上述定义中，含有碱性中心的结构式化合物的可药用盐，为与可药用酸形成盐。其实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、琥珀酸盐和马来酸盐等。
根据本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
本发明的化合物及其药用盐可以从下列的反应途径制备1.取代苄叉丙酮1的合成 化合物1的制备
原料取代或非取代苯甲醛衍生物和丙酮，同时过量的丙酮也作为反应的溶剂。
反应条件反应优选在碱性条件下进行，优选的碱是碱土金属的氢氧化物，氧化铝，优选的碱土金属的氢氧化物是氢氧化钾、氢氧化钠。
溶剂过量的丙酮作为溶剂，根据不同苯甲醛衍生物的溶解性和所使用的碱选择性的加入其他溶剂，乙醇和/或水。溶剂的量根据反应物的溶解性适当调节。
温度反应的温度优选是5-40℃，更优选是10-30℃，最优选是15-25℃。
时间反应的时间是1-40小时，优选是5-30小时，更优选是14-25小时。
反应的进程可以使用薄层色谱(TLC)或高效液相(HPLC)监控，反应完全后，用酸酸化至中性，优选的酸是无机酸，更优选的是盐酸。产物用有机溶剂提取或过滤获得，再选择性的进行洗涤、干燥、纯化达到使其纯度满足下步反应的要求。
取代苯乙酮的制备 原料取代或非取代苯甲酸衍生物和氯化亚砜、丙二酸二乙酯；反应条件反应在无水条件下加热回流；溶剂与氯化亚砜反应时用无水苯作为溶剂，酰氯与丙二酸二乙酯反应时用无水乙醇作溶剂；温度反应的温度优选是加热回流5-40℃，更优选是10-30℃，最优选是15-25℃；时间反应的时间是1-40小时，优选是5-30小时，更优选是14-25小时。
反应的进程可以使用薄层色谱(TLC)或高效液相(HPLC)监控，反应完全后，产物用有机溶剂提取或过滤获得，再选择性的进行洗涤、干燥、纯化达到使其纯度满足下步反应的要求。
2.二级胺(2)均为市售产品二级胺如取代或未取代哌嗪、取代或未取代哌啶、取代或未取代吗啉；取代哌啶甲酸酯等均是市售的或根据本领域现有技术和本领域普通技术人员的常规技术制备的；二级胺盐酸盐是根据本领域现有技术和本领域普通技术人员的常规技术制成二级胺的相应盐酸盐3.1-取代苯基-1-戊烯-4-亚甲基-5-[取代二级胺基]-3-酮盐酸盐3的合成 原料取代或非取代的苄叉丙酮1、多聚甲醛和二级胺盐酸盐2(如取代或未取代哌嗪盐酸盐、取代或未取代哌啶盐酸盐、取代或未取代吗啉盐酸盐)反应，反应条件反应优选在酸性或近中性条件下进行，优选的酸是盐酸，优选的碱为三乙胺，反应液的pH值优选为4～5。
溶剂无水乙腈或无水乙醇作溶剂，根据反应物的溶解性适当调节溶剂的用量。
温度反应的温度优选为溶剂回流的温度。
时间反应的时间是10-25小时，优选是15-20小时，更优选是16小时。反应完全后，反应液减压浓缩，析出固体，过滤，干燥，粗品重结晶。
本发明化合物中的取代基Al可以通过原料苄叉丙酮引入，即在这一步反应中选用带有相应AL取代基的苄叉丙酮、二级胺盐酸盐和多聚甲醛，在酸性或近中性的无水乙腈或无水乙醇中反应。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-95重量％的本发明化合物。
本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明化合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如，将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的合适剂量范围本发明的化合物的用量为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药这受限于给药医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
每一种治疗所需总剂量可分成多次或按一次剂量给药。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。
实验证明本发明的芳胺烯酮类化合物在多种评价抗关节炎药物疗效的动物模型如小鼠皮肤血管通透性、大鼠佐剂型关节炎等模型上均显示出较强的抗炎活性，放射配基受体结合实验及其它生化和分子生物学试验表明其有明确作用机制，且急性毒性也较低。
本发明的芳胺酮烯类化合物，可明显地与[3H]PAF竞争多形核白细胞、血小板上的PAF受体，抑制多形核白细胞溶酶体酶的释放，抑制多形核白细胞LTB4和5-HETE的生成，抑制多形核白细胞PAF的生成，抑制多形核白细胞O2-的生成，抑制多形核白细胞的趋化反应，抑制多形核白细胞内钙水平的升高，抑制刺激剂引起的小鼠皮肤通透性增加，抑制大鼠佐剂性关节炎。
本发明化合物药物组合物的适应症，主要包括一切的急慢性炎症疾病和免疫性炎症疾病，如急慢性风湿性关节炎、急慢性强直性脊椎炎、骨关节炎。肩周炎、滑囊炎、肌腱炎及腱鞘炎。扭伤、劳损及其他软组织损伤；耳鼻喉严重的感染性炎症(如扁桃体炎、耳炎、鼻窦炎等)，应同时使用抗感染药物。此外，本发明化合物药物组合物还可治疗因血小板聚集引起的血管栓塞，如心肌梗塞和脑血管梗塞等。
具体实施例方式
下面的实施例可进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
下面将参照实验实施例更为具体地说明本发明化合物的制备方法。对化合物的纯度进行常规检测。熔点用Yanaco显微熔点仪测定，温度未经校正。核磁共振仪为FX-300型，BRUKER-AM500型，TMS为内标。质谱仪为ZAB-2F型质谱仪，CI法测定，HRMS质谱仪型号为MAZ711质谱仪。红外光谱仪为PERKIN-ELMER 683型，KBF压片法或薄膜法。元素分析是在Carlo Erbr 1106元素分析仪上测定的，误差均在0.3％范围内。柱层析和薄层层析硅胶(GF254)为青岛海洋化工厂产品。实验所用试剂为化学纯或分析纯。这些光谱在所有情况下都与假说的结构一致。
本发明实施例中所用的起始化合物，可根据本领域的常规方法和/或本领域技术人员熟知的方法制备的，并可按如下举例制备例制备。
实施例中所有的二级胺，例如取代或未取代哌嗪、取代或未取代哌啶、取代或未取代吗啉等均是市售产品；也可以根据本领域的公知技术和本领域普通技术人员掌握的常规技术方便的制备。同样，实施例中的所用的二级胺盐，例如盐酸盐，也可以根据本领域的公知技术和本领域普通技术人员熟悉的常规技术方便的制备。
制备例制备例1.1-(4-氯)苯基-1-丁烯-3-酮的制备在500ml烧杯中加入8.43g对氯苯甲醛和60ml丙酮、6ml乙醇，搅拌下加入240ml水和48ml10％的氢氧化钠水溶液，在快速搅拌下，逐渐产生固体，反应在25℃左右进行，经TLC检查反应完全后(展开剂环己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，在冰水浴冷却下，滴加6N盐酸酸化至ph＝5～6，然后再快速搅拌30分钟。室温静置过夜，次日抽滤，固体用大量水洗，抽干后，干燥得10.5g，mp.56～57℃，收率96.9％。
制备例2.1-(4-羟基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成在500ml三颈瓶中加入10g 4-羟基苯甲醛和28ml新配制的10％氢氧化钠水溶液，在快速搅拌下，大部分固体可溶解，得浅棕色的溶液，加入20g丙酮后，立即呈暗棕色的澄清溶液。加入40ml 10％的氢氧化钠水溶液，经TLC检查至反应完全后。用蒸馏水稀释至固体全部溶解，滴加盐酸酸化，有大量的淡黄色固体析出，静置片刻后抽滤，固体用水洗，抽干后，固体再用50％乙醇洗2～3次，得淡黄色的固体，干燥得11.06g，mp.98～101℃，收率83.7％，再用50％乙醇重结晶，并用活性炭脱色，置于冰箱中析出结晶，过滤，干燥得淡黄色的结晶9.3g，mp104～105℃，收率70.4％制备例3.1-(4-甲基)苯基-1-丁烯-3-酮的制备将1.2g(10mmol)4-甲基苯甲醛溶于10ml丙酮中，搅拌下加入20ml水，慢慢滴入4ml10％NaOH溶液(内温不超过20℃)，室温继续反应14小时，TLC显示反应完全，用10％HCl中和至中性，用CH2Cl2提取，水洗，干燥，浓缩得淡黄色粘稠物0.73g。
制备例4.1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮的制备6.2g(30mmol)4-羟基-3-乙氧基苯基-1-丁烯-3-酮，3.98g无水碳酸钠，溶于40ml丙酮中，加入3.78g(30mmol)硫酸二甲酯，加热，搅拌回流8小时，有黄色固体析出，过滤，用丙酮洗涤两次，洗液和滤液合并，减压浓缩至20ml左右，冰箱放置，析出黄色固体，过滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得黄色晶体4.3g，收率65.3％，mp95-96℃。
制备例5. 1-(3-乙氧基-4-羟基)苯基-1-丁烯-3-酮的制备16.6g(100mmol)3-甲氧基-4-羟基苯甲醛溶于50ml丙酮和50ml95％乙醇中，搅拌下加入400ml水，析出白色固体，慢慢滴入80ml10％NaOH溶液(内温不超过20℃)，室温继续反应24小时，析出大量淡黄色固体，TLC显示反应完全，用6N HCl中和至中性，过滤，少量乙醇洗涤，干燥，用95％乙醇重结晶，得淡黄色晶体14.5g，收率70.4％，mp98-100℃。
制备例6.1-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成将9.09g(50mmol)3-甲氧基-4-乙氧基苯甲醛溶于25ml丙酮和25ml95％乙醇中，搅拌下加入200ml水，析出白色固体，慢慢滴入40ml10％NaOH溶液(内温不超过20℃)，室温继续反应24小时，析出大量淡黄色固体，TLC显示反应完全，用6N HCl中和至中性，过滤，乙醇洗涤，干燥，用95％乙醇重结晶，得淡黄色固体7.38g，mp.95-97℃，收率66.5％。
制备例7.1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成将6.62g(33.7mmol)3，4，5-三甲氧基苯甲醛溶于105ml(1.43mol)丙酮中，加入11.65g(114.7mmol)Al2O3，加热搅拌下反应24小时，析出大量淡黄色固体，TLC显示反应完全，用6N HCl中和至中性，过滤，少量乙醇洗涤，用95％乙醇重结晶，干燥得淡黄色固体3.33g，mp.90.0-91.5℃。
制备例8. 1-(4-腈基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成将7g 4-腈基苯甲醛(80.6mmol)加入到40ml丙酮和25ml水中，在快速搅拌下，加入4.5ml 10％的氢氧化钠水溶液，再加150ml水，14℃左右反应2小时，经TLC检查至反应完全后。用盐酸酸化pH 7-8，过滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得针状晶体4.8g，收率49.25％，mp102-103℃制备例9. 1-(4-硝基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成采用制备例1的方法，不同在于用4-硝基苯甲醛代替对氯苯甲醛，制备1-(4-硝基)苯基-1-丁烯-3-酮。
制备例10. 1-(3-甲氧基-4-羟基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成将7.6g(50mmol)3-甲氧基-4-羟基苯甲醛溶于25ml丙酮和25ml 95％乙醇中，搅拌下加入200ml水，析出白色固体，慢慢滴入40ml10％NaOH溶液(内温不超过7℃)，室温下继续反应3.0小时，析出淡黄色固体，TLC显示反应完全，用6NHCl中和至中性，过滤，少量乙醇洗涤，干燥，粗品用95％乙醇重结晶，得淡黄色晶体4.7g，收率48.9％，mp.126～128℃。
制备例11. 1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成8.20g(50mmol)3，4-亚甲二氧基苯甲醛溶于25ml丙酮和25ml 95％乙醇中，搅拌下加入200ml水，析出白色固体，慢慢滴入40ml 10％NaOH溶液(内温不超过20℃)，室温继续反应8小时，析出大量淡黄色固体，TLC显示反应完全，用6N HCl中和至中性，过滤，用少量乙醇洗涤，干燥，95％乙醇重结晶，得淡黄色片状晶体7.26g，收率76.4％。mp108-109℃制备例12. 1-(3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基)苯乙酮的合成将39.23g(0.2mol)3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸，加入无水苯(分子筛干燥)140ml及二氯亚砜47.6g(28.8ml，0.4mol)，回流搅拌加热15小时，减压蒸馏，除去过量的二氯亚砜及苯，蒸干后加入无水苯50ml，继续减压蒸馏，除去过量的二氯亚砜，再加入无水苯50ml减压蒸干，得酰氯白色固体。
将5.35g(0.22mol)镁屑，加入2ml CCl4及6ml绝对无水乙醇，微热，开始反应后，加绝对无水乙醚170ml，反应几分钟后，滴加35.24g(0.22mol)丙二酸二乙酯及28ml绝对无水乙醚及28ml绝对无水乙醇的溶液，控制滴加速度，使反应液保持沸腾，加完后继续加热回流，至金属镁全部作用完。然后在反应瓶及冷凝管间，装上盛有上步反应制得的酰氯，冷凝的乙醚使酰氯溶解，逐渐滴至反应瓶中，滴加1小时后反应液变浑浊成黄绿色，酰氯全部滴加完后，继续加热回流3小时，放置过夜，加水120ml，再加20％H2SO4，充分搅拌，至全部固体溶解，pH＝2-3，分出乙醚层，水层用CH2Cl2提取，合并有机层，依次用饱和NaCO3水溶液和NaCl水溶液洗，干燥后过滤，减压蒸干，得白色固体，用95％乙醇重结晶，得20.12g白色晶体，收率50.8％，mp81～82℃。
制备例13. 1-(4-氯)苯乙酮的合成采用制备例14的方法，不同在于用4-氯苯甲酸代替3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸，制备1-(4-氯)苯乙酮。
实施例实施例11-(4-氯)苯基-1-戊烯-4-亚甲基-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸化合物1将0.59g(3mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于5ml预先配制的pH＝4.5-5.0无水乙醇中，加0.9g多聚甲醛，加热搅拌回流4小时，加入0.54g(3mmol)制备例1中制备的1-(4-氯)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流18小时，减压浓缩得油状物，用丙酮-乙醚重结晶，析出白色固体，过滤，干燥，粗品用无水乙醇重结晶，得白色晶体0.34g，收率28.6％，mp.187-190℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.20(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，3.00-3.60(m，6H，3CH2N)，3.84-4.24(m，6H，2NCH2+COOCH2CH3)，6.76(s，1H，C＝CH2f)，7.04(s，1H，C＝CH2g)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H，ArHAA’)，7.64(s，1H，＝CHCO)，7.69(s，1H，CH＝)，7.86(d，J＝8.1Hz，2H，ArHBB’)。MS(m/z)362(M+，65)，345(22)，333(2)，317(4)。
Anal.Cald.for C19H24N2O3Cl2％C57.15，H6.02，N7.01；Found％C57.19，H6.15，N6.87。
实施例21-(4-甲基)苯基-1-戊烯-4-亚甲基-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物2将0.38g(2mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于5ml无水乙腈，加0.3g多聚甲醛和2滴三乙胺，加热搅拌回流3小时，加入0.16g(1mmol)制备例3中制备的1-(4-甲基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流15小时，趁热滤去不溶物，滤液冷却后加少量无水乙醚研磨，析出淡黄色固体，过滤，干燥，粗品用无水乙腈重结晶，得0.22g白色晶体，收率58.8％，mp.194-196℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.22(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，3.00-3.60(m，6H，3CH2N)，3.84-4.20(m，6H，2NCH2+COOCH2CH3)，6.68(s，1H，C＝CH2f)，7.00(s，1H，C＝CH2g)，7.24(d，J＝7.2Hz，2H，ArHAA’)，7.62(s，2H，HC＝CH)，7.70(d，J＝7.2Hz，2H，ArHBB’)。MS(m/z)342(M+，100)，325(25)，313(3)，297(5)，269(10)。
Anal.Cald.for C22H31N2O5Cl％C63.40，H7.18，N7.39；Found％C63.29，H7.02，N7.15。
用实施例2的方法合成了2a。
2a.1-(4-氯)苯基-1-戊烯-4-亚甲基-5-[(4-乙氧羰基)哌啶基]-3-酮盐酸盐采用实施例2所用的方法合成2a，不同在于(4-乙氧羰基)哌啶盐酸盐代替N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)，用制备例1中制备的1-(4-氯)苯基-1-戊烯-3-酮代替1-(4-甲基)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.185-187℃。
1HNMR δppm(DMSO-d6)1.17(t，J＝7Hz，3H，-COOCCH3)，1.81-3.33(m，11H，-CH2C-N(CH2)4CH-)，2.64(t，J＝5Hz，2H，-CCH2-N-)，4.14(q，J＝7Hz，2H，-COOCH2CH3)，6.73(s，1H，C＝CH2f)，7.07(s，1H，C＝CH2g)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.64(d，J＝15.9Hz，1H，＝CHCO)，7.80(d，J＝15.3Hz，1H，Ar-CH＝)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)。MS(m/z)361.5(M+，87)，332.4(M+-29，10)，316.4(M+-45，40)，288.4(M+-73，12)，206.2(M+-156，20)，156.2(100)。
实施例31-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-1-戊烯-4-亚甲基-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物3将0.76g(4mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于5ml无水乙醇，加0.9g多聚甲醛，6滴浓盐酸，加热搅拌回流至大部分固体溶解后加入0.66g(3mmol)制备例4中制备的1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应20小时，减压浓缩得油状物，用丙酮-乙醚重结晶，析出淡黄色固体，过滤，干燥，粗品用无水乙醇重结晶，得0.53g淡黄色粉末状晶体，收率40.3％，mp.206-209℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.18(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，3.32-3.37(m，6H，3CH2N)，3.80(s，3H，OCH3)，4.00-4.11(m，8H，2NCH2+OCH2CH3+COOCH2CH3)，6.62(s，1H，C＝CH2f)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.05(s，1H，C＝CH2g)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.46(s，1H，ArH)，7.61(s，2H，HC＝CH)。
MS(m/z)402(M+，100)，385(15)，246(32)，216(35)。
Anal Cald for C22H31N2O5Cl％C60.20，H7.12，N6.38；Found％C60.27，H7.00，N6.52。
实施例41-(3-乙氧基-4-羟基)苯基-1-戊烯-4-亚甲基-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物4
将0.76g(3.9mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于5ml无水乙醇中，加0.9g多聚甲醛，6滴浓盐酸，加热搅拌回流至大部分固体溶解后，加入0.62g(3mmol)制备例5中制备的1-(3-乙氧基-4-羟基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应20小时，减压浓缩得油状物，用丙酮-乙醚重结晶，析出黄色固体，过滤，干燥后用无水乙醇重结晶，得0.33g淡黄色结晶，收率24.4％，mp.120-123℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.18(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，3.32-3.37(m，6H，3CH2N)，3.80(s，3H，OCH3)，4.00-4.11(m，8H，2NCH2+OCH2CH3+COOCH2CH3)，6.62(s，1H，C＝CH2f)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.05(s，1H，C＝CH2g)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.46(s，1H，ArH)，7.61(s，2H，HC＝CH)。
MS(m/z)388(M+，100)，371(20)，232(30)，191(25)，171(35)。
实施例51-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-戊烯-4-亚甲基-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物5将0.59g(3mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于15ml无水乙腈中，加0.6g多聚甲醛和3滴三乙胺，加热搅拌回流3小时，加入0.66g(3mmol)制备例6中制备的1-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流9小时，冷却，析出大量淡黄色固体，过滤，干燥，粗品用无水乙腈重结晶，得0.90g淡黄色晶体，收率68.5％，mp.172-175℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.18(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，3.00-3.40(m，6H，3CH2N)，3.82(s，3H，OCH3)，3.92-4.20(m，8H，2NCH2+OCH2CH3+COOCH2CH3)，6.70(s，1H，C＝CH2f)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.00(s，1H，C＝CH2g)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.42(s，1H，ArH)，7.56(s，2H，CH＝CH)。
MS(m/z)402(M+，100)，385(16)，373(6)，357(5)，329(6)。
Anal Cald for C22H31N2O5Cl％C60.20，H7.12，N6.38；Found％C60.11，H7.06，N6.36。
实施例61-(3，4，5-三甲氧基)苯基-1-戊烯-4-亚甲基-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物6将0.59g(3mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于5ml预先配制的pH＝4.5～5.0无水乙醇中，加0.9g多聚甲醛，加热搅拌回流4小时，加入0.70g(3mmol)制备例7中制备的1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流20小时，减压浓缩得油状物，VLC分离，展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝50∶1，得淡黄色粉末晶体0.22g，收率16.2％，mp.78-81℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.22(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，3.00-3.60(m，6H，3CH2N)，3.74(s，3H，OCH3)，3.88(s，6H，2OCH3)，3.92-4.20(m，6H，2NCH2+COOCH2CH3)，6.70(s，1H，C＝CH2f)，7.00(s，1H，C＝CH2g)，7.16(s，2H，ArH)，7.62(s，2H，HC＝CH)。
MS(m/z)418(M+，35)，401(5)，373(2)。
实施例71-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-戊烯-4-亚甲基-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物7将0.59g(3mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于15ml无水乙腈中，加0.6g多聚甲醛和3滴三乙胺，加热搅拌回流3小时，加入0.59g(3mmol)制备例11中制备的1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流9小时，冷却析出大量的淡黄色固体，过滤，干燥，粗品用无水乙腈重结晶，得0.95g淡黄色颗粒状晶体，收率77.6％，mp.179-182℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.20(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，3.20-3.60(m，6H，3CH2N)，3.80-4.16(m，6H，2NCH2+COOCH2CH3)，6.08(s，2H，OCH2O)，6.70(s，1H，C＝CH2f)，6.96(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.03(s，1H，C＝CH2g)，7.27(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.60(s，3H，HC＝CH+ArH)。MS(m/z)372(M+，100)，355(20)，299(5)，216(38)。
HRMS Cald for C20H24O5N2·HCl372.4200(M+)，found372.1689(M+，100)，355.1643(15)，327.1346(3.6)，299.1376(3.8)，216.0769(29.1)。
实施例81-(4-硝基)苯基-1-戊烯-4-亚甲基-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物8将0.38g(2mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于5ml预先配制的pH＝4.5-5.0无水乙醇中，加0.3g多聚甲醛，加热搅拌回流4小时，加入0.19g(1mmol)制备例9中制备的1-(4-硝基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流12小时，减压浓缩得油状物，用丙酮-乙醚重结晶，析出淡黄色固体，过滤，干燥，粗品用无水乙醇重结晶，得淡黄色晶体0.18g，收率43.9％，mp.192-195℃(dec)。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.20(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，3.00-3.60(m，6H，3NCH2)，3.82-4.16(m，6H，2NCH2+COOCH2CH3)，6.76(s，1H，C＝CH2f)，7.08(s，1H，C＝CH2g)，7.74(s，1H，＝CHCO)，7.84(s，1H，CH＝)，8.08(d，J＝9.0Hz，2H，ArHAA’)，8.26(d，J＝9.0Hz，2H，ArHBB’)。
MS(m/z)373(M+，50)，356(45)，328(9)，300(8)。
实施例91-(4-腈基)苯基-1-戊烯-4-亚甲基-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物9将0.38g(3mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于5ml预先配制的pH＝4.5-5.0的无水乙醇中，加0.3g多聚甲醛，加热搅拌回流4小时，加入0.17g(1mmol)制备例8中制备的1-(4-腈基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流20小时，趁热滤去不溶物，减压浓缩得油状物，加少量无水乙醚研磨，析出淡黄色固体，粗品用无水乙醇重结晶，得白色晶体0.17g，收率44.7％，mp.195-198℃(dec)。
1HNMR δppm(DMSO-d6)1.22(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，3.00-3.60(m，6H，3CH2N)，3.82-4.16(m，6H，2NCH2+COOCH2CH3)，6.78(s，1H，C＝CH2f)，7.08(s，1H，C＝CH2g)，7.72(s，1H，＝CHCO)，7.82(s，1H，CH＝)，7.88(d，J＝8.1Hz，2H，ArHAA’)，8.06(d，J＝8.1Hz，2H，ArHBB’)。
MS(m/z)353(M+，18)，336(5)，308(3)，280(3)。
实施例101-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-戊烯-4-亚甲基-5-[(4-苄基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物10将0.48g(2mmol)4-苄基哌啶盐酸盐(市售)溶于5ml无水乙腈，加0.3g多聚甲醛和2滴三乙胺，加热搅拌回流3小时，加入0.19g(1mmol)制备例11中制备1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流15小时，趁热滤去不溶物，滤液冷却后加少量无水乙醚研磨，析出淡黄色固体，过滤，干燥，粗品用无水乙腈重结晶，得0.22g淡黄色粉末晶体，收率51.8％，mp.198-200℃(dec)。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.66(brs，5H，2CH2+CH)，2.88(s，2H，CH2Ph)，3.24-3.40(m，4H，2NCH2)，3.89(s，2H，CH2N)，6.04(s，2H，OCH2O)，6.63(s，1H，C＝CH2f)，6.92(d，J＝7.2Hz，1H，Ar(a)H)，6.93(s，1H，C＝CH2g)，7.18(m，6H，Ar(b)5H+Ar(a)H)，7.52(s，3H，HC＝CH+ArH)。MS(m/z)389(M+，42)，372(10)，260(52)，216(55)。
实施例111-(4-氯)苯基-1-戊烯-4-亚甲基-5-[(4-苄基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物11将0.48g(2mmol)4-苄基哌啶盐酸盐(市售)溶于5ml无水乙腈，加0.3g多聚甲醛和2滴三乙胺，加热搅拌回流3小时，加入0.18g(1mmol)制备例1中制备的1-(4-氯)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流15小时，趁热滤去不溶物，滤液冷却后加少量无水乙醚研磨，析出淡黄色固体，过滤，干燥，粗品用无水乙腈重结晶，得0.17g白色晶体，收率40.9％，mp.175-179℃。1HNMRδppm(DMSO-d6)1.74(brs，5H，2CH2+CH)，2.88(s，2H，CH2Ph)，3.00-3.48(m，4H，2NCH2)，3.94(s，2H，CH2N)，6.74(s，1H，C＝CH2f)，7.00(s，1H，C＝CH2g)，7.16-7.20(m，5H，Ar(b)5H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H，ArHAA’)7.62(s，1H，＝CHCO)，7.66(s，1H，CH＝)，7.84(d，J＝8.1Hz，2H，ArHBB’)。
MS(m/z)379(M+，60)，362(30)，344(4)，288(10)，254(25)。
实施例121-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-戊烯-4-亚甲基-5-[(N4-苄基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物12将0.48g(2mmol)N4-苄基哌嗪盐酸盐(市售)溶于5ml无水乙腈，加0.3g多聚甲醛及2滴三乙胺，加热搅拌回流3小时，加入0.59g(3mmol)制备例11中制备的1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流15小时，趁热滤去不溶物，滤液冷却后加少量无水乙醚研磨，析出固体，过滤，干燥，粗品用无水乙腈重结晶，得0.20g淡黄色粉末晶体，收率43.3％，mp.189-191℃(dec)。
1HNMRδppm(DMSO-d6)3.00-3.60(m，10H，4NCH2+CH2Ph)，3.92(s，2H，CH2N)，6.08(s，2H，OCH2O)，6.60(s，1H，C＝CH2f)，6.95(d，J＝7.2Hz，1H，Ar(a)H)，6.95(s，1H，C＝CH2g)，7.25(m，6H，Ar(b)5H+Ar(a)H)，7.56(s，3H，HC＝CH+Ar(a)H)。
MS(m/z)390(M+，8)，373(1)，314(2)。
实施例131-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-戊烯-4-亚甲基-5-(2，6-二甲基吗啉基)-3-酮盐酸盐化合物13将0.30g(2mmol)2，6-二甲基吗啉盐酸盐(市售)溶于5ml预先配制的pH＝4.5～5.0无水乙醇中，加0.15g多聚甲醛，加热搅拌回流3小时至大部分固体溶解后，加入0.38g(2mmol)制备例11中制备1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应24小时，冷却后加少量无水乙醚研磨，析出淡黄色固体，过滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得淡黄色晶体0.15g，收率41.6％，mp.203-206℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.08(s，3H，CH3)，1.16(s，3H，CH3)，3.30(brs，4H，2NCH2)，4.00(brs，4H，CH2N+2CHCH3)，6.08(s，2H，OCH2O)，6.70(s，1H，C＝CH2f)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.00(s，1H，C＝CH2g)，7.28(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.56(s，3H，HC＝CH+ArH)。
MS(m/z)329(M+，100)，312(10)，216(45)，202(25)。
实施例141-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-戊烯-4-亚甲基-5-(2，6-二甲基吗啉基)-3-酮盐酸盐化合物14将0.30g(2mmol)2，6-二甲基吗啉盐酸盐(市售)溶于5ml无水乙腈，加0.3g多聚甲醛和1滴三乙胺，加热搅拌回流4小时，加入0.22g(1mmol)制备例6中制备的1-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流11小时，冷却后加少量无水乙醚研磨，析出淡黄色固体，过滤，干燥，用无水乙腈重结晶得0.17g淡黄色晶体，收率43.0％，mp.183-186℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.14(s，3H，CH3)，1.20(s，3H，CH3)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，3.36(br，4H，2NCH2)，3.88(s，3H，OCH3)，4.00(m，6H，CH2N+OCH2CH3+2CHCH3)，6.74(s，1H，C＝CH2f)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.07(s，1H，C＝CH2g)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.44(s，1H，ArH)，7.64(s，2H，HC＝CH)。
MS(m/z)359(M+，100)，342(12)，330(12)，258(10)，246(35)。
实施例151-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-戊烯-4-亚甲基-5-[(N4-甲基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物15将0.20g(1.5mmol)N4-甲基哌嗪盐酸盐(市售)溶于5ml无水乙醇，加0.15g多聚甲醛和3滴盐酸-乙醇溶液，加热搅拌回流3小时后加入0.29g(1.5mmol)制备例11中制备1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流23小时，冷却，过滤除去不溶物，滤液加少量无水乙醚研磨，析出淡黄色固体，过滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得乳黄色晶体0.13g，收率25.6％，mp.192-196℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)2.72(s，3H，NCH3)，3.20-3.40(m，10H，4NCH2+CH2N)，6.05(s，2H，OCH2O)，6.40(s，1H，C＝CH2f)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，6.96(s，1H，C＝CH2g)，7.23(dd，J＝7.2Hz，J＝1.8Hz，ArH)，7.42(s，2H，HC＝CH)，7.47(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)。
MS(m/z)314(85)，299(9)，297(8)，258(12)。
实施例161-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-戊烯-4-亚甲基-5-[(4-甲基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物16将0.27g(2mmol)4-甲基哌啶盐酸盐(市售)溶于5ml预先配制的pH＝4.5-5.0的无水乙醇中，加0.3g多聚甲醛和2滴三乙胺，加热搅拌回流3小时，加入0.19g(1mmol)制备例11中制备1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流15小时，趁热滤去不溶物，滤液冷却后加少量无水乙醚研磨，析出淡黄色粉末晶体0.14g，收率40.1％，mp.147-150℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)0.88(brs，3H，CH3)，1.64(brs，5H，2CH2+CH)，3.00-3.60(m，4H，2NCH2)，4.40(s，2H，CH2N)，6.07(s，2H，OCH2O)，6.72(s，1H，C＝CH2f)，6.94(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，6.98(s，1H，C＝CH2g)，7.26(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.56(s，3H，HC＝CH+ArH)。
MS(m/z)313(M+，50)，298(5)，296(32)，216(33)。
实施例171-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-戊烯-4-亚甲基-5-[(4-羧基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物17将0.38g(2mmol)4-羧基哌啶盐酸盐(市售)溶于5ml无水乙腈，加0.3g多聚甲醛和2d三乙胺，加热搅拌回流3小时，加入0.19g(1mmol)制备例11中制备1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流9小时，趁热滤去不溶物，滤液冷却后加少量无水乙醚研磨，析出淡黄色固体0.28g，过滤，干燥，粗品用无水乙腈重结晶，得0.12g淡黄色粉末晶体，收率31.9％，mp.191-194℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)2.00(brs，5H，2CH2+CH)，2.80-3.60(m，4H，2NCH2)，3.96(s，2H，CH2N)，6.08(s，2H，OCH2O)，6.60(s，1H，C＝CH2f)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，6.98(s，1H，C＝CH2g)，7.26(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.56(s，3H，HC＝CH+ArH)；MS(m/z)343(M+，40)，326(15)，298(3)，216(100)。
实施例181-(4-氯)苯基-1-戊烯-4-亚甲基-5-[(4-羧基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物18将0.38g(2mmol)4-羧基哌啶盐酸盐(市售)溶于5ml无水乙腈，加0.3g多聚甲醛和2滴三乙胺，加热搅拌回流3小时，加入0.18g(1mmol)制备例1中制备的1-(4-氯)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流15小时，趁热滤去不溶物，滤液冷却后加少量无水乙醚研磨，析出白色固体，过滤，干燥，粗品用无水乙腈重结晶，得0.13g白色晶体，收率35.1％，mp.171-173℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.93(brs，5H，2CH2+CH)，2.80-3.40(br，4H，2NCH2)，3.96(s，2H，CH2N)，6.74(s，1H，C＝CH2f)，7.00(s，1H，C＝CH2g)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.64(s，1H，＝CHCO)，7.67(s，1H，CH＝)，7.86(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)。
MS(m/z)333(M+，10)，316(8)，288(3)，206(20)。
实施例191-(3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基)苯基-2-亚甲基-3-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-1-氧代丙烷盐酸盐化合物19将0.38g(2mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)，溶于5ml无水乙腈中，加0.3g多聚甲醛和1滴三乙胺，加热，搅拌回流3小时，加入0.16g(1mmol)制备例12中制备的3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯乙酮，继续回流11小时，冷却后加少量无水乙醚研磨，析出乳白色固体，过滤，干燥，粗品用无水乙腈重结晶，得0.13g白色晶体，收率30.8％，mp172-175℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.16(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，3.00-3.60(m，6H，3CH2N)，3.84(s，3H，OCH3)，3.88-4.16(m，6H，2NCH2+COOCH2CH3)，6.08(s，2H，OCH2O)，6.12(s，1H，C＝CH2F)，6.59(s，1H，C＝CH2g)，7.00(s，1H，ArH)，7.06(s，1H，ArH)。
MS(m/z)376(M+，42)，359(62)，331(10)，303(9)，274(9)。
HRMS Cald for C19H24O6N2·HCl376.4012(M+)，found376.1624(M+，77)，359.1601(74)，331.1283(10)，303.1378(6)，274.1067(8)。
实施例201-(4-氯)苯基-2-亚甲基-3-[N4-乙氧羰基)哌嗪基]-1-氧代丙烷盐酸盐化合物20将0.38g(2mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于5ml无水乙腈，加0.3g多聚甲醛和1滴三乙胺，加热，搅拌回流3小时，加入0.15g(1mmol)制备例13中制备的4-氯苯乙酮，继续回流11小时，冷却后加少量无水乙醚研磨，析出乳白色固体，过滤，干燥，粗品用无水乙腈重结晶，得0.18g白色粉末状晶体，收率48.4％，mp.165-167℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.20(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，3.00-3.40(m，6H，3CH2N)，3.92-4.16(m，6H，2NCH2+COOCH2CH3)，6.18(s，1H，C＝CH2f)，6.70(s，1H，C＝CH2g)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H，ArHAA’)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H，ArHBB’)。
MS(m/z)336(M+，20)，319(85)，307(4)，291(10)，263(5)。
药理实验实验例1体外对大鼠胸腔多形核白细胞β-葡萄糖苷酸酶释放的抑制作用胸腔注射1％的角叉菜胶诱导Wistar大鼠多形核白细胞，用Dulbecoo’s缓冲液制备细胞悬液，细胞浓度调为2.5×106cells·ml-1。试管内加入化合物或等体积溶剂，及2.5×106cells·mL-1细胞悬液250μl，置37℃水浴中温孵15min，加1×10-3mol·L-1细胞松弛素B 2.5μl，继续温孵5min，再加1×10-4mol·L-1PAF 2.5μl，继续温孵5min，冰浴终止反应，离心，取上清夜作为释放酶液。采用96孔酶标板，每孔加释放酶液25μl，2.5mmol·L-1酚酞葡萄糖醛酸25μl，0.1mol·L-1醋酸缓冲液(pH4.6)100μl。置37℃温孵箱内18hr。每孔加0.3mol·L-1NaOH150μl，终止反应并显色。在550nm滤光片的酶标仪上读数。结果表明化合物对PAF引起的大鼠胸腔多形核白细胞β-葡萄糖苷酸酶的释放有明显的抑制作用。提示化合物可通过抑制溶酶体酶释放发挥抗炎作用，还可能是潜在的PAF受体拮抗剂。
表1 β-葡萄糖苷酸酶法测定结果
表2 部分优选化合物对β-葡萄糖苷酸酶释放的半数抑制浓度(IC50)
实验例2体外对[3H]-PAF与大鼠多形核白细胞受体结合的竞争作用制备Wistar大鼠多形核白细胞悬液，每个反应孔加入细胞悬液240μl(2×106cells·ml-1)，及[3H]-PAF 5μl(1.16nmol·L-1)，非特异性结合孔加入未标记的PAF 5μl(5μmol·L-1)，竞争性结合孔加入不同浓度的化合物，总结合孔和非特异性结合孔加入相应体积的药物溶剂，37℃水浴温孵30min，冰浴终止反应，抽滤，洗涤，分离游离的标记配基。将滤膜于80℃烘干，放入含有5ml闪烁液的液闪瓶内，用液体闪烁计数仪测定滤膜上的放射强度。
结果表明化合物对[3H]-PAF与大鼠多形核白细胞受体结合具有明显的竞争作用。提示化合物符合PAF受体拮抗剂的特征。可发挥抗炎作用。
化合物对[3H]-PAF与大鼠多形核白细胞受体结合的竞争作用
实验例3体外对[3H]-PAF与兔血小板受体的结合的竞争作用兔耳中央动脉取血，抗凝，吸出上层富含血小板血浆，以缓冲液A制备血小板悬液，并调血小板浓度为1×108·ml-1。每个反应孔加入血小板悬液240μl，及[3H]-PAF 5μl(1.16nmol·L-1)，非特异性结合孔加入未标记的PAF 5μl(5μmol·L-1)，竞争性结合孔加入不同浓度的化合物，总结合孔和非特异性结合孔加入相应体积的药物溶剂，于25℃温孵30min，冰浴终止反应，迅速抽滤，洗涤，烘干滤膜，计数。结果表明化合物对[3H]-PAF与兔血小板受体的结合具有明显的的竞争作用。提示化合物符合PAF受体拮抗剂的特征。可发挥抗血栓作用。
化合物对[3H]-PAF与兔血小板受体结合的竞争作用
实验例4体外对大鼠中性粒细胞趋化反应的抑制作用大鼠颈总动脉取血，抗凝，以5％葡聚糖及淋巴细胞分离液分离中性粒细胞。将刺激剂以每孔27μl加到48孔细胞趋化板下孔，放上滤膜，安装上方细胞趋化板后，细胞悬液中加入不同浓度的化合物或相应溶剂，将细胞悬液以每孔50μl加至48孔细胞趋化板上室，37℃温箱中孵育4h。取出滤膜，苏木精染液染色，脱水，在装有测微尺的显微镜下计数单位面积中趋化至滤膜另一侧的细胞数。
结果表明化合物对大鼠中性粒细胞趋化反应均有明显的抑制作用。提示化合物可通过抑制中性粒细胞的趋化反应发挥抗炎作用。
化合物对大鼠中性粒细胞趋化反应的抑制作用
实验例5体外对PAF激活的中性粒细胞LTB4和5-HETE生成的影响1％的角叉菜胶诱导Wistar大鼠胸腔多形核白细胞。白细胞悬液分别加入不同化合物或对照溶剂，在以1×10-6mol.L-1的PAF刺激后，用Sep-PakC18小柱提取，用RP-HPLC分离和UV检测LTB4和5-HETE含量。
结果表明化合物对大鼠多形核白细胞LTB4和5-HETE生成有明显的抑制作用。提示化合物可通过抑制LTB4和5-HETE生成发挥抗炎作用。化合物对大鼠中性粒细胞LTB4和5-HETE生成的抑制作用
实验例6体外对PAF激活的中性粒细胞超氧阴离子(O2-)生成的影响1％的角叉菜胶诱导Wistar大鼠胸腔多形核白细胞。白细胞悬液分别加入不同化合物或对照溶剂，在以2×10-6mol.L-1的PAF刺激后，用细胞色素C还原法测定O2-含量。
结果表明化合物对大鼠多形核白细胞O2-生成有明显的抑制作用。提示化合物可通过抑制O2-生成发挥抗炎作用。
化合物对大鼠中性粒细胞O2-生成的抑制作用
实验例7体外对PAF激活的中性粒细胞PAF生成的影响1％的角叉菜胶诱导Wistar大鼠胸腔多形核白细胞。白细胞悬液分别加入不同化合物或对照溶剂，在以1×10-6mol.L-1的PAF刺激后，用放射性同位素示踪法测定PAF含量。
结果表明化合物对大鼠多形核白细胞PAF生成有明显的抑制作用。提示化合物可通过抑制PAF生成发挥抗炎作用。
化合物对大鼠中性粒细胞PAF生成的抑制作用
实验例8体外对PAF刺激的大鼠多形核白细胞钙离子水平升高的抑制作用1％的角叉菜胶诱导Wistar大鼠胸腔多形核白细胞。将Fura-2/AM加至细胞悬液中，终浓度为3×10-6mol·L-1。取细胞悬液1ml加入预先放有药物或相应溶剂的玻璃试管内，于恒温震荡水浴中温浴45min，室温放置15min，用HBSS液洗涤两次，以去除残存于细胞外的Fura-2/AM。上述负载Fura-2/AM的细胞悬液加入Hitachi F-4010型荧光分光光度仪的吸收池中，在37℃恒温及保持细胞处于混悬状态下，测定荧光强度。先测定静息状态时的荧光强度，然后分别测定分别加入1×10-4mol·L-1PAF 20μl，10％Triton X-100 20μl和500mmol·L-1EGTA(3mol·L-1 Tris调至pH8.7)100μl时的荧光强度。用计算机程序program for Ca2+ measurement(F-4010)Quin 2 Fura2Indol处理实验数据。计算出静息状态和加刺激剂后细胞内钙离子浓度的改变值。
结果表明化合物能显著降低PAF刺激所致的多形核白细胞胞内游离钙水平的升高。提示化合物的作用机制可能与拮抗PAF受体结合及后续的信号转导作用有关。可发挥抗炎作用。
化合物对PAF刺激所致的多形核白细胞胞内游离钙水平的升高的抑制作用
实验例9对PAF引起的小鼠皮肤血管通透性增加的抑制作用昆明种雄性小鼠，18-22克，随机分为对照组和给药组。口服给药，对照组给予等容量的药物溶剂。1h后，尾静脉注射1％伊文思蓝0.25ml，10min后在小鼠背部去毛处皮内注射1×10-8mol·L-1 PAF0.1ml，1h后将小鼠处死，分离皮肤，剪下皮肤内侧形成蓝斑的位置，剪碎，置入带磨口塞的离心管中，加丙酮/生理盐水溶液(7∶3)0.8ml，在振荡器上振荡30min，3000rpm，离心5min。取上清0.25ml，转移至96孔酶标板中，在620nm滤光片的酶标仪上测定吸光度值。以伊文思蓝提取液的吸光度值表示皮肤血管通透性的大小。
结果表明化合物口服给药，50mg/kg，可显著抑制PAF致小鼠皮肤血管通透性的升高。可发挥抗炎作用。
化合物对PAF引起的小鼠皮肤血管通透性增加的抑制作用
实验例10对大鼠佐剂性关节炎的抑制作用SD大鼠，雄性，体重190±10g，第0天每只大鼠右后足跖部皮内注射福氏完全佐剂0.1ml。预防性实验从第0天各组开始给药至第11天。测量左后足踝关节周径和给前足、耳、尾等评分判断药效，每3天1次，至第28天。
结果表明化合物口服给药，100mg/kg，可显著抑制大鼠佐剂性关节炎。具有抗炎作用。
化合物对大鼠佐剂性关节炎的抑制作用(预防作用)
权利要求
1.如通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、溶剂化物、酯和前体药物 其中AL选自氢原子、羟基、卤原子、三氟甲基、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3，4-亚甲二氧基、3，4-C1-6烷氧基、3，4，5-三C1-6烷氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基；n＝0、1；Y选自C、N、O；X＝H、C1-6烷基、COOR(R＝H，C1-6烷基、C(CH3)3、取代或未取代芳基)、CO-Ph、CH2Ph、CH2CH2OH、CONR1R2(R1、R2＝C1-6烷基)。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自
3.根据权利要求1-2所述的化合物的制备方法，其特征在于，当n＝0时，取代或非取代的苯乙酮、多聚甲醛和二级胺2反应制备；当n＝1时，取代或非取代的苄叉丙酮1、多聚甲醛和二级胺2反应制备；
4.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，所述的取代或非取代的苯乙酮是由取代或非取代的苯甲酸衍生物和氯化亚砜、丙二酸二乙酯制备 所述的取代或非取代的苄叉丙酮1是由取代或非取代的苯甲醛衍生物和丙酮反应制备
5.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，二级胺取代或未取代哌嗪盐酸盐、取代或未取代哌啶盐酸盐、取代或未取代吗啉盐酸盐。
6.一种药物组合物，其特征在于，含有药物有效剂量的如权利要求1-2所述的任一化合物，及药用载体。
7.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。
8.权利要求1-2所述的化合物在制备预防和/或治疗炎症药物中的应用。
9.根据权利要求8的应用，其特征在于，所述的炎症是急慢性风湿性关节炎、急慢性强直性脊椎炎、骨关节炎、肩周炎、滑囊炎、肌腱炎及腱鞘炎。
10.权利要求1-2所述的化合物在制备抗血栓药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类通式(I)所示的芳胺烯酮类化合物，这类化合物的制备，含有它们的药物组合物以及这类化合物在预防和/或治疗和血小板活化因子相关疾病中的应用，尤其是在抗炎免疫方面的用途，特别是用于治疗急慢性炎症、如骨关节炎、类风湿性关节炎等。
文档编号A61K9/00GK1730475SQ20041007052
公开日2006年2月8日 申请日期2004年8月6日 优先权日2004年8月6日
发明者朱莉亚, 王文杰, 黄海洪, 林紫云, 牟丽媛, 周龙恩, 何瑜, 欧阳雪宇 申请人:中国医学科学院药物研究所