专利名称：芳胺酮类化合物、其合成方法、含有其的药物组合物及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)所示的芳胺酮类化合物，这类化合物的制备，含有它们的药物组合物以及这类化合物在预防和/或治疗和血小板活化因子相关疾病中的应用，尤其是在抗炎免疫方面的用途。
背景技术：
类风湿性关节炎(RA)属于世界性顽症，是一种全身性自身免疫性病症，发病率高，病程长，顽固难治，远期疗效差，且容易复发，给患者造成很大痛苦，严重者影响其正常工作和生活能力。
到目前为止，国内外还没有理想的治疗类风湿性关节炎的药物。目前采用的药物主要包括甾体(SAID)和非甾体(NSAID)两类抗炎药，虽然可供使用的药物很多，但均存在着较严重的副作用。甾体类抗炎药有产生激素依赖性、免疫抑制及影响全身代谢的副作用，非甾体类抗炎药由于对花生四烯酸环氧酶具有抑制作用，减少前列腺素(PG)的生成，易造成胃肠粘膜损伤。
随着生物化学和分子生物学的介入，已经揭示出类风湿性关节炎的病理过程涉及众多的炎症介质，血小板活化因子即是其中重要的一类，它是一种磷脂类炎症介质，可由多种炎症细胞产生，与靶细胞上的相应受体结合后，通过G蛋白偶联引起细胞内各种反应。PAF受体拮抗剂可与PAF竞争靶细胞上的受体，因而可有效抑制炎症反应。研究表明PAF除本身具有激活和诱导炎症细胞的作用外，还促进其它与炎症相关的小分子介质的生成、细胞因子的表达、以及核转录因子的激活，影响到很多与炎症相关的病理过程。因此，PAF受体已成为近年来开发抗炎免疫药物的一个重要新靶点，采用PAF受体拮抗剂可有效地抑制炎症的发生和发展。PAF受体拮抗剂不仅具有抗炎作用，而且具有胃肠粘膜保护作用，是这类药物优于以往抗炎药物最为喜人的特点。
近年来，研究者已经找到了一些具有PAF受体拮抗作用的天然和合成的化合物，并在很多体内外模型和临床试验中得到了证实。目前，国际上共有60多家制药公司或研究单位投入到PAF受体拮抗剂的研究之中，合成了550多个化合物并进入生物学研究，其中有18个进入I期临床，17个进入II期临床，2个(BN52021，Y-24180)进入III期临床。还有两个化合物以类风湿性关节炎为治疗疾病，目前处于临床前生物学研究阶段。这类化合物如CV-6209可抑制多种致炎剂(PAF、角叉菜胶、组胺、5-羟色胺)引起的大鼠足肿胀；BN 50730用药4周明显改善风湿性关节炎病人症状；WEB 2170可抑制由风湿性关节炎病人滑膜液引起的小鼠血管生成模型中新血管的增加；WEB 2170可抑制由免疫复合物引起的大鼠踝关节滑膜渗出液中TNF-α水平的升高；A-85783明显抑制PAF和PMA引起的大鼠耳炎症；BN 50730明显抑制胶元性小鼠关节炎的关节肿胀，减少纤连蛋白的沉淀和软骨蛋白多糖的损耗；BN50739降低小鼠在感染情况下NF-κB的早期活性和TNF-αmRNA的表达；LDP-392明显抑制花生四烯酸引起的小鼠耳炎症。
但是寻找并开发新的抗炎药物仍是十分需要的。
发明内容
本发明的目的在于提供通式(I)化合物、其立体异构体、可药用的盐、溶剂化物、酯和前体药物。
本发明的另一目的在于提供制备通式(I)化合物、其立体异构体及其药用盐的方法。
本发明的再一目的在于提供一种药物组合物，其包括至少一个通式(I)化合物、其立体异构体及其药用盐及药用载体和/或赋形剂。
本发明的又一目的在于提供通式(I)化合物、其立体异构体及其药用盐在制备用于预防和/或治疗炎症药物中的应用。
根据本发明芳胺酮类化合物如通式(I)所示 其中，AL为氢原子、羟基、卤原子、三氟甲基、腈基、硝基、氨基、C1-18烷基、C1-18烷氧基、亚甲二氧基、3，4-C1-6烷氧基、3，4，5-三C1-6烷氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基、3-羟基-4-甲氧基；n＝0、1、2；通式(I)中的Y为C、N、O；X＝H、C1-6烷基、COOR(R＝H，C1-6烷基、C(CH3)3、取代或未取代芳基)、CO-Ph、CH2Ph、CH2CH2OH、CONR1R2(R1、R2＝C1-6烷基)。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ia)所示的化合物， 其中，R1选自氢、羟基、卤原子、三氟甲基、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、亚甲二氧基、3，4-C1-6烷氧基、3，4，5-三C1-6烷氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基、3-羟基-4-甲氧基；其中，R2选自C1-6烷基、乙氧羰基、C1-6烷氧基、苄基、2，3，4-三甲氧基(苄基)、3，4-亚甲二氧(苄基)、苯甲酰基、羧基；优选的通式(Ia)所示的化合物包括，但不限定于通式(Iaa)所示的化合物，
其中，R’3，R’4，R’5和R’6独立的选自氢、C1-6烷基、亚甲二氧基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、腈基、3，4，5-三C1-6烷氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基；优选的通式(Ia)所示的化合物包括，但不限定于通式(Iab)所示的化合物， 其中，R’3，R’4，R’5和R’6独立的选自，氢、C1-6烷基、亚甲二氧基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、腈基、3，4，5-三C1-6烷氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基；优选的通式(Ia)所示的化合物包括，但不限定于通式(Iac)所示的化合物， 其中，R’3，R’4，R’5和R’6独立的选自氢、C1-6烷基、亚甲二氧基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、腈基、3，4，5-三烷氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基；优选的通式(Ia)所示的化合物包括，但不限定于通式(Iad)所示的化合物，
其中，R’3，R’4，R’5和R’6独立的选自氢、C1-6烷基、亚甲二氧基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、腈基、3，4，5-三C1-6烷氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基；根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ib)所示的化合物， 其中，R1独立的选自氢、羟基、卤原子、三氟甲基、腈基、硝基、氨基、C1-18烷基、C1-18烷氧基、亚甲二氧基、3，4-C1-6烷氧基、3，4，5-三C1-6烷氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基、3-羟基-4-甲氧基；其中，R2选自C1-6烷基、乙氧羰基、C1-6烷氧基、苄基、2，3，4-三甲氧基(苄基)、3，4-亚甲二氧(苄基)、苯甲酰基、羧基；其中，R独立的选自C1-3烷基；优选的通式(Ib)所示的化合物包括，但不限定于通式(Iba)所示的化合物， 其中，R’3，R’4，R’5和R’6独立的选自氢、C1-6烷基、亚甲二氧基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、腈基、3，4，5-三C1-6烷氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基；
其中，R4独立的选自C1-3烷基；优选的通式(Ib)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ibb)所示的化合物， 其中，R’3，R’4，R’5和R’6独立的选自氢、C1-6烷基、亚甲二氧基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、腈基、3，4，5-三C1-6烷氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基；优选的通式(Ib)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ibc)所示的化合物， 其中，R’3，R’4，R’5和R’6独立的选自，氢、C1-6烷基、亚甲二氧基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、腈基、3，4，5-三C1-6烷氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基；优选的通式(Ib)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ibd)所示的化合物， 其中，R’3，R’4，R’5和R’6独立的选自，氢、C1-6烷基、亚甲二氧基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、腈基、3，4，5-三C1-6烷氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基；
其中，R4独立的选自C1-3烷基；优选的通式(Ib)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ibe)所示的化合物， 其中，R’3，R’4，R’5和R’6独立的选自氢、C1-6烷基、亚甲二氧基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、腈基、3，4，5-三烷氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基；其中，R4独立的选自C1-3烷基；根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ic)所示的化合物， 其中，R1选自独立的选自，氢、C1-6烷基、亚甲二氧基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、硝基、腈基；其中，R2选自C1-6烷基、R2在吗啉基的2，6位；优选的通式(Ic)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ica)所示的化合物， 其中，R’3，R’4，R’5和R’6独立的选自氢、C1-6烷基、亚甲二氧基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、腈基、3，4，5-三C1-6烷氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基；其中，R4独立的选自C1-3烷基；根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Id)所示的化合物， 其中，R1选自独立的选自氢、C1-6烷基、亚甲二氧基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、硝基、腈基；其中，R2选自C1-6烷基、乙氧羰基、C1-6烷氧基、苄基、2，3，4-三甲氧基(苄基)、3，4-亚甲二氧(苄基)、苯甲酰基；在上述定义中，含有碱性中心的结构式化合物的可药用盐，为与可药用酸形成盐。优选的药用酸包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、琥珀酸盐和马来酸盐等。
根据本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
本发明的化合物或它的盐酸盐可以从下列的反应途径制备1.取代苄叉丙酮1的合成
化合物1的制香原料取代或非取代苯甲醛衍生物和丙酮，同时过量的丙酮也作为反应的溶剂。
反应条件反应优选在碱性条件下进行，优选的碱是碱金属的氢氧化物，或氧化铝，优选的碱金属的氢氧化物是氢氧化钾、氢氧化钠。
溶剂过量的丙酮作为溶剂，根据不同苯甲醛衍生物的溶解性和所使用的碱选择性的加入其他溶剂，乙醇和/或水。溶剂的量根据反应物的溶解性适当调节。
温度反应的温度优选是5-40℃，更优选是10-30℃，最优选是15-25℃。
时间反应的时间是1-40小时，优选是5-30小时，更优选是14-25小时。
反应的进程可以使用薄层色谱(TLC)或高效液相(HPLC)监控，反应完全后，用酸酸化至中性，优选的酸是无机酸，更优选的是盐酸。产物用有机溶剂提取或过滤获得，再选择性的进行洗涤、干燥、纯化达到使其纯度满足下步反应的要求。
取代苯乙酮的制备 原料取代或非取代的苯甲酸衍生物和氯化亚砜、丙二酸二乙酯；反应条件反应在无水条件下加热回流；溶剂与氯化亚砜反应时用无水苯作为溶剂，酰氯与丙二酸二乙酯反应时用无水乙醇作溶剂；温度反应的温度优选是加热回流5-40℃，更优选是10-30℃，最优选是15-25℃；时间反应的时间是1-40小时，优选是5-30小时，更优选是14-25小时。
反应的进程可以使用薄层色谱(TLC)或高效液相(HPLC)监控，反应完全后，产物用有机溶剂提取或过滤获得，再选择性的进行洗涤、干燥、纯化达到使其纯度满足下步反应的要求。
2.二级胺均为市售产品二级胺如取代或未取代哌嗪、取代或未取代哌啶、取代或未取代吗啉；取代哌啶甲酸酯等均是市售的或根据本领域现有技术和本领域普通技术人员的常规技术制备；二级胺盐酸盐是根据本领域现有技术和本领域普通技术人员的常规技术制成二级胺的相应盐酸盐3. 1-取代苯基-1-戊烯-5-[取代二级胺基]-3-酮盐酸盐的合成 原料取代或非取代的苄叉丙酮1、多聚甲醛和取代或未取代哌嗪盐酸盐、取代或未取代哌啶盐酸盐、取代或未取代吗啉盐酸盐。
反应条件反应优选在酸性条件下进行，优选的酸是盐酸，反应液的pH值优选为3～4溶剂无水乙醇作溶剂，根据反应物的溶解性适当调节溶剂的用量。
温度反应的温度优选为溶剂回流的温度，优选在90℃。
时间反应的时间是5-25小时，优选是10-20小时，更优选是15小时。
反应的进程可以使用薄层色谱(TLC)或高效液相(HPLC)监控，反应完全后，反应液减压浓缩，析出固体，过滤，干燥，粗品重结晶。
本发明化合物中的取代基Al可以通过原料苄叉丙酮引入，即在这一步反应中选用带有相应AL取代基的苄叉丙酮、二级胺盐酸盐和多聚甲醛，在酸性无水乙醇中反应。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-95重量％的本发明化合物。
本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明化合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如，将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的合适剂量范围本发明的化合物的用量为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mmg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药这受限于给药医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
每一种治疗所需总剂量可分成多次或按一次剂量给药。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。
实验证明本发明的芳胺酮类化合物在多种评价抗关节炎药物疗效的动物模型如小鼠皮肤血管通透性、大鼠角叉菜胶足肿胀和大鼠佐剂型关节炎、大鼠Ⅱ型胶原诱导的关节炎等模型上均显示出较强的抗炎活性，放射配基受体结合实验及其它生化和分子生物学试验表明其有明确作用机制，且急性毒性也较低。
本发明的芳胺酮烯类化合物，可明显地与[3H]PAF竞争多形核白细胞、巨噬细胞、血小板上的PAF受体，抑制多形核白细胞溶酶体酶的释放，抑制多形核白细胞、巨噬细胞的趋化反应，抑制多形核白细胞内钙水平的升高，抑制巨噬细胞NO的生成，抑制巨噬细胞TNFα的表达，抑制巴豆油引起的小鼠耳部炎症，抑制角叉菜胶引起的小鼠足肿胀，抑制刺激剂引起的小鼠皮肤通透性增加，抑制角叉菜胶引起的大鼠足肿胀，抑制棉球引起的大鼠肉芽肿，抑制大鼠佐剂性关节炎，抑制小鼠气囊慢性肉芽肿血管生成，抑制大鼠II型胶原诱导的关节炎。临床上可以用来治疗哺乳动物和人类的急慢性炎症性疾病，如类风湿性关节炎。
本发明化合物药物组合物的适应症，主要包括一切的急慢性炎症疾病和免疫性炎症疾病，如急慢性风湿性关节炎、急慢性强直性脊椎炎、骨关节炎。肩周炎、滑囊炎、肌腱炎及腱鞘炎。扭伤、劳损及其他软组织损伤；耳鼻喉严重的感染性炎症(如扁桃体炎、耳炎、鼻窦炎等)，应同时使用抗感染药物。此外，本发明化合物药物组合物还可治疗因血小板聚集引起的血管栓塞，如心肌梗塞和脑血管梗塞等。
具体实施例方式
下面的实施例可进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
下面将参照实验实施例更为具体地说明本发明化合物的制备方法。对化合物的纯度进行常规检测。熔点用Yanaco显微熔点仪测定，温度未经校正。核磁共振仪为FX-300型，BRUKER-AM500型，TMS为内标。质谱仪为ZAB-2F型质谱仪，CI法测定，HRMS质谱仪型号为MAZ711质谱仪。红外光谱仪为PERKIN-ELMER 683型，KBr压片法或薄膜法。元素分析是在Carlo Erbr 1106元素分析仪上测定的，误差均在0.3％范围内。柱层析和薄层层析硅胶(GF254)为青岛海洋化工厂产品。实验所用试剂为化学纯或分析纯。这些光谱在所有情况下都与假说的结构一致。
本发明实施例中所用的起始化合物，可根据本领域的常规方法和/或本领域技术人员熟知的方法制备的，并可按如下举例制备例制备。
实施例中所有的二级胺，例如取代或未取代哌嗪、取代或未取代哌啶、取代或未取代吗啉等均是市售产品；也可以根据本领域的公知技术和本领域普通技术人员掌握的常规技术方便的制备。同样，实施例中的所用的二级胺盐，例如盐酸盐，也可以根据本领域的公知技术和本领域普通技术人员熟悉的常规技术方便的制备。
制备例制备例1. 1-(4-氯)苯基-1-丁烯-3-酮的制备在500ml烧杯中加入8.43g对氯苯甲醛和60ml丙酮、6ml乙醇，搅拌下加入240ml水和48ml10％的氢氧化钠水溶液，在快速搅拌下，逐渐产生固体，反应在25℃左右进行，经TLC检查反应完全后(展开剂环己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，在冰水浴冷却下，滴加6N盐酸酸化至ph＝5～6，然后再快速搅拌30分钟。室温静置过夜，次日抽滤，固体用大量水洗，抽干后，干燥得10.5g，mp.56～57℃，收率96.9％。
制备例2. 1-(4-羟基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成在500ml三颈瓶中加入10g 4-羟基苯甲醛和28ml新配制的10％氢氧化钠水溶液，在快速搅拌下，大部分固体可溶解，得浅棕色的溶液，加入20g丙酮后，立即呈暗棕色的澄清溶液。加入40ml 10％的氢氧化钠水溶液，经TLC检查至反应完全后。用蒸馏水稀释至固体全部溶解，滴加盐酸酸化，有大量的淡黄色固体析出，静置片刻后抽滤，固体用水洗，抽干后，固体再用50％乙醇洗2～3次，得淡黄色的固体，干燥得11.06g，mp.98～101℃，收率83.7％，再用50％乙醇重结晶，并用活性炭脱色，置于冰箱中析出结晶，过滤，干燥得淡黄色的结晶9.3g，mp104～105℃，收率70.4％制备例3. 1-(4-甲基)苯基-1-丁烯-3-酮的制备将1.2g(10mmol)4-甲基苯甲醛溶于10ml丙酮中，搅拌下加入20ml水，慢慢滴入4ml10％NaOH溶液(内温不超过20℃)，室温继续反应14小时，TLC显示反应完全，用10％HCl中和至中性，用CH2Cl2提取，水洗，干燥，浓缩得淡黄色粘稠物0.73g。
制备例4. 1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮的制备6.2g(30mmol)4-羟基-3-乙氧基苯基-1-丁烯-3-酮，3.98g无水碳酸钠，溶于40ml丙酮中，加入3.78g(30mmol)硫酸二甲酯，加热，搅拌回流8小时，有黄色固体析出，过滤，用丙酮洗涤两次，洗液和滤液合并，减压浓缩至20ml左右，冰箱放置，析出黄色固体，过滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得黄色晶体4.3g，收率65.3％，mp95-96℃。
制备例5. 1-(3-乙氧基-4-羟基)苯基-1-丁烯-3-酮的制备16.6g(100mmol)3-甲氧基-4-羟基苯甲醛溶于50ml丙酮和50ml95％乙醇中，搅拌下加入400ml水，析出白色固体，慢慢滴入80ml10％NaOH溶液(内温不超过20℃)，室温继续反应24小时，析出大量淡黄色固体，TLC显示反应完全，用6N HCl中和至中性，过滤，少量乙醇洗涤，干燥，用95％乙醇重结晶，得淡黄色晶体14.5g，收率70.4％，mp98-100℃。
制备例6. 1-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成将9.09g(50mmol)3-甲氧基-4-乙氧基苯甲醛溶于25ml丙酮和25ml95％乙醇中，搅拌下加入200ml水，析出白色固体，慢慢滴入40ml10％NaOH溶液(内温不超过20℃)，室温继续反应24小时，析出大量淡黄色固体，TLC显示反应完全，用6N HCl中和至中性，过滤，乙醇洗涤，干燥，用95％乙醇重结晶，得淡黄色固体7.38g，mp.95-97℃，收率66.5％。
制备例7. 1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成将6.62g(33.7mmol)3，4，5-三甲氧基苯甲醛溶于105ml(1.43mol)丙酮中，加入11.65g(114.7mmol)Al2O3，加热搅拌下反应24小时，析出大量淡黄色固体，TLC显示反应完全，用6N HCl中和至中性，过滤，少量乙醇洗涤，用95％乙醇重结晶，干燥得淡黄色固体3.33g，mp.90.0-91.5℃。
制备例8. 1-(4-腈基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成将7g 4-腈基苯甲醛(80.6mmol)加入到40ml丙酮和25ml水中，在快速搅拌下，加入4.5ml 10％的氢氧化钠水溶液，再加150ml水，14℃左右反应2小时，经TLC检查至反应完全后。用盐酸酸化pH 7-8，过滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得针状晶体4.8g，收率49.25％，mp102-103℃
制备例9. 1-(3，4-二甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成将8.308g(50mmol)3，4-二甲氧基苯甲醛溶于25ml丙酮和25ml 95％乙醇中，搅拌下加入200ml水，析出白色固体，慢慢滴入40ml10％NaOH溶液(内温不超过10℃)，室温下继续反应24小时，析出大量淡黄色固体，TLC显示反应完全，用6N HCl中和至中性，过滤，乙醇洗涤，干燥，用95％乙醇重结晶，得淡黄色晶体4.16g，mp.78-80℃制备例10. 1-(3-甲氧基-4-羟基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成将7.6g(50mmol)3-甲氧基-4-羟基苯甲醛溶于25ml丙酮和25ml 95％乙醇中，搅拌下加入200ml水，析出白色固体，慢慢滴入40ml10％NaOH溶液(内温不超过7℃)，室温下继续反应3.0小时，析出淡黄色固体，TLC显示反应完全，用6NHCl中和至中性，过滤，少量乙醇洗涤，干燥，粗品用95％乙醇重结晶，得淡黄色晶体4.7g，收率48.9％，mp.126～128℃。
制备例11. 1-(2，4-二氯)苯基-1-丁烯-3-酮的合成将15g(85mmol)2，4-二氯苯甲醛溶于150ml丙酮中，快速搅拌下滴加180ml 1N氢氧化钠水溶液，室温下搅拌至TLC检查反应完全后，用盐酸酸化至pH 5-6，有大量的固体析出，静置片刻后，抽滤，固体用水洗，干燥，得淡黄色结晶11.2g，收率60.84％。
制备例12. 1-(4-溴)苯基-1-丁烯-3-酮的合成将3.7g(20mol)4-溴苯甲醛溶于10ml丙酮、10ml乙醇和80ml水中，外用冷水冷却，快速搅拌下滴加16ml 10％的氢氧化钠水溶液，室温下搅拌30分钟，TLC检查反应完全。用盐酸酸化至pH 5-6，析出固体，静置片刻后，抽滤，固体用水洗，抽干后，用乙醇-丙酮重结晶，得淡黄色结晶2.2g，收率49.0％，mp 82-84℃。
制备例13. 1-(4-甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成将1.36g 4-甲氧基苯甲醛溶于5ml丙酮、5ml 95％乙醇和10ml水中，搅拌反应21小时，析出淡黄色固体，TLC显示反应完全，用6NHCl中和至中性，过滤，少量乙醇洗涤，干燥，粗品用95％乙醇重结晶，得淡黄色固体1.68g，收率95％，mp.93-95℃。
制备例14. 1-(3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基)苯乙酮的合成将39.23g(0.2mol)3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸，加入无水苯(分子筛干燥)140ml及二氯亚砜47.6g(28.8ml，0.4mol)，回流搅拌加热15小时，减压蒸馏，除去过量的二氯亚砜及苯，蒸干后加入无水苯50ml，继续减压蒸馏，除去过量的二氯亚砜，再加入无水苯50ml减压蒸干，得酰氯白色固体。
将5.35g(0.22mol)镁屑，加入2ml CCl4及6ml绝对无水乙醇，微热，开始反应后，加绝对无水乙醚170ml，反应几分钟后，滴加35.24g(0.22mol)丙二酸二乙酯及28ml绝对无水乙醚及28ml绝对无水乙醇的溶液，控制滴加速度，使反应液保持沸腾，加完后继续加热回流，至金属镁全部作用完。然后在反应瓶及冷凝管间，装上盛有上步反应制得的酰氯，冷凝的乙醚使酰氯溶解，逐渐滴至反应瓶中，滴加1小时后反应液变浑浊成黄绿色，酰氯全部滴加完后，继续加热回流3小时，放置过夜，加水120ml，再加20％H2SO4，充分搅拌，至全部固体溶解，pH＝2-3，分出乙醚层，水层用CH2Cl2提取，合并有机层，依次用饱和NaCO3水溶液和NaCl水溶液洗，干燥后过滤，减压蒸干，得白色固体，用95％乙醇重结晶，得20.12g白色晶体，收率50.8％，mp81～82℃。
制备例15. 1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成8.20g(50mmol)3，4-亚甲二氧基苯甲醛溶于25ml丙酮和25ml 95％乙醇中，搅拌下加入200ml水，析出白色固体，慢慢滴入40ml 10％NaOH溶液(内温不超过20℃)，室温继续反应8小时，析出大量淡黄色固体，TLC显示反应完全，用6N HCl中和至中性，过滤，用少量乙醇洗涤，干燥，95％乙醇重结晶，得淡黄色片状晶体7.26g，收率76.4％。mp108-109℃制备例16.1-(4-三氟甲基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成采用制备例1的方法，不同在于用4-三氟甲基苯甲醛代替对氯苯甲醛，制备1-(4-三氟甲基)苯基-1-丁烯-3-酮。
制备例17. 1-(4-甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成将1.36g 4-甲氧基苯甲醛溶于5ml丙酮中和5ml 95％乙醇，再加入10ml水，搅拌下反应21小时，析出淡黄色固体，TLC显示反应完全，用6N HCl中和至中性，过滤，少量乙醇洗涤，干燥，用95％乙醇重结晶，得淡黄色固体1.68g，mp93-95℃。
制备例18. 1-(4-氟)苯基-1-丁烯-3-酮的合成采用制备例1的方法，不同在于用4-氟苯甲醛代替对氯苯甲醛，制备1-(4-氟)苯基-1-丁烯-3-酮。
制备例19. 1-(4-丙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成采用制备例1的方法，不同在于用4-丙氧基苯甲醛代替对氯苯甲醛，制备1-(4-丙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮。
制备例20. 1-(3-羟基-4-甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成采用制备例1的方法，不同在于用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛代替对氯苯甲醛，制备1-(3-羟基-4-甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮。
制备例21. 1-(4-丁氧基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成采用制备例1的方法，不同在于用4-丁氧基苯甲醛代替对氯苯甲醛，制备1-(4-丁氧基)苯基-1-丁烯-3-酮。
制备例22. 1-(4-硝基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成采用制备例1的方法，不同在于用4-硝基苯甲醛代替对氯苯甲醛，制备1-(4-硝基)苯基-1-丁烯-3-酮。
制备例23. 1-(2，4-硝基)苯基-1-丁烯-3-酮的合成采用制备例1的方法，不同在于用2，4-硝基苯甲醛代替对氯苯甲醛，制备1-(2，4-硝基)苯基-1-丁烯-3-酮。
制备例24. 1-(3-氯)苯基-1-丁烯-3-酮的合成采用制备例1的方法，不同在于用3-氯苯甲醛代替对氯苯甲醛，制备1-(3-氯苯基-1-丁烯-3-酮。
制备例25. 1-(3，4-亚甲二氧基)苯乙酮的合成采用制备例14的方法，不同在于用3，4-亚甲二氧基苯甲酸代替3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基-苯甲酸，制备1-(3，4-亚甲二氧基)苯乙酮。
制备例26. 1-(4-氯)苯乙酮的合成采用制备例14的方法，不同在于用4-氯苯甲酸代替3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸，制备1-(4-氯)苯乙酮。
制备例27. 1苯基-1-丁烯-3-酮采用制备例1的方法，不同在于用苯甲醛代替对氯苯甲醛，制备1苯基-1-丁烯-3-酮。
制备例28. 1-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-戊烯-3-酮采用制备例1的方法，不同在于用1-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯甲醛代替对氯苯甲醛，制备1-(3-甲氧基-4-乙氧基)-1-戊烯-3-酮。
实施例实施例11-(4-羟基)苯基-1-戊烯-5-[(4-乙氧羰基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物1将0.426g(2.2mmol)4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(市售)和多聚甲醛0.6g(20mmol)混合，溶于10ml无水乙醇，加入少量浓盐酸(0.24ml)调节pH≈2～3，搅拌，加热回流反应30分钟，固体基本溶解后，加入0.324g(2.0mmol)制备例2中制备的1-(4-羟基)苯基-1-丁烯-3-酮，搅拌加热回流反应19小时，TLC显示反应已完。室温放置冷却，析出白色固体，过滤，所得固体用无水乙醇/甲醇(6∶1)14ml重结晶，得白色结晶，过滤，用丙酮洗涤，干燥，得0.267g，mp.190～193℃。收率36.3％，Rf＝0.69(CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝3ml∶10d∶1d)。1HNMRδppm(DMSO-d6)1.20(t，3H，J＝7.0，OCH2CH3，)，3.19-3.61(m，6H，3NCH2)，3.98-4.22(q，2H，J＝7.0，COOCH2CH3)，6.67(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.83(d，J＝8.5Hz 2H，ArH)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)；7.56(s，1H，OH，D2O交换)；7.62(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)331(M+，6)，286(M+-45，3)，175(90)。
实施例21-(4-腈基)苯基-1-戊烯-5-[(4-乙氧羰基)哌啶基]-3-酮盐酸盐将0.426g(2.2mmol)4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(市售)和多聚甲醛0.6g(20mmol)混合，溶于10ml无水乙醇，加入少量浓盐酸调节pH≈2～3，搅拌，加热回流反应20分钟，固体基本溶解后，加入0.472g(2.2mmol)制备例8中制备的1-(4-腈基)苯基-1-丁烯-3-酮，搅拌加热回流反应24小时，室温放置过夜，析出固体，过滤，所得固体用无水乙醇重结晶，得针状结晶，过滤，用无水乙醇和丙酮洗，干燥，得白色晶体0.339g，mp.193～195℃。收率46.7％，Rf＝0.44(CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝3ml∶10d∶1d)。1HNMRδppm(DMSO-d6)1.20(t，3H，J＝7.0Hz，OCH2CH3，)，3.20-3.60(m，6H，3NCH2)，3.98-4.22(q，2H，J＝7.0Hz，COOCH2CH3)，6.69(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)；7.62(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。MS(m/z)340(M+，8)，295(M+-45，4)，184(85)。
实施例31-(4-氯)苯基-1-戊烯-5-[(4-乙氧羰基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物3将0.38g(2.0mmol)4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(市售)和多聚甲醛0.4g混合于5ml无水乙醇中，加入少量浓盐酸调节pH≈2～3，搅拌，加热回流反应3小时后，加入0.36g制备例1中制备的1-(4-氯)苯基-1-丁烯-3-酮(2.5mmol)，搅拌，加热回流反应12小时，室温放置过夜，析出固体，TLC显示反应已完。过滤，固体用无水乙醇重结晶，得结晶0.45g，mp.172～174℃，收率58％。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.153(t，3H，J＝7.0Hz，OCH2CH3)，1.83(br，2H，CH2)，2.01(m，3H，COCH2，CHCO)，2.57(m，2H，CH2)，2.944(m，2H，NCH2)，3.298(m，2H，NCH2)，3.47(m，2H，CH2N)，4.05(q，2H，J＝7.0Hz，OCH2CH3)，6.9(d，1H，J＝16.2Hz，＝CHCO)，7.49(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-)，7.67(d，1H，J＝16.2Hz，CH＝)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)；MS(m/z)349.3(M+，15)，304.2(M+-45，9)，194.1(M+-156，5)，192(17)，170.2(100)，169.2(59)，165(50)，157(40)。
实施例41-(3，4-二甲氧基)苯基-1-戊烯-5-[(4-乙氧羰基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物40.639g(3.3mmol)4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(市售)溶于15ml用盐酸预先配制的pH＝2～3的无水乙醇中，加0.9g多聚甲醛，搅拌回流0.5小时，大部分固体溶解后加入0.619g(3mmol)制备例9中制备的1-(3，4-二甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应5.5小时，室温放置过夜，减压浓缩至3ml左右，加少量无水乙醚研磨，析出淡黄色固体，过滤，干燥，用95％乙醇重结晶，得淡黄色结晶0.42g，mp.159～162℃，，收率33.9％。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.19(t，3H，J＝7.2Hz，OCH2CH3)，3.20-3.60(m，6H，3NCH2)，3.78(s，6H，2OCH3)，3.98-4.22(q，2H，J＝7.2Hz，COOCH2CH3)，6.65(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.57(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.60(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。MS(m/z)359(M+，7)，314(M+-45，3)，286(M+-73，3)，202(M+-156，100)。
实施例51-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-戊烯-5-[(4-乙氧羰基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物5将0.639g(3.3mmol)4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(市售)和多聚甲醛0.9g混合于10ml无水乙醇中，加入少量浓盐酸调节pH＝2～3，搅拌，加热回流反应2小时后，加入0.661g(3mmol)制备例6中制备的1-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，加热回流反应约7小时，室温放置过夜，析出固体，过滤，得浅黄色固体0.626g，粗品用95％乙醇重结晶，过滤，干燥得结晶0.47g，mp.175～177℃，收率38.3％。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.28(t，3H，J＝7.2Hz，OCH2CH3，)，1.41(t，3H，J＝7.2Hz，COOCH2CH3)，1.9-2.2(brs，5H，(CH2)2CH)，3.20-3.60(m，8H，3NCH2+COCH2)，3.9(s，3H，OCH3)，4.13(d，d，4H，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz，COOCH2CH3，OCH2CH3)，6.89(d，1H，J＝16.2Hz＝CHCO)，7.05(d，1H，J＝7.2Hz，ArH)，7.22-7.48(m，2H，ArH)，7.71(d，1H，J＝16.2Hz，CH＝)。
MS(m/z)389(M+，30)，360(M+-29，3)，344(M+-45，12)，316(M+-73，4)，232(90)。
实施例6
1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-1-戊烯-5-[(4-乙氧羰基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物6将0.426g(2mol)4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(市售)和多聚甲醛0.6g(20mmol)混合，溶于10ml无水乙醇中，加入少量浓盐酸调节pH≈2～3，加热回流20分钟，固体基本溶解后，加入0.472g(2.2mmol)制备例7中制备的1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，加热回流反应24小时，室温放置过夜，析出固体，过滤，粗品用无水乙醇重结晶，得针状结晶0.347g，mp.176～178℃，收率39.3％。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.21(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，1.9-2.2(brs，5H，(CH2)2CH)，3.20-3.61(m，6H，3NCH2)，3.72(s，3H，OCH3)，3.82(s，6H，2OCH3)，3.98-4.22(q，2H，COOCH2CH3)，6.82(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，7.08(s，2H，ArH)，7.64(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)405(M+，6)，360(2)，248(100)，217(60)。
实施例71-(3-乙氧基-4-羟基)苯基-1-戊烯-5-[(4-乙氧羰基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物7将0.426g(2.2mmol)4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(市售)和多聚甲醛0.6g混合，溶于15ml无水乙醇中，用少量浓盐酸调节pH＝2～3，加热搅拌回流反应2小时后，加入0.412g(2.0mmol)制备例5中制备的1-(3-乙氧基-4-羟基)苯基-1-丁烯-3-酮，加热回流反应12小时，室温放置过夜，析出固体，过滤，所得固体用95％乙醇重结晶，过滤，干燥，得结晶0.15g，收率18.2％，mp.155～157℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.16(t，3H，J＝7.2Hz，OCH2CH3，)，1.22(t，3H，J＝7.2Hz，COOCH2CH3)，1.9-2.2(brs，5H，(CH2)2CH)，3.20-3.58(m，6H，3NCH2)，4.04-4.13(q，4H，J＝7.2Hz，COOCH2CH3，OCH2CH3)，6.76(d，J＝16.0Hz，1H，＝CHCO)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.30(d，J＝8.1Hz 1H，ArH)，7.58(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝)。
FAB-MS m/z 376.5(M++1)，348.5(M+-29+1)实施例81-(3-甲氧基-4-羟基)苯基-1-戊烯-5-[(4-乙氧羰基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物8将0.485g(2.50mmol)4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(市售)和多聚甲醛0.6g混合，溶于5ml无水乙醇中，用少量浓盐酸调节pH＝2～3，加热搅拌回流2小时后，加入0.48g(2.5mmol)制备例10中制备的1-(3-甲氧基-4-羟基)苯基-1-丁烯-3-酮，加热回流反应12小时，TLC显示反应完全。室温放置过夜，析出固体，过滤，得固体0.54g，m.p.188～193℃，收率54％，粗品用95％乙醇重结晶，过滤，干燥，得结晶0.42g，收率42％，mp.194～197℃。
1HNMR δppm(DMSO-d6)1.20(t，3H，J＝7.2Hz，COOCH2CH3，)，1.9-2.2(brs，5H，(CH2)2CH)，3.20-3.58(m，6H，3NCH2)，3.80(s，3H，OCH3)，4.06-4.12(q，2H，J＝7.2Hz，COOCH2CHC3)，6.76(d，J＝16.0Hz，1H，＝CHCO)，6.82(d，J＝8.5Hz 1H，ArH)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.31(d，J＝1.5Hz，1H，ArH)，7.60(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)361(M+，20)，316(M+-45，10)，288(M+-73，5)，204(M+-157，100)。
实施例91-(3-羟基-4-甲氧基-)苯基-1-戊烯-5-[(4-乙氧羰基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物9将0.485g(2.50mmol)4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(市售)和多聚甲醛0.6g混合，溶于5ml无水乙醇中，用少量浓盐酸调节pH＝2～3，加热搅拌回流反应2小时后，加入0.48g(2.5mmol)制备例20中制备的1-(3-羟基-4-甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，加热回流反应12小时，TLC显示反应完全。室温放置过夜，析出固体，过滤，所得固体用95％乙醇重结晶，过滤，干燥，得结晶0.3g，收率30％，mp.187～190℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.19(t，3H，J＝7.2Hz，COOCH2CH3)，1.9-2.2(brs，5H，(CH2)2CH)，3.21-3.57(m，6H，3NCH2)，3.8(s，3H，OCH3)，4.07-4.14(q，2H，J＝7.2Hz，COOCH2CH3)，6.62(d，J＝16.0Hz，1H，＝CHCO)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.57(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)361(M+，15)，316(M+-45，3)，204(M+-157，100)。
实施例101-(2，4-二氯)苯基-1-戊烯-5-[(4-乙氧羰基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物10将0.426g(2.2mmol)4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(市售)和多聚甲醛0.6g混合，溶于10ml无水乙醇中，用少量浓盐酸调节pH＝2～3，加热搅拌回流反应2小时后，加入0.43g(2mmol)制备例11中制备的1-(2，4-二氯)苯基-1-丁烯-3-酮，加热回流反应17小时，室温放置过夜，析出固体，过滤，得浅黄色固体0.577g，粗品用95％乙醇重结晶，过滤，干燥，得结晶0.461g，收率54.8％，mp.161～163℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.2(t，3H，J＝7，2Hz，COOCH2CH3)，1.90(m，4H，2CH2)，3.0(m，4H，2NCH2)，3.32-3.38(q，4H，COCH2CH2N-)，3.52(br，1H，HC-CO)，，4.10(q，2H，J＝7.2Hz，COOCH2CH3)，，7.0(d，1H，J＝16.2Hz，＝CHCO)，7.48(d，d，1H，J＝9.0Hz，1.8Hz，Ar-H)，7.73(d，1H，J＝1.8Hz，ArH)，7.82(d，1H，J＝16.2Hz，CH＝)，7.95(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)。
MS(m/z)383(M+，4)，338(M+-45，3)，227(M+-157，5)，191(100)。
实施例111-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-戊烯-5-[(4-乙氧羰基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物11将1.08g(6mmol)4-乙氧羰基哌啶盐酸盐(市售)溶于50ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.3g多聚甲醛，加热回流2小时，大部分固体溶解后加入0.95g(5mmol)制备例15中制备的1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应15小时，减压浓缩至10ml左右，加少量无水乙醚研磨，析出大量淡黄色固体，过滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得淡黄色粉末状结晶1.4g，收率68％，mp.192-194℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.19(t，3H，J＝7.2Hz，COOCH2CH3)，1.8-2.2(brm，5H，(CH2)2CHCO-)，3.0-3.5(brm，8H，3NCH2+COCH2)，4.05(q，2H，COOCH2CH3)，6.0(s，2H，-OCH2O-)，6.75(d，1H，J＝16.2Hz，＝CHCO)，7.0-7.35(m，3H，ArH)，7.61(d，1H，J＝16.2Hz，CH＝)。
MS(m/z)359(M+，7)，314(M+-45，3)，286(M+-73，3)，202(M+-156，100)。
实施例121-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-1-戊烯-5-[(3-乙氧羰基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物12将0.387g(2.0mmol)3-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(市售)和多聚甲醛0.4g混合于5ml无水乙醇中，加入少量浓盐酸调节pH≈2～3，加热回流2小时后，加入0.44g(2.0mmol)制备例4中制备的1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，加热搅拌回流反应11小时，TLC显示反应已完全。室温放置过夜，析出固体，过滤，固体用95％乙醇重结晶，过滤，干燥，得结晶0.26g，收率30.1％，mp.158-160℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.21(t，3H，J＝7.2Hz，OCH2CH3)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz，COOCH2CH3)，2.26～2.71(brs，5H，(CH2)2CH)，3.30-3.40(m，8H，3NCH2+COCH2)，3.80(s，3H，OCH3)，4.10(d，d，4H，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz，COOCH2CH3，OCH2CH3)，6.82(d，1H，J＝16.2Hz＝CHCO)，7.02(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.32(s，1H，ArH)，7.63(d，1H，J＝16.2Hz，CH＝)。
MS(m/z)389(M+，15)，344(M+-45，12)，232(M+-156+H，45)，316(M+-73，3)。
实施例131-(4-氯)苯基-1-戊烯-5-[(3-乙氧羰基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物13将0.387g(2.0mmol)3-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(市售)和多聚甲醛0.4g混合于5ml无水乙醇中，加入少量浓盐酸调节pH≈2～3，加热回流反应2小时后，加入0.36g(2.0mmol)制备例1中制备的1-(4-氯)苯基-1-丁烯-3-酮，加热回流反应12小时，TLC显示反应完全。室温放置过夜，析出固体，过滤，固体用无水乙醇重结晶，过滤，干燥，得结晶0.42g，收率54.4％，mp.165-168℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.18(t，3H，J＝7.2Hz，COOCH2CH3)，1.90(m，4H，2CH2)，3.0(m，4H，2NCH2)，3.32-3.38(q，4H，COCH2CH2N-)，3.52(br，1H，HCCO)，4.095(q，2H，J＝7.2Hz，COOCH2CH3)，6.87(d，1H，J＝16.2Hz，＝CHCO)，7.50(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.75(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.69(d，1H，J＝16.2Hz，CH＝)。
MS(m/z)349(M+，12)，304(M+-45，6)，276(M+-73，4)，192(M+-156，5)，170(100)。
实施例141-(3-羟基-4-甲氧基-)苯基-1-戊烯-5-[(3-乙氧羰基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物14将0.387g(2.0mmol)3-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(市售)和多聚甲醛0.4g混合于5ml无水乙醇中，加入少量浓盐酸调节pH≈2～3，加热回流反应2小时后，加入0.384g(2.0mmol)制备例20中制备的1-(3-羟基-4-甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，加热回流反应10小时，TLC显示反应完全。室温放置过夜，析出固体，过滤，固体用95％乙醇重结晶，过滤，干燥，得结晶0.35g，收率35％，mp.163-165℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.18(t，3H，J＝7.2Hz，COOCH2CH3)，1.91(m，4H，2CH2)，3.2(m，4H，2NCH2)，3.33-3.39(q，4H，COCH2CH2N-)，3.51(br，1H，HCCO)，3.63(s，3H，OCH3)，4.10(q，2H，J＝7.2Hz，COOCH2CH3)，6.62(d，1H，J＝16.2Hz，＝CHCO)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.14(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，7.56(d，1H，J＝16.2Hz，CH＝)。
MS(m/z)361(M+，20)，316(M+-45，5)，204(M+-157，100)。
实施例151-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-戊烯-5-[(3-乙氧羰基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物15将0.387g(2.0mmol)3-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(市售)和多聚甲醛0.4g混合于5ml无水乙醇中，加入少量浓盐酸调节pH≈2～3，加热回流反应2小时后，加入0.384g制备例15中制备的1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮(2.0mmol)，加热回流反应11小时，TLC显示反应完全。室温放置过夜，析出固体，过滤，固体用95％乙醇重结晶，过滤，干燥，得结晶0.22g，收率27.7％，mp.165-167℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.18(t，3H，J＝7.2Hz，COOCH2CH3)，2.26-2.72(m，4H，2CH2)，3.23-3.41(m，6H，3NCH2)，4.12(q，2H，J＝7.2Hz，COOCH2CH3)，6.09(s，2H，OCH2O)，6.79(d，1H，J＝16.2Hz，＝CHCO)，7.22(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，7.41(s，1H，ArH)，7.61(d，1H，J＝16.2Hz，CH＝)。
MS(m/z)359(M+，25)，314((M+-45，5)，286(M+-73，4)，202(M+-157，65)，170(100)。
实施161-(2，4-二氯)苯基-1-戊烯-5-[(3-乙氧羰基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物16将0.426g(2.2mmol)3-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(市售)和多聚甲醛0.6g混合于10ml无水乙醇中，加入少量浓盐酸调节pH≈2～3，加热回流至固体全部溶解，加入0.43g制备例11中制备的1-(2，4-二氯)苯基-1-丁烯-3-酮(2.0mmol)，加热回流16小时，室温放置过夜，析出固体，过滤，固体用无水乙醇重结晶，过滤，晾干得结晶0.314g，收率37.4％，mp.174-176℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.2(t，3H，J＝7.2Hz，COOCH2CH3)，1.90(m，4H，2CH2)，3.0(m，4H，2NCH2)，3.32-3.38(q，4H，COCH2CH2N-)，3.52(br，1H，HCCO)，4.10(q，2H，J＝7.2Hz，COOCH2CH3)，7.0(d，1H，J＝16.2Hz，＝CHCO)，7.48(d，d，1H，J＝9.0Hz，J＝1.8Hz，Ar-H)，7.73(d，1H，J＝1.8Hz，ArH)，7.82(d，1H，J＝16.2Hz，CH＝)，7.95(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)。
MS(m/z)383(M+，16)，338(M+-45，10)，226(M+-156，5)。
实施例171-(4-氟)苯基-1-戊烯-5-[(4-苄基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物17将0.635g(3mmol)4-苄基哌啶盐酸盐(市售)溶于6ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.9g多聚甲醛，加热搅拌回流2小时后，加入0.494g(3mmol)制备例18中制备的1-(4-氟代)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应9小时，冷却，析出白色固体，粗品用无水乙醇重结晶，得白色粉末状固体0.206g，收率17.7％，mp.168-171℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.68(m，5H，(CH2)2CH-)，2.86(m，6H，2NCH2，-CH2-Ph)，3.2-3.4(m，4H，CO(CH2)2N)，6.81(d，1H，J＝16.2Hz，＝CHCO)，7.21(m，5H，ArH)，7.36(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.65(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.71(d，1H，J＝16.2Hz，CH＝)。
MS(m/z)351(M+，4)，177(M+-174，28)。
实施例181-(4-溴)苯基-1-戊烯-5-[(4-苄基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物物18将0.25g(1.18mmol)4-苄基哌啶盐酸盐(市售)溶于4ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.3g多聚甲醛，加热搅拌回流2小时，大部分固体溶解后加入0.264g(1.18mmol)制备例12中制备的1-(4-溴)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应16小时，冷却，析出白色固体，过滤，用无水乙醇重结晶，得白色粉末状固体157mg，收率29.7％，mp.173-176℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.68(m，5H，(CH2)2CH-)，2.86(m，6H，2NCH2，-CH2-Ph)，3.2-3.38(m，4H，CO(CH2)2N)，6.81(d，1H，J＝16.2Hz，＝CHCO)，7.21(m，5H，ArH)，7.36(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.65(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.71(d，1H，J＝16.2Hz，CH＝)。
MS(m/z)401(M+，4)，226(M+-175，3)，191(M+-175-35，100)。
实施例191-(4-甲基)苯基-1-戊烯-5-[(4-苄基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物19将0.66g(3.17mmol)4-苄基哌啶盐酸盐(市售)溶于8ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.95g多聚甲醛，加热搅拌回流2小时，大部分固体溶解后加入0.507g(3.17mmol)制备例3中制备的1-(4-甲基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应16小时，减压浓缩，析出淡黄色固体，冷却，过滤，干燥，黄色固体用无水乙醇重结晶，得白色粉末状结晶453mg，收率37.3％，mp.187-190℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.5(s，3H，CH3-)，2.3-2.5(m，5H，(CH(CH2)2)，2.87(m，6H，2NCH2，-CH2-Ph)，3.2-3.34(m，4H，CO(CH2)2N)，6.83(d，1H，J＝16.2Hz，＝CHCO)，7.17(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.29(m，5H，ArH)，7.61(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.68(d，1H，J＝16.2Hz，CH＝)。
FAB-MS m/z，348.3(M++1)；用实施例19的方法合成了19a。
19a.1-苯基-1-戊烯-5-[(4-苄基)哌啶基]-3-酮盐酸盐采用实施例19所用的方法合成19a，不同在于用制备1-苯基-1-戊烯-3-酮代替1-(4-甲基))苯基-1-丁烯-3-酮，mp164-168℃。
实施例201-(4-三氟甲基)苯基-1-戊烯-5-[(4-苄基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物20将0.635g(3mmol)4-苄基哌啶盐酸盐(市售)溶于7ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.9g多聚甲醛，加热搅拌回流2小时，大部分固体溶解后加入0.644g(3mmol)制备例16中制备的4-三氟甲基苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应13小时，冷却，析出白色固体，过滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得白色粉末状结晶164mg，收率12％，mp.175-179℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.68(m，5H，(CH2)2CH-)，2.87(m，6H，2NCH2，-CH2-Ph)，3.2-3.4(m，4H，CO(CH2)2N)，6.99(d，1H，J＝16.2Hz，＝CHCO)，7.20(m，5H，ArH)，7.65(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.86(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.89(d，1H，J＝16.2Hz，CH＝)。
MS(m/z)401(M+，6)，227(M+-174，32)。
实施例211-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-戊烯-5-[(4-苄基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物21将1.08g(5mmol)4-苄基哌啶盐酸盐(市售)溶于50ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加1.5g多聚甲醛，加热，搅拌回流1小时，大部分固体溶解后，加入1.90g(10mmol)制备例15中制备的1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应15小时，冷却，析出大量淡黄色固体，过滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶1.40g，收率68.0％，mp.175-178℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.69(br，5H，2CHC+CH)，2.88(m，2H，CH2Ph)，3.25-3.60(m，8H，3NCH2+COCH2)，6.04(s，2H，OCH2O)，6.71(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.92(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.17-7.20(m，6H，Ar(b)5H+Ar(a)H)，7.31(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.57(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)377(M+，12)，286(2)，202(23)。
Anal.Cald.for C22H31N2O5Cl％C69.64，H6.82，N3.38；Found％C69.35，H6.79，N3.40。
实施例221-(4-丁氧基)苯基-1-戊烯-5-[(4-苄基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物22将0.423g(2.0mmol)4-苄基哌啶盐酸盐(市售)溶于8ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.6g多聚甲醛，加热搅拌回流0.5小时，大部分固体溶解后加入0.436g(2.0mmol)制备例21中制备的1-(4-丁氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应20小时，TLC显示反应完全。冷却，析出白色固体，过滤，用丙酮洗，干燥，得白色固体0.24g，收率27％，mp.174～176℃，粗品用无水乙醇重结晶，得白色结晶0.18g，收率20％，mp.182-184℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)0.96(t，J＝7.2Hz，3H，CH3CH2-)，1.4-1.8(m，6H，(CH2)3)，2.87(m，6H，2NCH2，-CH2-Ph)，3.2-3.4(m，4H，CO(CH2)2N)，4.03((t，J＝7.2Hz，2H，-CH2O)，6.73(d，1H，J＝16.2Hz，＝CHCO)，7.02(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.21(m，5H，ArH)，7.63(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.68(d，1H，J＝16.2Hz，CH＝)。
MS(m/z)405(M+，4)，230(M+-175，100)。
用实施例22的方法合成了22a。
22a.1-(4-甲氧基)苯基-1-戊烯-5-[(4-苄基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物22a采用实施例22所用的方法合成22a，不同在于用制备例17中制备的1-(4-甲氧基)苯基-1-戊烯-3-酮代替1-(4-丁氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.180-184℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.4-1.81(m，4H，(CH2)2)，2.87(m，6H，2NCH2，-CH2-Ph)，3.2-3.4(m，4H，CO(CH2)2N)，3.80(s，3H，OCH3)，6.88(d，1H，J＝15.9Hz，＝CHCO)，7.02(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.22(m，5H，ArH)，7.62(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.69(d，1H，J＝15.9Hz，CH＝)。MS(m/z)363.4(M+，17)，188.2(M+-175，100)，175.2(M+-188，56)。
用实施例22的方法合成了22b。
22b.1-(4-丙氧基)苯基-1-戊烯-5-[(4-苄基)哌啶基]-3-酮盐酸盐采用实施例22所用的方法合成22b，不同在于用制备例19中制备的1-(4-丙氧基)苯基-1-戊烯-3-酮代替1-(4-丁氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.187-189℃。
用实施例22的方法合成了22c。
22c.1-苯基-1-戊烯-5-[(4-苄基)哌啶基]-3-酮盐酸盐采用实施例22所用的方法合成22c，不同在于用制备例27中制备的1-苯基-1-戊烯-3-酮代替1-(4-丁氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.164-168℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.4-1.81(m，4H，(CH2)2)，2.87(m，6H，2NCH2，-CH2-Ph)，3.2-3.4(m，4H，CO(CH2)2N)，6.88(d，1H，J＝6.9，Hz，ArH)，6.93(d，1H，J＝16.5，Hz，＝CHCO)，7.18(d，2H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.26(m，5H，ArH)，7.66(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.69(d，1H，J＝16.5Hz，CH＝)。
MS(m/z)333.4(M+，42)，188.3(M+-175，100)，175.3(M+-188，36)。
实施例231-(2，4-二氯)苯基-1-戊烯-5-[(4-苄基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物23将0.466g(2.2mmol)4-苄基哌啶盐酸盐(市售)溶于8ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.6g多聚甲醛，加热搅拌回流0.5小时，大部分固体溶解后加入0.43g(2.0mmol)制备例11中制备的1-(2，4-二氯)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应20小时，冷却，析出白色固体，过滤，用丙酮洗，干燥，得白色固体0.38g，用无水乙醇重结晶，得白色结晶0.22g，收率25％，mp174-176℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.70(m，5H，(CH2)2CH-)，2.87(m，6H，2NCH2，-CH2-Ph)，3.2-3.35(m，4H，CO(CH2)2N)，6.97(d，1H，J＝16.2Hz＝CHCO)，7.21(m，5H，ArH)，7.48(q，1H，Ja，b＝9.0Hz，ArH)，7.73(d，1H，Jb，c＝3.0Hz，ArH)，7.79(d，1H，J＝16.2Hz，CH＝)，7.95(d，1H，Ja，b＝9.0Hz，ArH)。
MS(m/z)401(M+，4)，226(M+-175，3)，191(M+-175-35，100)。
实施例241-对羟基苯基-1-戊烯-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物24将0.59g(3mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于30ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.9g多聚甲醛，搅拌加热回流2小时，大部分固体溶解后，加入0.49g(3mmol)制备例2中制备的1-(4-羟基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应20小时，减压浓缩至5ml左右，加少量无水乙醚研磨，析出淡黄色固体，过滤，用无水乙醇重结晶，得白色粉末结晶0.52g，收率47.3％，mp.207-209℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.20(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，3.22-3.47(m，10H，5NCH2)，3.96-4.24(m，4H，COOCH2CH3+COCH2)，6.68(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.84(d，J＝8.1Hz，2H，ArHAA’)，7.59(d，J＝8.1Hz，2H，ArHBB’)，7.61(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)332(M+，9)，287(2)，174(65)，147(85)。
用实施例24的方法合成了24a。
24a.1-(4-丁氧基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐采用实施例24所用的方法合成24a，不同在于用制备例21中制备的1-(4-丁氧基)苯基-1-戊烯-3-酮代替1-(4-羟基)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.163-165℃。
实施例251-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物25将0.59g(3mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于30ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.9g多聚甲醛，加热搅拌回流2小时，大部分固体溶解后，加入0.66g(3mmol)制备例4中制备的1-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应20小时，减压浓缩至5ml左右，加少量无水乙醚研磨，析出淡黄色固体，过滤，用无水乙醇重结晶，得白色粉末结晶0.74g，收率57.8％，mp.169-171℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.22(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，3.20-3.60(m，10H，5NCH2)，3.81(s，3H，OCH3)，4.08(m，6H，COOCH2CH3+OCH2CH3+COCH2)，6.78(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.32(s，1H，ArH)，7.64(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)390(M+，32)，345(M+-45，4)，288(M+-73-29，8)，232(M+-158，52)，203(M+-158-29，38)。
实施例261-(3-乙氧基-4-羟基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物26将0.59g(3mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于30ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.9g多聚甲醛，加热搅拌回流2小时，大部分固体溶解后加入0.62g(3mmol)制备例5中制备的1-(3-乙氧基-4-羟基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应20小时，减压浓缩至5ml左右，加少量无水乙醚研磨，析出淡黄色固体，过滤，用无水乙醇重结晶，得乳黄色晶体0.75g，收率60.5％，mp.175-178℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.22(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，3.00-3.60(m，10H，5NCH2)，3.88-4.24(m，6H，COOCH2CH3+OCH2CH3+COCH2)，6.71(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.14(dd，J＝8.1Hz，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.28(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.59(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)376(M+，15)，331(1)，218(83)。
用实施例26的方法合成了26a。
26a.1-(3，4-二甲氧基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐采用实施例26所用的方法合成26a，不同在于用制备例9中制备的1-(3，4-二甲氧基)苯基-1-戊烯-3-酮代替1-(3-乙氧基-4-羟基)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.206-209℃。
用实施例26的方法合成了26b。
26b.1-(4-乙氧基3-甲氧基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐采用实施例26所用的方法合成26b，不同在于用制备例4中制备的1-(4-乙氧基3-甲氧基)苯基-1-戊烯-3-酮代替1-(3-乙氧基-4-羟基)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.169-171℃。
实施例271-(4-氯)苯基-1-戊烯-5--[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物27将0.428g(2.2mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于10ml无水乙醇中，加0.6g多聚甲醛和2滴浓盐酸，加热回流至大部分固体溶解后，加入0.361g(2mmol)制备例1中制备的1-(4-氯)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应36小时，冷却至室温，析出白色固体，过滤，用无水乙醇重结晶，得0.32g白色晶体，收率41.4％，mp.173-176℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.20(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，2.80-3.60(m，10H，5CH2N)，3.92-4.24(m，4H，COCH2+COOCH2CH3)，6.90(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H，ArHAA’)，7.64(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H，ArHBB)。
MS(m/z)350(M+，40)，305(M+-45，5)，192(M+-157，10)，171(100)。
用实施例27的方法合成了27a。
27a.1-(4-氟)苯基-1-戊烯-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐采用实施例27所用的方法合成27a，不同在于用制备例18中制备的1-(4-氟)苯基-1-戊烯-3-酮代替1-(4-氯)苯基-1-丁烯-3-酮，mp177-180℃1HNMRδppm(DMSO-d6)1.20(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，2.80-1.60(m，10H，5CH2N)，3.91-4.243(m，4H，COCH2+COOCH2CH3)，6.89(d，J＝16.5Hz，1H，＝CHCO)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H，ArHAA’)，7.70(d，J＝16.5Hz，1H，CH＝)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H，ArHBB)。
用实施例27的方法合成了27b。
27b.1-(4-腈基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐采用实施例27所用的方法合成27b，不同在于用制备例8中制备的1-(4-腈基)苯基-1-戊烯-3-酮代替1-(4-氯)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.198-200℃MS(m/z)333.4(M+，46)，289.3(M+-45，7)，171.2(100)。
实施例281-(3，4，5-三甲氧基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物28将0.29g(1.5mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于15ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.6g多聚甲醛，加热搅拌回流2小时，大部分固体溶解后，加入0.35g(3mmol)制备例7中制备的1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应15小时，减压浓缩至5ml左右，加少量无水乙醚研磨，析出淡黄色固体，过滤，用无水乙醇重结晶，得乳白色结晶0.25g，收率37.9％，mp.170-172℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.22(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，3.00-3.60(m，10H，5NCH2)，3.72(s，3H，OCH3)，3.84(s，6H，2OCH3)，4.08(m，4H，COOCH2CH3+COCH2)，6.89(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，7.05(s，2H，ArH)，7.65(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)406(M+，41)，361(4)，304(5)，248(100)。
实施例291-(4-三氟甲基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物29将0.195g(1mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于5ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.3g多聚甲醛，加热搅拌回流2小时，大部分固体溶解后，加入0.214g(1mmol)制备例16中制备的1-(4-三氟甲基))苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应12小时，慢慢析出浅黄色固体，冷却，过滤，无水乙醇重结晶，得白色晶体0.115g，收率35.5％，mp.197-198℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.191(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，3.27-3.49(m，10H，5NCH2)，4.08(q，4H，COOCH2CH3，COCH2-)，7.044(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，7.79(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)，7.81(d，2H，J＝8.1Hz，ArHAA’)，7.95(d，2H，J＝8.1Hz，ArHBB’)。
FAB-MSm/z，386.3(M++1)，342.4(M+-45+1)，171.4(M+-213)实施例301-(4-溴)苯基-1-戊烯-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物30将0.215g(1.1mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于5ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.3g多聚甲醛，加热搅拌回流2小时，大部分固体溶解后，加入0.225g(1mmol)制备例12中制备的1-(4-溴)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应12小时，慢慢析出浅黄色固体，冷却，过滤，用无水乙醇重结晶，得白色晶体0.152g，收率30.0％，mp.163-165℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.23(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，3.08-3.63(m，10H，5NCH2)，3.96-4.22(m，4H，COOCH2CH3++COCH2)，6.71(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.89(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.62(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.65(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)395(M+，12)，350(M+-45，6)，227(M+-157，35)。
实施例311-(2，4-二氯)苯基-1-戊烯-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物31将0.428g(2.2mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于15ml预先配制的pH＝4.5-5.0的无水乙醇中，加0.6g多聚甲醛，加热，搅拌回流至大部分固体溶解后，加入0.43g(2.0mmol)制备例11中制备的1-(2，4-二氯)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应18小时，冷却，析出淡黄色固体，过滤，用无水乙醇重结晶，得白色晶体0.219g，收率25.9％，mp169-171℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.2(t，3H，J＝7.2，COOCH2CH3)，3.0(m，10H，5NCH2)，3.32-3.38(q，2H，COCH2)，4.10(q，2H，J＝7.2Hz，COOCH2CH3)，6.96(d，1H，J＝16.2Hz，＝CHCO)，7.48(d，d，1H，J＝9.0Hz，J＝1.8Hz，Ar-H)，7.68(d，1H，J＝1.8Hz，ArH)，7.82(d，1H，J＝16.2Hz，CH＝)，7.95(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)。
MS(m/z)384(M+，6)，339(M+-45，3)，311(M+-73，3)，226(M+-158，3)，191(M+-158，70)。
实施例32
1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物32将0.59g(3mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于30ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.9g多聚甲醛，加热搅拌回流2小时，大部分固体溶解后加入0.57g(3mmol)制备例15中制备的1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应20小时，减压浓缩至5ml左右，加少量无水乙醚研磨，析出淡黄色固体，过滤，用无水乙醇重结晶，得淡黄色粉末状结晶0.81g，收率66.2％，mp.191-194℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.21(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，3.24-3.37(m，10H，5NCH2)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H，COOCH2CH3)，4.10(s，2H，COCH2)，6.08(s，2H，OCH2O)，6.76(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.21(dd，J＝7.2Hz，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.34(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.60(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)360(M+，22)，315(2)，202(68)。
实施例331-(2，4-二硝基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物33将0.195g(1mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于15ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.3g多聚甲醛，加热搅拌回流2小时，大部分固体溶解后，加入0.24g(1mmol)制备例23中制备的1-(2，4-二硝基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应11小时，减压浓缩至5ml左右，加少量无水乙醚研磨，析出淡黄色固体，过滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得白色粉末结晶60mg，收率13.6％，mp.144-147℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.20(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，3.22-3.80(m，10H，5NCH2)，3.92-4.20(m，4H，COOCH2CH3+COCH2)，7.04(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，7.88(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，8.52(d，J＝8.1Hz，J＝1.8Hz，1H，ArH)，8.76(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)。
MS(m/z)332(M+，9)，287(2)，174(65)，147(85)。
实施例341-(3-甲氧基4-乙氧基-)苯基-1-戊烯-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物34将0.59g(3mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于30ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.9g多聚甲醛，加热搅拌回流2小时，大部分固体溶解后，加入0.66g(3mmol)制备例6中制备的1-(3-甲氧基4-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应20小时，减压浓缩至5ml左右，加少量无水乙醚研磨，析出大量淡黄色固体，过滤，用无水乙醇重结晶，得粉末状白色结晶0.78g，收率61.0％，mp.120-123℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.20(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，3.08-3.68(m，10H，5NCH2)，3.81(s，3H，OCH3)，3.96-4.24(m，6H，COOCH2CH3+OCH2CH3+COCH2)，6.82(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.31(s，1H，ArH)，7.62(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)390(M+，9)，345(1)，232(36)，203(13)。
Anal.Cald.for C21H31N2O5Cl·1/4H2O％C58.46，H7.36，N6.49；Found％C58.33，H7.14，N6.36。
用实施例34的方法分别合成了34a。
34a.1-(4-腈基)苯基-1-戊烯-5--[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐采用实施例34所用的方法合成34a，不同在于用制备例8中制备的1-(4-腈基)苯基-1-丁烯-3-酮代替1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.199-201℃1HNMRδppm(DMSO-d6)1.20(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，2.80-3.60(m，10H，5CH2N)，4.04-4.11(m，4H，COCH2+COOCH2CH3)，7.08(d，J＝16.5Hz，1H，＝CHCO)，7.73(d，J＝16.5Hz，1H，CH＝)，7.96(s，4H，ArH)。
MS(m/z)341.4(M+，20)，296.3(M+-45，4)，184.2(M+-157，14)，171(60)，156.1(100)。
用实施例34的方法分别合成了34b。
34b.1-(4-甲氧基-3-羟基)苯基-1-戊烯-5--[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐mp.197-199℃采用实施例34所用的方法合成34b，不同在于用制备例20中制备的1-(4-甲氧基-3-羟基))苯基-1-丁烯-3-酮代替1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，用实施例34的方法分别合成了34c。
34c.1-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-戊烯-4-甲基-5--[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐采用实施例34所用的方法合成34c，不同在于用制备例28中制备的1-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-戊烯-3-酮代替1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.128-130℃1HNMRδppm(DMSO-d6)1.08(d，J＝6.9Hz，3H，-CHCH3)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，2.49(q，J＝6.9Hz，1H，-CHCH3)，3.20-3.60(m，10H，5NCH2)，3.82(s，3H，OCH3)，4.08(m，6H，COOCH2CH3+OCH2CH3+COCH2)，6.97(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，6.99(d，J＝15.9Hz，1H，＝CHCO)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.37(s，1H，ArH)，7.65(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)404.3(M+，9)，246.2(M+-157，12)，171.2(100)。
用实施例34的方法分别合成了34d。
34d.1-(4-甲氧基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐采用实施例34所用的方法合成34d，不同在于用制备例13中制备的1-(4-甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮代替1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.175-177℃1HNMRδppm(DMSO-d6)1.193(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，3.27-3.49(m，10H，5NCH2)，3.79(s，3H，OCH3)，4.08(q，4H，COOCH2CH3，COCH2-)，6.78(d，J＝15.9Hz，1H，＝CHCO)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz，ArHAA’)，7.66(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝)，7.71(d，2H，J＝8.7Hz，ArHBB’)。
MS(m/z)346.4(M+，34)，188.2(M+-158，100)，171.2(45)。
用实施例34的方法分别合成了34e。
34e.1-(4-氟)苯基-1-戊烯-5-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐采用实施例34所用的方法合成34e，不同在于用制备例18中制备的1-(4-氟)苯基-1-丁烯-3-酮代替1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.178-180℃实施例351-(4-氯)苯基-1-戊烯-5-(2，6-二甲基吗啉基)-3-酮盐酸盐化合物35将0.303g(2mmol)2，6-二甲基吗啉盐酸盐(市售)溶于5ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.4g多聚甲醛，加热搅拌回流2小时，大部分固体溶解后，加入0.36g(2mmol)制备例1中制备的1-(4-氯)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应13小时，TLC显示反应完全。冷却，析出淡黄色固体，过滤，干燥，用无水乙醇-甲醇重结晶，得白色晶体0.37g，收率53.8％，mp.218-220℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.09(d，J＝6.6Hz，6H，2CH3-CH)，2.47-2.68(m，6H，3NCH2)，3.24-3.46(t，2H，COCH2)，3.95(q，J＝6.6Hz，2H，2CH3-CH)，6.92(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H，ArHAA’)，7.69(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H，ArHBB’)。
MS(m/z)307(M+，20)，192(M+-114-H，24)，165(M+-142，60)。
用实施例35的方法合成了35a。
35a.1-(4-溴)苯基-1-戊烯-5-(2，6-二甲基吗啉基)-3-酮盐酸盐采用实施例35所用的方法合成35a，不同在于用制备例12中制备的1-(4-溴)苯基-1-丁烯-3-酮代替1-(4-氯)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.205-207℃用实施例35的方法合成了35a。
35b.1-(4-氟)苯基-1-戊烯-5-(2，6-二甲基吗啉基)-3-酮盐酸盐采用实施例35所用的方法合成35b，不同在于用制备例18中制备的1-(4-氟)苯基-1-丁烯-3-酮代替1-(4-氯)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.211-213℃实施例361-(3-羟基-4-甲氧基)苯基-1-戊烯-5-(2，6-二甲基吗啉基)-3-酮盐酸盐化合物36将0.303g(2mmol)2，6-二甲基吗啉盐酸盐(市售)溶于5ml预先配制pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.4g多聚甲醛，加热，搅拌回流2小时，大部分固体溶解后，加入0.384g(2mmol)制备例20中制备的1-(3-羟基-4-甲氧基-)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应15小时，TLC显示反应已完。冷却，析出淡黄色固体，过滤，用无水乙醇-甲醇重结晶，得白色晶体0.26g，收率36.6％，mp194-196℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.09(d，J＝6.6Hz，6H，2CH-CH3)，2.47-2.68(m，6H，3NCH2)，3.24-3.46(t，2H，COCH2)，3.95(q，J＝6.6Hz，2H，2CH3CH)，6.61(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.57(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)319(M+，40)，204(M+-115，35)，190(M+-115-14，10)。
实施例37
1-(3-乙氧基-4-羟基)苯基-1-戊烯-5-(2，6-二甲基吗啉基)-3-酮盐酸盐化合物37将0.5g(3.3mmol)2，6-二甲基吗啉盐酸盐(市售)溶于5ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.9g多聚甲醛，加热回流1小时，大部分固体溶解后，加入0.619g(3mmol)制备例5中制备的1-(3-乙氧基-4-羟基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应9小时，冷却，析出淡黄色固体，过滤，用无水乙醇-甲醇重结晶，得白色晶体0.281g，收率25.3％，mp.198～201℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.10(d，J＝6.6Hz，6H，2CHCH3)，1.29-1.33(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，2.47-2.61(m，6H，3NCH2)，2.62-2.69(t，2H，COCH2)，3.25-3.46(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，3.87(q，1H，OH，D2O交换)，3.95(q，J＝6.6Hz，2H，2CH3CH)，6.73(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.15(q，J＝8.1Hz，J＝1.5Hz，1H，ArH)，7.29(s，1H，ArH)，7.59(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。
FAB-MS m/z334.3(M++1)。
实施例381-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-戊烯-5-(2，6-二甲基吗啉基)-3-酮盐酸盐化合物38将0.303g(2mmol)2，6-二甲基吗啉盐酸盐(市售)溶于10ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.15g多聚甲醛，加热搅拌回流2小时，大部分固体溶解后，加入0.38g(2mmol)制备例15中制备的1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应11小时，冷却，析出淡黄色固体，用无水乙醇-甲醇重结晶，得白色晶体0.46g，收率65.2％，mp.178-181℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.11(d，J＝6.6Hz，6H，2CH-CH3)，2.47-2.68(m，6H，3NCH2)，3.26-3.46(t，2H，COCH2)，3.89(q，J＝6.6Hz，2H，2CH3CH)，6.08(s，2H，OCH2O)，6.77(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.20(dd，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz，1H，ArH)，7.39(d，J＝1.5Hz，1H，ArH)，7.61(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)317(M+，45)，302(M+-15，3)，272(M+-45，5)，202(M+-115，90)。
Anal.Cald.for C22H31N2O5Cl％C61.10，H6.78，N3.96；Found％C61.23，H6.59，N3.98。
实施例391-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-戊烯-5-(2，6-二甲基吗啉基)-3-酮盐酸盐化合物39将0.303g(2mmol)2，6-二甲基吗啉盐酸盐(市售)溶于5ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.6g多聚甲醛，加热搅拌回流1小时，大部分固体溶解后，加入0.44g(2mmol)制备例6中制备的1-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应11小时，TLC显示反应完全。冷却，析出淡黄色固体，过滤，用无水乙醇-甲醇重结晶，得白色晶体0.15g，收率19.5％，mp.191-194℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.06-1.12(d，J＝6.6Hz，6H，2CHCH3)，1.29-1.34(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，2.02-3.20(m，6H，3NCH2)，3.24-3.46(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，3.79(s，3H，OCH3)，4.05(q，J＝6.6Hz，2H，2CH3CHO)，6.61(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.64(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)347(M+，42)，232(M+-115，94)，190((M+-115-14，10)。
用实施例39的方法分别合成了39a。
39a.1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-1-戊烯-5-(2，6-二甲基吗啉基)-3-酮盐酸盐采用实施例39所用的方法合成39a，不同在于用制备例4中制备的1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮代替1-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.176-178℃
用实施例39的方法分别合成了39b。
39b.1-(4-溴)苯基-1-戊烯-5-(2，6-二甲基吗啉基)-3-酮盐酸盐采用实施例39所用的方法合成39b，不同在于用制备例12中制备的1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮代替1-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.176-178℃用实施例39的方法分别合成了39c。
39c.1-(4-甲氧基)苯基-1-戊烯-5-(2，6-二甲基吗啉基)-3-酮盐酸盐采用实施例39所用的方法合成39c，不同在于用制备例13中制备的1-(4-甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮代替1-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.209-211℃用实施例39的方法分别合成了39d。
39d.1-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-戊烯-4-甲基-5-(2，6-二甲基吗啉基)-3-酮盐酸盐采用实施例39所用的方法合成39d，不同在于用制备例28中制备的1-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-戊烯-3-酮代替1-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.120-123℃1HNMRδppm(DMSO-d6)1.08(d，，J＝6.9Hz，6H，2COCHCH3)，1.204(d，J＝6.6Hz，3H，COCHCH3)，1.29-1.34(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，2.49(q，J＝6.6Hz，2H，COCHCH3)，2.47-2.68(m，6H，3NCH2)，3.24-3.46(q，J＝6.9Hz，2H，2COCHCH3)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，6.98(d，J＝15.9Hz，1H，＝CHCO)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.66(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)361.3(M+，23)，346.3(M+-15，5)，128.2((100)。
用实施例39的方法分别合成了39e。
39e.1-(4-氟)苯基-1-戊烯-5-(2，6-二甲基吗啉基)-3-酮盐酸盐采用实施例39所用的方法合成39e，不同在于用制备例18中制备的1-(4-氟)苯基-1-丁烯-3-酮代替1-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.211-213℃实施例401-(4-三氟甲基)苯基-1-戊烯-5-(2，6-二甲基吗啉基)-3-酮盐酸盐化合物40将0.165g(1.1mmol)2，6-二甲基吗啉盐酸盐(市售)溶于5ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.3g多聚甲醛，加热，搅拌回流至固体溶解后，得无色透明溶液，加入0.214g(1.0mmol)制备例16中制备的1-(4-三氟甲基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应12小时，冷却，析出淡黄色固体，过滤，用无水乙醇重结晶，得白色晶体0.125g，收率33.16％，mp.203-205℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.09(d，J＝6.6Hz，6H，2CH3-CH)，2.47-2.68(m，6H，3NCH2)，3.33-3.43(m，2H，COCH2)，3.85(q，J＝6.6Hz，2H，2CH3CH)，7.04(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，7.759(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)，7.819(d，J＝8.4Hz，2H，ArHAA’)，7.955(d，J＝8.4Hz，2H，ArHBB’)。FAB-MS m/z342.2(M++1)，274.2(M+-F3C+1)，128.4(M+-213.7)实施例411-(4-溴)苯基-1-戊烯-5-[(N4-苄基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物41将0.274mg(1.1mmol)N4-苄基哌嗪盐酸盐(市售)溶于5ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.3g(10mmol)多聚甲醛，加热搅拌回流至固体溶解后，加入0.225g(1mmol)制备例12中制备的1-(4-溴代)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应8小时，冷却，析出淡黄色固体，加入适量丙酮，冰箱放置，过滤，所得固体用无水乙醇重结晶，得结晶0.132g，mp.202-203℃，收率27.16％。
1HNMRδppm(DMSO-d6)3.18-3.61(m，10H，5NCH2)，3.55(s，2H，NCH2Ph)，4.25(brs，2H，COCH2)，7.09(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，7.38(d，J1＝9.4Hz，2H，ArHAA’)，7.45(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)，7.52(d，J＝9.4Hz，2H，ArHBB’)，7.62(s，5H，ArH)。
MS(m/z)414(M+，5)，323(M+-91，4)，238(M+-176，9)。
实施例421-(4-丙氧基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-苄基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物42将0.548mg(2.2mmol)N4-苄基哌嗪盐酸盐(市售)溶于10ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.6g(10mmol)多聚甲醛，加热搅拌回流至固体溶解后，加入0.409g(2.0mmol)制备例19中制备的1-(4-丙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应18小时，冷却，析出淡黄色固体，加入适量丙酮，冰箱放置，过滤，所得固体用无水乙醇重结晶，得结晶0.305g，mp.216-218℃，收率32.8％。
1HNMRδppm(DMSO-d6)0.97(t，J＝7.2Hz，3H，CH3CH2-)，1.4-1.81(m，4H，(CH2)2)，2.87(m，4H，2NCH2)，3.2-3.4(m，6H，CO(CH2)2N，-NCH2-Ph)，4.03((t，J＝7.2Hz，2H，-CH2O)，6.73(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，7.02(d，J＝8.5Hz，2H，ArHAA’)，7.21(m，5H，ArH)，7.63(d，2H，J＝8.5Hz，ArHBB，)，7.68(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)392(M+，2)，216(M+-176，3)，176(M+-216，30)。
实施例431-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-苄基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物43将0.822g(3.3mmol)N4-苄基哌嗪盐酸盐(市售)溶于15ml用盐酸预先配制的pH＝2-3.0的无水乙醇中，加0.9g多聚甲醛，加热搅拌回流至大部分固体溶解后，加入0.466g(2.2mmol)制备例6中制备的1-(3-甲氧基-4-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应11小时，冷却，析出淡黄色固体，过滤，干燥，粗品用乙醇-水重结晶，得白色晶体0.69g，收率67.7％，mp.246-248℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.33(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，3.26-3.66(brm，12H，5NCH2+COCH2)，3.81(s，3H，OCH3)，4.05(q，2H，J＝7.2Hz，OCH2CH3)，4.31(s，2H，-NCH2Ph)，6.84(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.99(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.23(dd，J＝7.2Hz，J＝1.8Hz，2H，ArH)，7.32(m，5H，Ar(b)5H)，7.61(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)408(M+，9)，317(M+-91，2)，232(M+-176，38)。
实施例441-(4-氯)苯基-1-戊烯-5-[(N4-苄基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物44将0.822g(3.3mmol)N4-苄基哌嗪盐酸盐(市售)溶于15ml用盐酸预先配制的pH＝2-3.0的无水乙醇中，加0.9g多聚甲醛，加热搅拌回流1小时，大部分固体溶解后，加入0.542g(3mmol)制备例1中制备的1-(4-氯)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应6小时，冷却，析出淡黄色固体，过滤，用乙醇-水重结晶，得白色晶体0.56g，收率41.9％，mp.242-244℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)3.26-3.4(brm，12H，5NCH2+COCH2)，4.21(s，2H，NCH2Ph)，6.95(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，7.43(brs，5H，Ar(b)H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H，ArHAA’)，7.66(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)，7.77(d，J＝8.1Hz，2H，ArHBB’)。
FAB-MS m/z369.6(M++1)。
用实施例44的方法分别合成了44a。
44a.1-(4-氟)苯基-1-戊烯-5-[(N4-苄基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐采用实施例44所用的方法合成44a，不同在于用制备例18中制备的1-(4-氟)苯基-1-丁烯-3-酮代替1-(4-氯)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.204-207℃。
用实施例44的方法分别合成了44b。
44b.1-(4-三氟甲基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-苄基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐采用实施例44所用的方法合成44b，不同在于用制备例16中制备的1-(4-三氟甲基)苯基-1-丁烯-3-酮代替1-(4-氯)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.185-187℃。
实施例451-(3-氯)苯基-1-戊烯-5-[(N4-苄基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物45将0.498g(2.0mmol)N4-苄基哌嗪盐酸盐(市售)溶于5ml用盐酸预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.6g多聚甲醛，加热搅拌回流0.5小时，大部分固体溶解后，加入0.36g(2.0mmol)制备例24中制备的1-(3-氯)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应7小时，TLC显示反应完全。冷却，析出淡黄色固体，加入适量丙酮，冰箱放置，过滤，得固体0.74g，mp.194-197℃，粗品用无水乙醇-甲醇重结晶，并用活性炭脱色，得白色晶体0.66g，收率89.7％，mp.201-203℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)3.29-3.36(m，10H，5NCH2)，3.39(s，2H，NCH2Ph)，3.66(brs，2H，COCH2)，7.02(d，J＝16.5Hz，1H，C＝CHCO)，7.47(s，5H，ArH)，7.58(d，J＝7.2Hz，2H，Ar(a)H)，7.65(d，J＝16.5Hz，1H，CH＝)，7.71(d，J＝7.2Hz，2H，Ar(a)H)，7.85(s，1H，ArH)。
MS(m/z)368(M+，7)，277(M+-91，3)，192(M+-176，26)，176(M+-192，30)。
实施例461-(4-腈基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-苄基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物46将0.274mg(1.1mmol)N4-苄基哌嗪盐酸盐(市售)溶于5ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.3g(10mmol)多聚甲醛，加热搅拌回流0.5小时，大部分固体溶解后，加入171mg(1mmol)制备例8中制备的1-(4-腈基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应2小时，冷却，析出淡黄色固体，加入适量丙酮，冰箱放置，过滤，干燥，得固体307mg，mp.199-201℃，粗品用无水乙醇-甲醇重结晶，并用活性炭脱色，得白色晶体0.235g，收率59.4％，mp219-221℃。Rf＝0.4(展开剂CH2Cl2∶MeOH∶HCOOH＝3ml∶10d∶1d)。
1HNMRδppm(DMSO-d6)3.21-3.61(m，10H，5NCH2)，3.5S(s，2H，NCH2Ph)，4.39(brs，2H，COCH2)，7.08(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，7.46(d，J＝9.4Hz，2H，ArHAA’)，7.61(d，J＝9.4Hz，2H，ArHBB’)，7.91(s，5H，ArH)，8.13(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)359(M+，4)，268(M+-91，2)，183(M+-176，9)。
实施例471-(3-羟基-4-甲氧基-)苯基-1-戊烯-5-[(N4-苄基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物47将0.822g(3.3mmol)N4-苄基哌嗪盐酸盐(市售)溶于15ml用盐酸预先配制的pH＝2～3.0的无水乙醇中，加0.9g多聚甲醛，加热搅拌回流至大部分固体溶解后，加入0.577g(3mmol)制备例20中制备的1-(3-羟基-4-甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应7小时，冷却，析出淡黄色固体，过滤，干燥，得粗品0.873g，用乙醇-水重结晶，得白色晶体0.74g，收率54.4％，mp.228-230℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)3.35-3.62(brm，12H，5NCH2+COCH2)，3.78(s，3H，OCH3)，4.30(s，2H，-NCH2Ph)，6.56(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.23(dd，J＝7.2Hz，J＝1.8Hz，2H，ArH)，7.30-7.45(m，6H，Ar(b)5H，Ar(a)1H)，7.41(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。MS(m/z)394(M+，4.5)，218(M+-176，45)，204(M+-176-14，20)。
实施例481-(3，4-二甲氧基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-苄基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物48将0.822g(3.3mmol)N4-苄基哌嗪盐酸盐(市售)溶于15ml用盐酸预先配制的pH＝2～3.0的无水乙醇中，加0.9g多聚甲醛，加热搅拌回流至大部分固体溶解后，加入0.619g(3mmol)制备例9中制备的1-(3，4-二甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应6小时，冷却，析出淡黄色固体，过滤，干燥，得粗品0.762g，用乙醇-水重结晶，得白色晶体0.36g，收率25.4％，mp.195-197℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)3.35-3.62(brm，12H，5NCH2+COCH2)，3.79(s，6H，2xOCH3)，4.30(s，2H，-NCH2Ph)，6.75(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.23(dd，J＝7.2Hz，J＝1.8Hz，2H，ArH)，7.30-7.45(m，5H，Ar(b)5H)，7.55(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)380(M+，2)，362(M+-18，1)，204(M+-176，35)。
实施例491-(4-甲氧基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-苄基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物49将0.548g(2.2mmol)N4-苄基哌嗪盐酸盐(市售)溶于10ml用盐酸预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.6g多聚甲醛，加热搅拌回流至大部分固体溶解后，加入0.352g(2.0mmol)制备例13中制备的1-(4-甲氧基-)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应16小时，冷却，析出淡黄色固体，过滤，干燥，粗品用无水乙醇重结晶，得白色晶体0.142g，收率16.2％，mp.219-222℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)3.35-3.65(brm，12H，5NCH2+COCH2)，3.77(s，3H，OCH3)，4.32(s，2H，-NCH2Ph)，6.71(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.95(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.49(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)，7.59(m，5H，Ar(b)H)，7.65(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)。
MS(m/z)364(M+，6.5)，273(M+-91，2)，189(M+-175，30)。
实施例501-(3，4，5-三甲氧基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-苄基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物50将0.548g(2.2mmol)N4-苄基哌嗪盐酸盐(市售)和多聚甲醛0.6g(20mmol)置于25ml茄形瓶中，加入无水乙醇10ml混合，用少量浓盐酸调节pH≈2～3，加热搅拌回流0.5小时，大部分固体溶解后，加入0.472g(2mmol)制备例7中制备的1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应16小时，冷却，析出固体，过滤，得0.643g固体，用无水乙醇重结晶，得白色结晶0.22g，收率22.2％，mp.214-218℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)3.31-3.61(m，12H，5NCH2+CH2Ph)，3.91(brs，9H，3x OCH3)，4.21(br，2H，COCH2)，6.85(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.89(s，1H，Ar(a)H)，7.29(s，5H，5Ar(b)H)，7.48(s，1H，Ar(a)H)，7.61(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝C)；MS(m/z)378(M+，7)，202(M+-176，50)，175(25)。
实施例511-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-苄基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物51将2.48g(10mmol)N4-苄基哌嗪盐酸盐(市售)溶于50ml预先配制的pH＝1.5-2.0的无水乙醇中，加0.3g多聚甲醛，加热搅拌回流1小时，大部分固体溶解后，加入1.90g(10mmol)制备例15中制备的1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应15小时，冷却，析出大量淡黄色固体，过滤，干燥，粗品用无水乙醇重结晶，得乳黄色晶体2.50g，收率54.1％，mp.180-184℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)3.00-3.60(m，10H，4NCH2+CH2N)，3.92(s，2H，CH2Ph)，6.05(s，2H，OCH2O)，6.75(d，J＝16.2Hz，1H，C＝CHCO)，6.94(d，J＝7.2Hz，1H，Ar(a)H)，7.20(dd，J＝7.2Hz，J＝1.8Hz，1H，Ar(a)H)，7.28-7.42(m，6H，5Ar(b)H+Ar(a)H)，7.61(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝C)。MS(m/z)378(M+，7)，202(M+-176，50)，175(25)。
实施例521-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-甲基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物52将0.20g(1.5mmol)N4-甲基哌嗪盐酸盐(市售)溶于30ml无水乙醇中，加三乙胺3滴，调节pH≈8.0，加0.45g多聚甲醛，加热搅拌回流3小时，加入0.29g(1.5mmol)制备例15中制备的1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，回流24小时后，TLC显示反应完全。冷却，过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液加少量无水乙醚研磨，析出淡黄色固体，过滤，用丙酮-无水乙醇重结晶，得乳黄色晶体0.16g，收率31.5％，mp.171-174℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)2.30(s，3H，NCH3)，2.80-3.40(m，10H，5NCH2)，3.55(m，2H，COCH2)，6.04(s，2H，OCH2O)，6.62(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.90(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.16(dd，J＝7.2Hz，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.29(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.49(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)；MS(m/z)302(M+，18)，272(2)，259(7)，46(12)。
用实施例52的方法分别合成了52a。
52a.1-(4-甲氧基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-甲基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐采用实施例52所用的方法合成52a，不同在于用制备例13中制备的1-(4-甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮代替1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.165-167℃1HNMRδppm(DMSO-d6)2.30(s，3H，NCH3)，2.80-3.40(m，10H，5NCH2)，3.55(m，2H，COCH2)，3.80(s，3H，2OCH3)，7.04(d，J＝16.5Hz，1H，＝CHCO)，7.74(d，J＝9Hz，1H，ArH)，7.81(d，J＝16.5Hz，1H，CH＝)；7.84(s，1H，ArH)，7.99(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)MS(m/z)328(M+，18)，229.2(M+-99，14)。
用实施例52的方法分别合成了52b52b.1-(4-羟基-3-乙氧基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-甲基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐采用实施例52所用的方法合成52b，不同在于用制备例5中制备的1-(4-羟基-3-乙氧基)苯基-1-丁烯-3-酮代替1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.168-171℃1HNMRδppm(DMSO-d6)1.30(t，3H，J＝7.2Hz，OCH2CH3)，2.30(s，2H，COCH2)，2.49(s，3H，NCH3)，2.80-3.40(m，10H，5NCH2)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2CH3)，6.74(d，J＝15.9Hz，1H，＝CHCO)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.29(s，1H，ArH)，7.60(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)317.2(M+，30)，218.2(M+-99，100)，189.1(M+-99-29，45)。
用实施例52的方法分别合成了52c52c.1-(2，4-二氯)苯基-1-戊烯-5-[(N4-甲基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐采用实施例52所用的方法合成52c，不同在于用制备例11中制备的1-(2，4-二氯)苯基-1-丁烯-3-酮代替1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.151-155℃1HNMRδppm(DMSO-d6)2.30(s，2H，COCH2)，2.49(s，3H，NCH3)，2.80-3.40(m，10H，5NCH2)，6.84(d，J＝16.5Hz，1H，＝CHCO)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.34(s，1H，ArH)，7.65(d，J＝16.5Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)318.4(M+，6)，218.2(M+-99，100)，187.2(M+-99-31，49)。
实施例52的方法分别合成了52d52d.1-(3，4-二甲氧基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-甲基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐采用实施例52所用的方法合成52d，不同在于用制备例15中制备的1-(3，4-二甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮代替1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.190-193℃实施例52的方法分别合成了52e52e.1-(4-乙氧基-3甲氧基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-甲基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐采用实施例52所用的方法合成52e，不同在于用制备例6中制备的1-(4-乙氧基-3甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮代替1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，mp.158-161℃实施例531-(4-氯)苯基-1-戊烯-4-甲基-5-[(N4-(3，4-亚甲二氧(苄基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物53将0.146g(0.5mmol)N4-(3，4-亚甲二氧(苄基)哌嗪)盐酸盐(市售)和36％的甲醛水溶液1ml混合，置于25ml茄形瓶中，加入5ml无水乙醇混合，用少量浓盐酸调节pH≈2～3，加热搅拌回流至大部分固体溶解后，加入0.097g(0.5mmol)1-(4-氯)苯基-1-戊烯-3-酮，继续回流反应6小时，冷却，析出固体，过滤，干燥，固体用无水乙醇和丙酮冼涤，得白色针状结晶0.14g，收率28.1％，mp.220-223℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.16(brs，3H，COCHCH3)，2.49(brm，12H，5NCH2+NCH2Ph)，6.05(s，2H，OCH2O)，6.99(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.10(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，7.15(brs，1H，ArH)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H，ArHAA＇)，7.66(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H，ArHBB’)。
FAB-MSm/z427.2(M++1，100)，233.3(M+-193)。
实施例541-(3，4，5-三甲氧基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-(3，4-亚甲二氧(苄基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物54将0.146g(0.5mmol)N4-(3，4-亚甲二氧(苄基)哌嗪)盐酸盐(市售)和36％的甲醛水溶液1ml混合，置于25ml茄形瓶中，加入5ml无水乙醇混合，用少量浓盐酸调节pH≈2～3，加热搅拌回流至大部分固体溶解后，加入0.125g(0.5mmol)制备例7中制备的1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应18小时，冷却，析出白色固体，过滤，干燥，固体用无水乙醇重结晶，得白色针状结晶0.16g，收率57.8％，mp.150-152℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)2.47-2.49(brm，12H，5NCH2+NCH2Ph)，3.68(s，3H，OCH3)，3.81(s，6H，2x OCH3)，6.04(s，2H，OCH2O)，6.95(d，J＝1.8Hz，2H，ArH)，7.01(d，J＝15.6Hz，1H，＝CHCO)，7.03-7.19(m，3H，ArH)，7.61(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)482(M+，18)，262(M+-220，28)，221(M+262+H，11)，135(100)。
实施例551-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-(3，4-亚甲二氧(苄基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物55将0.293g(1.0mmol)N4-(3，4-亚甲二氧(苄基)哌嗪)盐酸盐(市售)和多聚甲醛0.3g(4.1mmol)置于25ml茄形瓶中，加入10ml无水乙醇混合，用少量浓盐酸调节pH≈2～3，加热搅拌回流至大部分固体溶解后，加入0.22g(1.0mmol)制备例4中制备的1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流6小时，冷却，析出固体，过滤，干燥，固体用无水乙醇和丙酮冼涤，得浅黄色针状结晶0.183g，收率53.8％，mp.238-241℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.33(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)，2.49(brm，10H，5NCH2)，3.26-3.39(brm，2H，COCH2)，3.79(s，3H，OCH3)，4.05(q，2H，J＝7.2Hz，OCH2CH3)，4.31(s，2H，-CH2Ph)，6.05(s，2H，OCH2O)，6.83(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.99(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.06(m，1H，ArH)，7.23(dd，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.32(m，1H，ArH)，7.61(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。
FAB-MS m/z453.4(M++1，100)。
实施例561-(4-氯)苯基-1-戊烯-5-[(N4-(3，4-亚甲二氧(苄基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物56将0.293g(1.0mmol)N4-(3，4-亚甲二氧(苄基)哌嗪)盐酸盐(市售)和多聚甲醛0.3g(4.1mmol)置于25ml茄形瓶中，加入10ml无水乙醇混合，用少量浓盐酸调节pH≈2～3，加热搅拌回流至大部分固体溶解后，加入0.194g(1.0mmol)制备例1中制备的1-(4-氯)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应6小时，放置冷却，析出固体，过滤，干燥，固体用无水乙醇和丙酮冼涤，得白色针状结晶0.29g，收率59.8％，mp.250-252℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)2.49(brm，10H，5NCH2)，4.31(s，2H，-NCH2Ph)，6.05(s，2H，OCH2O)，6.95(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，7.04(d，J＝9Hz，2H，ArH)，7.18(s，1H，ArH)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H，ArHAA')，7.67(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H，ArHBB’)。FAB-MS m/z413.3(M++1，100)，233.3(M+-179)。
实施例571-(3-氯)苯基-1-戊烯-5-[(N4-2-甲氧基苯基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物57将0.265g(1mmol)(N4-2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(市售)溶于9ml预先配制的pH＝2～3的无水乙醇中，加0.3g多聚甲醛，加热搅拌回流至大部分固体溶解后，加入0.18g(1.0mmol)制备例24中制备的1-(3-氯)苯基-1-丁烯-3-酮，回流反应15小时，TLC显示反应完全。冷却，析出淡黄色固体，过滤，干燥，用无水乙醇重结晶，得白色晶体0.26g，收率67.7％，mp.176-178℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)3.78(s，3H，OCH3)，3.0(m，10H，5NCH2)，6.87-6.99(m，4H，ArH)，7.03(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，7.46(d，3H，Ar-H)，7.72(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)，7.85(s，1H，Ar-H)。
MS(m/z)384(M+，18)，339(M+-15，5)，192(M+-192，60)。
实施例581-(4-氯)苯基-1-戊烯-5-[(N4-2-甲氧基苯基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物58将0.265g(1.0mmol)(N4-2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(市售)溶于9ml预先配制的pH＝2～3的无水乙醇中，加0.3g多聚甲醛，加热搅拌回流至大部分固体溶解后，加入0.18g(1.0mmol)制备例1中制备的1-(4-氯)苯基-1-丁烯-3-酮，回流反应15小时，冷却，析出淡黄色固体，过滤，干燥，粗品用无水乙醇重结晶，得白色晶体0.201g，收率52.3％，mp.180-182℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)3.78(s，3H，OCH3，)，3.0(m，10H，5NCH2)，6.87～6.99(m，4H，ArH)，7.05(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，7.76(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)。
MS(m/z)384(M+，6)，339(M+-15，3)，193(M+-191，40)。
实施例591-(4-氯)苯基-1-戊烯-4-甲基-5-[(N4-2-甲氧基苯基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物59将0.265g(1.0mmol)(N4-2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(市售)溶于6ml预先配制的pH＝2-3的无水乙醇中，加1ml 36％甲醛溶液，加热搅拌回流至大部分固体溶解后，加入0.19g(1.0mmol)1-(4-氯)苯基-1-戊烯-3-酮，回流反应6小时，TLC显示反应完全。冷却，析出大量淡黄色固体，过滤，干燥，粗品用无水乙醇重结晶，得白色晶体0.13g，收率27.6％，mp.139-142℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.23(d，J＝3.6Hz，3H，COCHCH3)，3.77(s，3H，OCH3)，3.0(m，10H，5NCH2)，6.91-6.99(m，4H，ArH)，7.13(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H，ArHAA’)，7.72(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H，ArHBB’)。
MS(m/z)398(M+，16)，383(M+-15，3)，205(M+-193，100)，192(M+-206，40)。
实施例60
1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-3-[(N4-乙氧羰基)哌嗪基]-1-氧代丙烷盐酸盐化合物60将0.38(2mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于5ml预先配制的pH＝4.5-5.0的无水乙醇中，加0.3g多聚甲醛，加热搅拌回流5小时后，加入0.16g(1mmol)制备例25中制备的1-(3，4-亚甲二氧基)苯乙酮，继续回流反应13小时，冷却，析出淡黄色固体，过滤，干燥，粗品用无水乙醇重结晶，得白色晶体0.29g，收率75.9％，mp.170-172℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.24(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，3.00-3.60(m，10H，5NCH2)，4.08(q，J＝7.2Hz，4H，COOCH2CH3+COCH2)，6.12(s，2H，OCH2O)，6.97(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.44(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.64(dd，J＝7.2Hz，J＝1.8Hz，1H，ArH)。
MS(m/z)334(M+，12)，289(5)，232(10)。
实施例611-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-苯甲酰基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物61将0.19g(1mmol)N4-苯甲酰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于30ml预先配制的pH＝1.0-1.5的无水乙醇中，加0.3g多聚甲醛，加热搅拌回流2小时，大部分固体溶解后，加入0.19g(1mmol)制备例15中制备的1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应15小时，冷却，析出淡黄色固体，过滤，干燥，粗品用无水乙醇重结晶，得白色晶体0.16g，收率40.8％，mp.178-181℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)3.00-3.40(m，12H，5NCH2+COCH2)，6.06(s，2H，OCH2O)，6.74(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.92(d，J＝7.2Hz，1H，Ar(a)H)，7.17-7.20(m，7H，Ar(b)5H+Ar(a)2H)，7.60(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)392(M+，12)，287(2)，245(8)，202(87)。
实施例621-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-戊烯-5-[(4-甲基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物62将0.43(3mmol)4-甲基哌啶盐酸盐(市售)溶于30ml预先配制的pH＝2.0-2.5的无水乙醇，加0.3g多聚甲醛，加热搅拌回流1小时后，大部分固体溶解，再加入0.57g(3mmol)制备例15中制备的1-(3，4-亚甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应20小时，趁热滤去不溶物，滤液冷却后加少量无水乙醚研磨，析出黄色固体，过滤，干燥，粗品用无水乙醇重结晶，得黄色晶体0.48g，收率47.5％，mp.163-166℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)0.92(d，J＝6.0Hz，3H，CHCH3)，1.48(brs，5H，2CH2+CHCH3)，3.20-3.45(m，6H，3NCH2)，4.18(s，2H，COCH2)，6.07(s，2H，OCH2O)，6.77(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.22(dd，J＝8.1Hz，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.37(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.62(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)。
MS(m/z)301(M+，50)，202(15)，175(18)，112(100)。
实施例631-(4-羟基)苯基-1-戊烯-5-[(N4-(2，3，4-三甲氧基(苄基)哌嗪基]-3-酮盐酸盐化合物63将1.69g(5mmol)N4-(2，3，4-三甲氧基)苄基哌嗪盐酸盐(市售)和0.65g(21.5mmol)多聚甲醛混合，加入20ml无水乙醇，用少量浓盐酸调节pH≈2～3，加热搅拌回流至大部分固体溶解后，加入1.57g(9.5mmol)制备例2中制备的1-(4-羟基)苯基-1-丁烯-3-酮，继续回流反应4小时，冷却，析出白色固体，过滤，干燥，固体用无水乙醇和乙醚洗涤，粗品用甲醇-水重结晶，得白色针状结晶1.42g，收率55.4％，mp.191-193℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)2.56-2.77(brm，10H，5NCH2)，3.82(s，6H，2x OCH3)，3.87(s，3H，OCH3)，4.31(s，2H，-NCH2Ph)，6.67(d，J＝17Hz，1H，＝CHCO)，6.85(d，J＝9Hz，2H，ArHAA’)，7.29(d，J＝9Hz，2H，ArHBB’)，7.55(m，1H，ArH)，7.59(d，J＝17Hz，1H，CH＝)，7.81(m，1H，ArH)。MS(m/z)440(M+，2)，266(M+-174，11)，235(M+-205，9)，181(M+-259，100)。
IR cm-11655，1620，1595，1260，830。
实施例641-(3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基)苯基-3-[N4-乙氧羰基)哌嗪基]-1-氧代丙烷盐酸盐化合物64将0.195g(1mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于5ml预先配制的pH＝2.0-2.5无水乙醇中，加0.3g多聚甲醛，搅拌回流5小时，加入0.19g(1mmol)制备例14中制备的1-(3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基)苯乙酮，继续回流反应23小时，冷却，加少量无水乙醚研磨，析出白色固体，过滤，干燥，粗品用无水乙醇重结晶，得白色片状晶体0.25g，收率62.6％，mp.193-195℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.21(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，3.00-3.40(m，10H，5NCH2)，3.89(s，3H，OCH3)，3.96-4.20(m，4H，COOCH2CH3+COCH2)，6.10(s，2H，OCH2O)，7.21(d，J＝0.8Hz，1H，ArH)，7.29(d，J＝0.8Hz，1H，ArH)。
MS(m/z)364(M+，13)，319(3)，262(9)。
Anal.Cald.for C18H25N2O6Cl％C53.93，H5.99，N7.04；Found％C53.82，H5.98，N6.99。
实施例651-(4-氯)苯基-3-[N4-乙氧羰基)哌嗪基]-1-氧代丙烷盐酸盐化合物65将0.195g(1mmol)N4-乙氧羰基哌嗪盐酸盐(市售)溶于5ml预先配制的pH＝1.5-2.0无水乙醇中，加0.3g多聚甲醛，加热搅拌回流5小时后，加入0.15g(1mmol)制备例26中制备的4-氯苯乙酮，继续回流反应13小时，冷却，加少量无水乙醚研磨，析出大量白色固体，过滤，干燥，粗品用无水乙醇重结晶，得白色晶体0.25g，收率69.4％，mp.162-166℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.24(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，3.00-3.60(m，10H，5NCH2)，3.88-4.16(m，4H，COOCH2CH3+COCH2)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H，ArHAA’)，8.00(d，J＝8.1Hz，2H，ArHBB’)。
MS(m/z)324(M+，5)，279(4)，251(3)，185(5)。
实施例66苯基-1，3-庚二烯-7-[(4-(乙氧羰基)哌啶基]-5-酮盐酸盐化合物66将0.426g(2.2mmol)4-(乙氧羰基)哌啶盐酸盐(市售)和0.6g多聚甲醛置于50ml茄型瓶中，加入10ml用浓盐酸预先配制的pH≈2～3无水乙醇，加热搅拌回流至固体全部溶解后，加入0.344g(2mmol)1-苯基-1，3-己二烯-5-酮，搅拌回流10小时。将反应液减压浓缩，蒸去部分溶剂，得油状物，加入少量丙酮，冷却下搅拌，析出固体，固体依次用无水乙醇及丙酮洗涤，干燥，得白色固体0.189g。粗品用95％乙醇重结晶，并用活性炭脱色，得结晶0.15g，收率19.8％，mp.160-161℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)1.18(t，J＝7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，1.79-2.26(m，5H，(CH2)2CH CO-)，3.2-3.61(m，6H，3NCH2)，4.09(q，2H，OCH2CH3)，6.35(d，J＝15.6Hz，1H，＝CHCO)，7.16(m，2H，ArH，CH＝)，7.32-7.52(m，4H，ArH)，7.59(d，J＝7.2Hz，2H，CH＝)。FAB-MS m/z342.6(M++1)。
实施例671-(4-氯)苯基-1-戊烯-5-[(4-羧基)哌啶基]-3-酮盐酸盐化合物67将10g(26mmol)1-(4-氯代)苯基-1-戊烯-5-[(4-乙氧羰基)哌啶基]-3-酮盐酸盐置于1000ml茄型瓶中，加入600ml1N盐酸水溶液，使反应液pH≈2。加热搅拌至固体全部溶解，减压浓缩至干，得白色固体8.081g，粗品用250ml无水乙醇重结晶，得白色结晶4.849g，收率52.3％，mp174-176℃。
1HNMRδppm(CDCl3+D2O)1.705-2.343(m，11H，-CH2C-N(CH2)4CH-)，2.641(t，2H，J＝5Hz，-CCH2-N-)，6.92(d，J＝16.2Hz，1H，＝CHCO)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H，ArHAA’)，7.41(d，J＝16.2Hz，1H，CH＝)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H，ArHBB’)。
MS(m/z)321.0(M+，20)，193.9(M+-130，18)，157.0(100)。
药理实验实验例1体外对大鼠胸腔多形核白细胞β-葡萄糖苷酸酶释放的抑制作用胸腔注射1％的角叉菜胶诱导Wistar大鼠多形核白细胞，用Dulbecoo’s缓冲液制备细胞悬液，细胞浓度调为2.5×106cells·ml-1。试管内加入化合物或等体积溶剂，及2.5×106cells·mL-1细胞悬液250μl，置37℃水浴中温孵15min，加1×10-3mol·L-1细胞松弛素B 2.5μl，继续温孵5min，再加1×10-4mol·L-1PAF 2.5μl，继续温孵5min，冰浴终止反应，离心，取上清夜作为释放酶液。采用96孔酶标板，每孔加释放酶液25μl，2.5mmol·L-1酚酞葡萄糖醛酸25μl，0.1mol·L-1醋酸缓冲液(pH4.6)100μl。置37℃温孵箱内18hr。每孔加0.3mol·L-1NaOH150μl，终止反应并显色。在550nm滤光片的酶标仪上读数。结果表明化合物对PAF引起的大鼠胸腔多形核白细胞β-葡萄糖苷酸酶的释放有明显的抑制作用。提示化合物可通过抑制溶酶体酶释放发挥抗炎作用，还可能是潜在的PAF受体拮抗剂。
表1β-葡萄糖苷酸酶法测定结果
表2部分优选化合物对β-葡萄糖苷酸酶释放的半数抑制浓度(IC50)
实验例2体外对[3H]-PAF与大鼠多形核白细胞受体结合的竞争作用制备Wistar大鼠多形核白细胞悬液，每个反应孔加入细胞悬液240μl(2×106cells·ml-1)，及[3H]-PAF 5μl(1.16nmol·L-1)，非特异性结合孔加入未标记的PAF 5μl(5μmol·L-1)，竞争性结合孔加入不同浓度的化合物，总结合孔和非特异性结合孔加入相应体积的药物溶剂，37℃水浴温孵30min，冰浴终止反应，抽滤，洗涤，分离游离的标记配基。将滤膜于80℃烘干，放入含有5ml闪烁液的液闪瓶内，用液体闪烁计数仪测定滤膜上的放射强度。
结果表明化合物对[3H]-PAF与大鼠多形核白细胞受体结合具有明显的竞争作用。提示化合物符合PAF受体拮抗剂的特征。可发挥抗炎作用。
化合物对[3H]-PAF与大鼠多形核白细胞受体结合的竞争作用
实验例3体外对[3H]-PAF与兔血小板受体的结合的竞争作用兔耳中央动脉取血，抗凝，吸出上层富含血小板血浆，以缓冲液A制备血小板悬液，并调血小板浓度为1×108·ml-1。每个反应孔加入血小板悬液240μl，及[3H]-PAF 5μl(1.16nmol·L-1)，非特异性结合孔加入未标记的PAF 5μl(5μmol·L-1)，竞争性结合孔加入不同浓度的化合物，总结合孔和非特异性结合孔加入相应体积的药物溶剂，于25℃温孵30min，冰浴终止反应，迅速抽滤，洗涤，烘干滤膜，计数。
结果表明化合物对[3H]-PAF与兔血小板受体的结合具有明显的的竞争作用。提示化合物符合PAF受体拮抗剂的特征。可发挥抗血栓作用。
化合物对[3H]-PAF与兔血小板受体结合的竞争作用
实验例4体外对[3H]-PAF与小鼠腹腔巨噬细胞受体结合的竞争作用C57BL/6小鼠腹腔注射4％巯基乙醇酸钠溶液诱导巨噬细胞，3-4天后，收集腹腔细胞。采用24孔细胞培养板，将调节好浓度的细胞悬液每孔500ul(5×105cells/ml)接种于培养板中，置于37℃，5％CO2孵箱中孵育2.5小时，去除未贴壁的细胞和培养基中的血清。每个反应孔中加入490ulTyrode-Hepes缓冲液和[3H]-PAF5ul(终浓度2.8nmol/L)，非特异性结合孔中加入未标记PAF5ul(5umol/L)，竞争性结合孔中加入不同浓度的化合物，总结合孔和非特异性结合孔中加入相应体积的药物溶剂，于4℃温孵150min。洗涤除去游离的标记配基。加入0.3N的NaOH，每孔300ul，充分振荡以完全破坏细胞。细胞裂解液加7ml闪烁液，用液体闪烁计数仪测定裂解液的放射强度。
结果表明化合物对[3H]-PAF与小鼠腹腔巨噬细胞受体结合具有明显的竞争作用。提示化合物符合PAF受体拮抗剂的特征。可发挥抗炎作用。
化合物对[3H]-PAF与小鼠腹腔巨噬细胞受体结合的抑制作用
实验例5体外对大鼠中性粒细胞趋化反应的抑制作用大鼠颈总动脉取血，抗凝，以5％葡聚糖及淋巴细胞分离液分离中性粒细胞。将刺激剂以每孔27μl加到48孔细胞趋化板下孔，放上滤膜，安装上方细胞趋化板后，细胞悬液中加入不同浓度的化合物或相应溶剂，将细胞悬液以每孔50μl加至48孔细胞趋化板上室，37℃温箱中孵育4h。取出滤膜，苏木精染液染色，脱水，在装有测微尺的显微镜下计数单位面积中趋化至滤膜另一侧的细胞数。
结果表明化合物对大鼠中性粒细胞趋化反应均有明显的抑制作用。提示化合物可通过抑制中性粒细胞的趋化反应发挥抗炎作用。
化合物对大鼠中性粒细胞趋化反应的抑制作用
实验例6对小鼠腹腔巨噬细胞趋化反应的抑制作用C57BL/6小鼠腹腔注射4％巯基乙醇酸钠溶液诱导巨噬细胞，3-4天后，收集腹腔细胞。以每孔27微升将刺激剂加入到48孔细胞趋化板的下孔，覆盖滤膜，安装好细胞趋化板后，向上述细胞悬液中加入不同浓度的化合物和相应的溶剂，将细胞悬液以每孔55微升加至48孔细胞趋化板的上室，37℃，5％CO2孵箱中孵育2小时。取出滤膜，苏木精染液染色，脱水。在装有微测尺的显微镜下计数单位面积中趋化至滤膜另一侧的细胞数。
结果表明化合物可显著抑制1×10-9mol.L-1PAF作用2h诱导的小鼠腹腔巨噬细胞趋化反应。提示化合物可通过抑制巨噬细胞的趋化反应发挥抗炎作用。
化合物对小鼠腹腔巨噬细胞趋化反应的抑制作用
实验例7体外对PAF刺激的大鼠多形核白细胞钙离子水平升高的抑制作用1％的角叉菜胶诱导Wistar大鼠胸腔多形核白细胞。将Fura-2/AM加至细胞悬液中，终浓度为3×10-6mol·L-1。取细胞悬液1ml加入预先放有药物或相应溶剂的玻璃试管内，于恒温震荡水浴中温浴45min，室温放置15min，用HBSS液洗涤两次，以去除残存于细胞外的Fura-2/AM。上述负载Fura-2/AM的细胞悬液加入Hitachi F-4010型荧光分光光度仪的吸收池中，在37℃恒温及保持细胞处于混悬状态下，测定荧光强度。先测定静息状态时的荧光强度，然后分别测定分别加入1×10-4mol·L-1PAF 20μl，10％Triton X-100 20μl和500mmol·L-1EGTA(3mol·L-1Tris调至pH8.7)100μl时的荧光强度。用计算机程序program for Ca2+measurement(F-4010)Quin 2 Fura2 Indol处理实验数据。计算出静息状态和加刺激剂后细胞内钙离子浓度的改变值。
结果表明化合物能显著降低PAF刺激所致的多形核白细胞胞内游离钙水平的升高。提示化合物的作用机制可能与拮抗PAF受体结合及后续的信号转导作用有关。可发挥抗炎作用。
化合物对PAF刺激所致的多形核白细胞胞内游离钙水平的升高的抑制作用
实验例8体外对小鼠腹腔巨噬细胞NO生成的抑制作用C57BL/6小鼠腹腔注射4％巯基乙醇酸钠溶液诱导巨噬细胞，3-4天后，断头处死，收集腹腔巨噬细胞。将细胞接种于48孔酶标板上，每孔接种500ul，37℃，CO2孵箱中静置2.5小时使细胞贴壁。用1640培养基洗板，重新加入含有一定量刺激剂的1640培养基495ul和5ul溶剂或药物，CO2孵箱中继续培养24小时。取出上清与等量的Griess试剂混匀，置于室温下静置10分钟。550nm滤光片酶标仪测定读数，根据NO2-标准曲线计算NO的含量。
结果表明化合物可显著抑制1×10-9mol.L-1LPS和1×10-6mol.L-1pAF协同刺激的小鼠腹腔巨噬细胞NO的生成。提示化合物可通过抑制巨噬细胞NO的生成发挥抗炎作用。
化合物对小鼠腹腔巨噬细胞NO生成的抑制作用
实验例9体外对小鼠腹腔巨噬细胞TNF α生成的抑制作用小鼠腹腔巨噬细胞的制备方法同前。将细胞接种于48孔培养板中，每孔500微升，在37℃，5％CO2条件下培养2.5小时后，向培养板中加入待测化合物，再加入刺激剂LPS(终浓度10ug/ml)，在培养箱中37℃培养24小时后收集上清，用下述方法测定TNFα的含量。调整L929细胞浓度为2×105cells/ml接种到96孔平底培养板中，每孔100ul，RPMI-1640培养基或待测样品100ul，37℃，5％CO2条件下培养20小时后，弃去上清。每孔加入200ul0.5％结晶紫染色。10分钟后用生理盐水去除细胞外的结晶紫，常温干燥，，加入10％SDS，每孔100ul，待细胞完全融解后，置于酶标仪中570nm处测定。以1640培养基孔为对照，以细胞毒百分率表示样品所含TNFα含量。
结果表明化合物可明显抑制LPS诱导的小鼠腹腔巨噬细胞TNFα的生成。提示化合物可能通过抑制巨噬细胞TNFα的生成发挥抗炎作用。
化合物对LPS诱导的小鼠腹腔巨噬细胞TNFα生成的抑制作用
实验例10对巴豆油引起小鼠耳部炎症的抑制作用昆明种小鼠(雄性，18-22克)，随机分成对照组和给药组，每组10只，口服给药，对照组给予等量的药物溶剂。1h后左耳两面涂抹2％巴豆油50μl，4h后拉颈处死。剪下左右耳壳，用直径为8mm的不锈钢打孔器取下耳片，分别称重。以左右耳片重量之差表示肿胀度。
结果表明化合物口服给药50mg/kg，可显著抑制巴豆油致小鼠耳肿胀，具有抗炎作用。
化合物对小鼠耳部巴豆油炎症的抑制作用
实验例11
对角叉菜胶引起的小鼠足肿胀的抑制作用昆明种小鼠(雄性，18-22克)，随机分成对照组和给药组，每组10只，口服给药，对照组给予等量的药物溶剂。1h后，小鼠右后足皮内注射1％角叉菜胶50μl，4h后，拉颈处死动物，沿足关节剪下左右足，称重，以两者的重量差作为肿胀度。
结果表明化合物口服给药，50mg/kg，可显著抑制角叉菜胶诱发的小鼠足肿胀，具有抗炎作用。
化合物对角叉菜胶引起的小鼠足肿胀的抑制作用
实验例12对PAF引起的小鼠皮肤血管通透性增加的抑制作用昆明种雄性小鼠，18-22克，随机分为对照组和给药组。口服给药，对照组给予等容量的药物溶剂。1h后，尾静脉注射1％伊文思蓝0.25ml，10min后在小鼠背部去毛处皮内注射1×10-8mol·L-1PAF0.1ml，1h后将小鼠处死，分离皮肤，剪下皮肤内侧形成蓝斑的位置，剪碎，置入带磨口塞的离心管中，加丙酮/生理盐水溶液(7∶3)0.8ml，在振荡器上振荡30min，3000rpm，离心5min。取上清0.25ml，转移至96孔酶标板中，在620nm滤光片的酶标仪上测定吸光度值。以伊文思蓝提取液的吸光度值表示皮肤血管通透性的大小。
结果表明化合物口服给药，50mg/kg，可显著抑制PAF致小鼠皮肤血管通透性的升高，可发挥抗炎作用。
化合物对PAF引起的小鼠皮肤血管通透性增加的抑制作用
实验例13对角叉菜胶引起的大鼠足肿胀的抑制作用Wistar大鼠(雄性，180±20克)，随机分成对照组和给药组，每组10只，口服给药，对照组给予等量的药物溶剂。1h后，大鼠右后足皮内注射1％角叉菜胶100μl，不同时间测量右后足踝关节周径，以致炎后与未致炎时周径差作为肿胀度。
结果表明化合物口服给药，100mg/kg，可显著抑制角叉菜胶诱发的大鼠足肿胀，具有抗炎作用。
化合物对角叉菜胶引起的大鼠足肿胀的抑制作用
实验例14对大鼠棉球肉芽肿的抑制作用Wistar大鼠，雄性，体重165±15g，每组10只，在乙醚麻醉下，双侧鼠蹊部皮下各植入一个10mg消毒棉球，自造模日起，口服给药7日。7日后，取出植入的棉球，置烤箱内烘干，称重，以棉球干重为肉芽肿增生大小。
结果表明化合物口服给药，100mg/kg，可显著抑制大鼠棉球肉芽肿，具有抗慢性炎症的作用。
化合物对大鼠棉球肉芽肿的抑制作用
实验例15对大鼠佐剂性关节炎的抑制作用SD大鼠，雄性，体重190±10g，第0天每只大鼠右后足跖部皮内注射福氏完全佐剂0.1ml。预防性实验从第0天各组开始给药至第11天，治疗性实验从第19天给药至第25天。测量左后足踝关节周径和给前足、耳、尾等评分判断药效，每3天1次，至第28天。
结果表明化合物口服给药，100mg/kg，可显著抑制大鼠佐剂性关节炎，具有抗炎作用。
化合物对大鼠佐剂性关节炎的抑制作用(治疗作用)
实验例16对小鼠气囊慢性肉芽肿血管生成的抑制作用第一天小鼠背部皮下无菌注射空气形成气囊，第二日在气囊中注射含有0.1％巴豆油的完全弗氏佐剂；当天开始给药或相应的溶剂对照；气囊形成第6日，麻醉小鼠后在40℃保温10min，然后尾静脉注射1％的胭脂红酸溶液(含5％的明胶)1ml/只，0-4℃保留2-3hr，分离气囊组织；56℃烘干48h，称得组织干重；剪碎，加入2ml消化液56℃消化；加入5mol.L-1的NaOH溶解胭脂红酸，取上清，滤膜滤过，540nm处测量吸光度值，计算胭脂红酸量。
1.化合物对血管生成的抑制作用
2.化合物对血管生成模型小鼠血清中IL-1β的分泌的抑制作用
实验例17对大鼠II型胶原诱导的关节炎的抑制作用Wistar大鼠，100±10g，于右后足跖皮内注射0.1ml致敏(d0)。7天后于尾巴根部皮内注射0.1ml进行强化。致敏后第19天(d19)，选择已经发病的大鼠供实验使用，随机分组。当天给予药物或对照溶剂，至第42天。当天及而后的每3天测量双后足的踝关节周径和体重，给全身性炎症评分(包括前后足趾、耳、尾)。第41天时，每只大鼠右耳皮内注射0.2％II型胶原溶液40ul，24小时后，大鼠耳片重量法测定肿胀度。第42天断头取血，分离血清，测定血清抗II型胶原抗体和细胞因子TNFα和IL-1β含量。
结果表明化合物口服给药，100mg/kg×13d，可显著抑制Ⅱ型胶原诱导的大鼠关节炎，抑制其血清抗II型胶原抗体和细胞因子TNFα和IL-1β的生成，具有抗免疫性炎症的作用。
1.化合物对II型胶原诱导的大鼠关节炎肿胀和炎症的抑制作用
2.对II型胶原诱导的大鼠耳部迟发型变态反应的抑制作用
3.对II型胶原诱导的大鼠血清中TNFα生成的抑制作用
4.对II型胶原诱导的大鼠血清中IL-1生成的抑制作用
5.对II型胶原诱导的大鼠血清中抗II型胶原抗体(IgG)生成的抑制作用
权利要求
1.如通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、溶剂化物、酯和前体药物 其中AL选自氢原子、羟基、卤原子、三氟甲基、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3，4-亚甲二氧基、3，4-C1-6烷氧基、3，4，5-三C1-6烷氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基；n＝0、1、2；Y选自C、N、O；X选自H、C1-6烷基、COOR(R＝H，C1-6烷基、C(CH3)3、取代或未取代芳基)、CO-Ph、CH2Ph、CH2CH2OH、CONR1R2(R1、R2＝C1-6烷基)。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物选自
3.权利要求1-2所述化合物的制备方法，其特征在于，当n＝0时，取代或非取代的苯乙酮、多聚甲醛和二级胺2反应制备；当n＝1时，取代或非取代的苄叉丙酮1、多聚甲醛和二级胺2反应制备； 当n＝2时，取代或非取代的1-苯基-1，3-己二烯-5-酮1、多聚甲醛和二级胺2反应制备；
4.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，所述的取代或非取代的苯乙酮是由取代或非取代的苯甲酸衍生物和氯化亚砜、丙二酸二乙酯制备 所述的取代或非取代的苄叉丙酮1由取代或非取代的苯甲醛衍生物和丙酮反应制备
5.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，二级胺取代或未取代哌嗪盐酸盐、取代或未取代哌啶盐酸盐、取代或未取代吗啉盐酸盐。
6.一种药物组合物，其特征在于，含有药物有效剂量的如权利要求1-2所述的任一化合物，及药用载体。
7.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。
8.根据权利要求1-2所述的化合物在制备预防和/或治疗炎症药物中的应用。
9.根据权利要求8的应用，其特征在于，所述的炎症是急慢性风湿性关节炎、急慢性强直性脊椎炎、骨关节炎、肩周炎、滑囊炎、肌腱炎及腱鞘炎。
10.根据权利要求1-2所述的化合物在制备抗血栓药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类通式(I)所示的芳胺酮类化合物，这类化合物的制备，含有它们的药物组合物以及这类化合物在预防和/或治疗和血小板活化因子相关疾病中的应用，尤其是在抗炎免疫方面的用途，特别是用于治疗急慢性炎症、如骨关节炎、类风湿性关节炎等。
文档编号A61K9/00GK1730476SQ200410070528
公开日2006年2月8日 申请日期2004年8月6日 优先权日2004年8月6日
发明者朱莉亚, 王文杰, 黄海洪, 林紫云, 牟丽媛, 聂珍贵, 何瑜, 欧阳雪宇, 彭珊瑛 申请人:中国医学科学院药物研究所