专利名称：一种果糖二磷酸钠脂质体固体制剂及其新应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种果糖二磷酸钠脂质体及其制备方法，特别涉及一种果糖二磷酸钠 脂质体固体制剂及其制备方法，以及所述固体制剂在提高肿瘤化疗患者免疫功能中的应用。
背景技术：
恶性肿瘤在老年人中的发生率及病死率较高，许多患者一旦发现恶性肿瘤，已失 去手术治疗的机会，单一的放疗或化疗在临床应用中并不能取得满意的疗效。加之老年患 者免疫功能普遍低下，免疫疗法与化疗联合应用，可以减轻化疗对免疫功能的抑制，增加患 者对化疗的耐受性、提高疗效，延长生存期，减少复发。果糖二磷酸钠是具有生物活性的生化制品，是科技界公认的强壮剂和营养剂。它 是人体组织细胞糖代谢能量代谢中的生化活性物质。在它的分子结构中，有两个生物高能 磷酸键，能有效地提供生物能量，促进生物组织的代谢活动，能有效地增强各组织器官的功 能活动，有利于修复细胞损伤。同时，它也能在多种具有生物活性之辅酶的合成中起到极为 重要的作用。它能调节葡萄糖代谢中多种酶系的活性。外源性果糖二磷酸钠能激活磷酸 果糖激酶和丙酮酸激酶的活性，使细胞内ATP的浓度增加，促进钙离子的内流，有利于缺血 性缺氧状态下细胞能量代谢和葡萄糖的利用，从而对盾上的细胞和器官起保护和恢复的作 用。目前，它在医药、保健食品和美容制品上有较广泛的应用。它可作为恢复和改善细 胞代谢的分子水平的药物，它是急性心肌梗塞、心肌炎、冠心病、心肌缺血发作、休克等症的 急救良药，也是缺血性脑血管意外、肝脏疾病和各类外科手术的重要辅助药物。对于年老体 弱、患病恢复期、抗疲劳都有积极的疗效。果糖二磷酸钠还具有调节人体代谢中若干酶活性的功效，它能有效增强吞噬细胞 活力的能力，加强抗炎和抗肿瘤的功能，它能促进糖代谢增强细胞的释氧功能，保护细胞的 韧性，防止肝糖元的分解，加速损伤细胞的修复，恢复和改善人体心肌、肝、脑、肾的功能，所 以它十分广泛的疗效健身作用，日益引起科技界的重视。专利文献CN101190187A公开了一种果糖二磷酸钠颗粒及制备方法，由果糖二磷 酸钠和药用辅料按常规的工艺制备而成；专利文献CN1650871A同样公开了一种果糖二磷 酸钠颗粒剂及其制备方法，该颗粒剂含有果糖二磷酸钠、稀释剂、助悬剂，采用普通工艺制 备而成；专利文献CN1883489A发明了一种果糖二磷酸钠分散片及其制备方法，由果糖二磷 酸钠、矫味剂组合物和其它药剂学上可接受的辅料组成，干法制粒，粉末压片制得。上述专 利均是果糖二磷酸钠的普通制剂，其体内吸收度较差，不能完全发挥出应有的药效价值，降 低了疗效。本发明人经过长期认真的研究，意想不到的发现将靶向给药系统的一种新剂型脂 质体应用于含有果糖二磷酸钠的固体制剂中，不仅解决了果糖二磷酸钠体内吸收度差的问 题，还可提高肿瘤化疗患者的免疫功能，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种果糖二磷酸钠脂质体固体制剂，具体的说，通过一定 含量的卵磷脂类、胆固醇、聚甘油酯和活性成分果糖二磷酸钠的组合，采用薄膜分散技术制 成果糖二磷酸钠脂质体，然后再和一定的辅料混合制成各种固体制剂，很好地解决了体内 吸收度差、疗效低的问题，获得了令人满意的技术效果。本发明解决的技术方案如下本发明提供一种果糖二磷酸钠固体制剂，由果糖二磷酸钠脂质体和辅料制成，其 中所述的辅料选自崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂中一种或几种，其特征在于其中 所述的果糖二磷酸钠脂质体是由以下重量份数的组分制成果糖二磷酸钠1份卵磷脂类1.5 14份胆固醇0.2 8份聚甘油酯0.1 10份。优选地，上述所述的果糖二磷酸钠固体制剂，其特征在于所述的果糖二磷酸钠脂 质体是由以下重量份数的组分制成果糖二磷酸钠1份卵磷脂类1.8 5份胆固醇0.5 4份聚甘油酯0.2 2份。其中，所述的卵磷脂类，可以选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、双软 脂酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂和氢化大豆卵磷脂中的一种或多种，优选 大豆卵磷脂。本发明上述所述的果糖二磷酸钠固体制剂，其特征在于所述的果糖二磷酸钠脂质 体还包含pH值为5. 5 6. 5的药学上可接受的缓冲盐溶液，例如缓冲盐溶液选自磷酸盐缓 冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。优选地，本发明上述所述的果糖二磷酸钠固体制剂，其特征在于所述的果糖二磷 酸钠脂质体是通过包括如下制备步骤所制成的(1)将卵磷脂类、胆固醇、聚甘油酯溶于有 机溶剂中，混合均勻，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；(2)加入缓冲 盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机勻质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白 脂质体混悬液；(3)将果糖二磷酸钠溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入到空白脂质体混悬液 中，保温55-65°C搅拌30-60分钟，得果糖二磷酸钠脂质体溶液；(4)将上述溶液冷冻干燥或 喷雾干燥，即得果糖二磷酸钠脂质体。本发明所述的果糖二磷酸钠固体制剂，可以为颗粒剂、片剂、分散片或胶囊剂。本发明上述所述的果糖二磷酸钠固体制剂，优选地，是由按重量份的下述组分制 成果糖二磷酸钠脂质体1份，填充剂0. 2 5份，崩解剂0. 05 1份，粘合剂0. 01 0. 2 份，矫味剂0 3份，润滑剂0. 01 0. 05份。其中所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、山梨 醇、甘露醇、糊 精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种；或者
所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维 素钠、干淀粉中的一种或几种；或者所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糖浆中的 一种或几种；或者所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素中的一种或几种；或者 所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸钠等 中的一种或几种。作为本发明另一发明目的，还提供一种上述所述的果糖二磷酸钠固体制剂的制备 方法，其包括如下步骤(1)将果糖二磷酸钠脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2)将填充剂、 崩解剂和/或矫味剂粉碎，过80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均勻，加入粘合剂 制软材，过筛制粒，烘干，加入润滑剂混合均勻，整粒；(4)将干燥的颗粒进行分装或压片， 制得果糖二磷酸钠固体制剂。本发明提供一种果糖二磷酸钠脂质体，由果糖二磷酸钠、卵磷脂类、胆固醇和聚甘 油酯制成，并且按重量份计算组分为果糖二磷酸钠1份卵磷脂类1. 5 14份胆固醇0. 2 8份聚甘油酯0. 1 10份。作为本发明一优选实施方案，上述所述的果糖二磷酸钠脂质体，按重量份计算组 分为果糖二磷酸钠1份卵磷脂类1. 8 5份胆固醇0.5 4份聚甘油酯0. 2 2份。其中，上述所述的组分还包含pH值为5. 5 6. 5的药学上可接受的缓冲盐溶液， 例如缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸 盐缓冲液中的一种或几种，缓冲液的量以能够完全水化磷脂膜为最低要求，一般为有机溶 剂用量的0. 6-0. 8倍体积。上述所述的卵磷脂类可以选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂 酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂和氢化大豆卵磷脂中的一种或多种，优选大 豆卵磷脂。进一步地，上述所述的果糖二磷酸钠脂质体包括如下制备步骤(1)将卵磷脂类、胆固醇、聚甘油酯溶于有机溶剂中，混合均勻，于旋转薄膜蒸发器 上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；(2)加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机勻质乳化，微 孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将果糖二磷酸钠溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入到空白脂质体混悬液中，保 温55-65°C搅拌30-60分钟，得果糖二磷酸钠脂质体溶液；(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，即得果糖二磷酸钠脂质体。
上述本发明脂质体的制备方法中，有机溶剂可以选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、 叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选乙醇和异丙醇。 有机溶剂的量根据加入的磷脂、胆固醇和聚甘油酯的量进行选择，以完全溶解上述成分为 最低量的要求，优选是基于磷脂、胆固醇和聚甘油酯三者总重量计的1 3-6(g/ml)体积的 有机溶剂。上述本发明脂质体的制备方法中，溶解果糖二磷酸钠水的量为能够使果糖二磷酸 钠完全溶解即可，优选自基于果糖二磷酸钠重量计1 4-8(g/ml)体积的水。上述本发明脂质体的制备方法中，步骤(2)中，搅拌时间为20-40分钟，可使磷脂 膜完全水化，搅拌的转速200-600r/min ；高速勻质乳化可采用组织捣碎机高速搅拌10-20 分钟，转速12000-15000r/min ；微孔滤膜可选用的孔径为0. 45 μ m。作为优选，本发明所述的果糖二磷酸钠脂质体的制备包括如下步骤(1)将大豆卵磷脂、胆固醇、聚甘油酯溶于基于三者总重量计的1 3_6(g/ml)体 积的有机溶剂中，混合均勻，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；(2)加入pH值5. 5-6. 5的缓冲盐溶液，振摇，搅拌20_40min，转速200_600r/min， 使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机勻质乳化10-20min，转速12000-15000r/min，再用 0. 45 μ m微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将果糖二磷酸钠溶于基于果糖二磷酸钠重量计1 4_8(g/ml)体积的水中， 0. 45 μ m微孔滤膜过滤，滤液加入到空白脂质体混悬液中，保温55-65°C搅拌30-60min，得 果糖二磷酸钠脂质体溶液；(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，即得果糖二磷酸钠脂质体。本发明还提供了果糖二磷酸钠固体制剂在提高肿瘤化疗患者免疫功能中的应用。本发明通过特定的辅料以及优选的原辅料配比，制得果糖二磷酸钠脂质体，本发 明提供的果糖二磷酸钠脂质体以及果糖二磷酸钠固体制剂，与现有技术相比，具有意想不 到的效果，主要优点如下(1)果糖二磷酸钠被包裹于脂质体内，释药缓慢长效，大大提高了其在体内的吸收 度，解决了普通制剂吸收度差、疗效低的问题；(2)所用的磷脂、胆固醇、聚甘油酯在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提 高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；(3)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。本发明提供的果糖二磷酸钠脂质体固体制剂，进行稳定性试验考察，在高温40°C、 相对湿度75% 士 5%条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化。本发明提供的果糖二磷酸钠脂质体固体制剂，进行急性毒性试验、异常毒性试验 和热源检查，均符合规定，安全性得到证明。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。实施例1果糖二磷酸钠脂质体的制备处方果糖二磷酸钠250g大豆卵磷脂450g
胆固醇125g聚甘油酯50g
制备工艺(1)将450g大豆卵磷脂、125g胆固醇、50g聚甘油酯溶于2000ml乙醇中，混合均 勻，于旋转薄膜蒸发器上减压除去乙醇，制得磷脂膜；(2)加入pH值5. 5磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液1200ml，振摇，搅拌20min， 转速600r/min，使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机勻质乳化lOmin，转速15000r/min，再 用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将250g果糖二磷酸钠溶于IOOOml水中，用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，滤液加入 到空白脂质体混悬液中，保温65°C搅拌30分钟，得果糖二磷酸钠脂质体溶液；(4)将上述溶液冷冻干燥，即得果糖二磷酸钠脂质体。对比例1果糖二磷酸钠脂质体的制备处方果糖二磷酸钠250g双硬脂酸卵磷脂350g胆固醇45g甘氨胆酸钠20g制备工艺同实施例1，选取本发明组分优选范围外的重量份组成，制得果糖二磷酸 钠脂质体。实施例2果糖二磷酸钠脂质体的制备处方果糖二磷酸钠250g大豆卵磷脂1250g胆固醇IOOOg聚甘油酯500g制备工艺(1)将1250g大豆卵磷脂、IOOOg胆固醇、500g聚甘油酯溶于16000ml异丙醇中，混
合均勻，于旋转薄膜蒸发器上减压除去异丙醇，制得磷脂膜；(2)加入pH值6. 5的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液12000ml，振摇，搅拌40min，转 速200r/min，使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机勻质乳化20min，转速12000/min，再用 0. 45 μ m微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将250g果糖二磷酸钠溶于2000ml的水中，0. 45 μ m微孔滤膜过滤，滤液加入 到空白脂质体混悬液中，保温55°C搅拌60min，得果糖二磷酸钠脂质体溶液；(4)将上述溶液喷雾干燥，即得果糖二磷酸钠脂质体。对比例2果糖二磷酸钠脂质体的制备(制备工艺不同)处方果糖二磷酸钠250g大豆卵磷脂1250g胆固醇IOOOg聚甘油酯500g制备工艺(1)将1250g大豆卵磷脂、IOOOg胆固醇、500g聚甘油酯溶于16000ml异丙醇中；
(2)将250g果糖二磷酸钠溶于pH = 6. 5枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液10000ml ；(3)将二者混合，搅拌，形成W/0型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘稠状态 时，再加入pH = 6. 5枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液2000ml，继续加热搅拌蒸发除去异丙醇，超声 15min,转移至组织捣碎机中振摇，高速勻质乳化20min，转速12000r/min，制得脂质体混悬 液；(3)将混悬液喷雾干燥，制得果糖二磷酸钠脂质体。实施例3果糖二磷酸钠颗粒的制备处方(100片)果糖二磷酸钠脂质体(以果糖二磷酸钠计) 25g甘露醇45g 乳糖30g羧甲淀粉钠5g蔗糖50g阿斯帕坦2. 5g聚维酮K302. 5g制备工艺(1)将实施例1制备的含25g果糖二磷酸钠的脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2)称取45g甘露醇、30g乳糖、5g羧甲淀粉钠、50g蔗糖和2.5g阿斯帕坦，过80 目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均勻，加入5%聚维酮K3tlSO%乙醇溶液50ml制软材，过20 目筛制粒，60°C烘干，18目筛整粒，得果糖二磷酸钠颗粒；(4)将干燥的颗粒分装，制得果糖二磷酸钠颗粒剂。对比例3选用对比例1制备的脂质体，按实施例3制备工艺制得果糖二磷酸钠颗 粒。实施例4果糖二磷酸钠片的制备处方(100片)果糖二磷酸钠脂质体(以果糖二磷酸钠计) 25g乳糖6. 5g羧甲淀粉钠2.5g羟丙甲纤维素0. 3g硬脂酸镁0.25g胶性二氧化硅0. 25g制备工艺(1)将实施例1制备的含25g果糖二磷酸钠的脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2)称取6.5g乳糖、2.5g羧甲淀粉钠，过80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均勻，加入2%羟丙甲纤维素20%乙醇溶液15ml制软材，过 20目筛制粒，55°C烘干，加0. 25g硬脂酸镁和0. 25g胶性二氧化硅混合均勻，18目筛整粒，
得果糖二磷酸钠颗粒；(4)将干燥的颗粒压片，制得果糖二磷酸钠片。
对比例4 选用对比例1制备的脂质体，按实施例4制备工艺制得果糖二磷酸钠 片。实施例5果糖二磷酸钠分散片的制备处方(100片)果糖二磷酸钠脂质体(以果糖二磷酸钠计) 25g淀粉3.3
乳糖3. 5g羧甲淀粉钠2g交联聚维酮2g聚维酮K30Ig阿斯帕坦0. 5g硬脂酸镁0.3g制备工艺(1)将实施例2制备的含25g果糖二磷酸钠的脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2)称取3. 3g淀粉、3. 5g乳糖、2g羧甲淀粉钠、2g交联聚维酮和0. 5g阿斯帕坦， 过80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均勻，加入5%聚维酮K3(l80%乙醇溶液制软材，过20目筛 制粒，55°C烘干，加0. 3g硬脂酸镁混合均勻，18目筛整粒，得果糖二磷酸钠颗粒；(4)将干燥的颗粒压片，制得果糖二磷酸钠分散片。对比例5选用对比例2制备的脂质体，按实施例5制备工艺制得果糖二磷酸钠分 散片。实施例6果糖二磷酸钠胶囊的制备处方(100片)果糖二磷酸钠脂质体(以果糖二磷酸钠计) 12. 5g淀粉2g微晶纤维素3g聚维酮K300. 6g硬脂酸镁0. 17g制备工艺(1)将实施例2制备的含12. 5g果糖二磷酸钠的脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2)称取2g淀粉、3g微晶纤维素，过80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均勻，加入3%聚维酮K3(160%乙醇溶液制软材，过20目筛 制粒，60°C烘干，加入0. 17g硬脂酸镁混合均勻，18目筛整粒，得果糖二磷酸钠颗粒；(4)将干燥的颗粒分装，制得果糖二磷酸钠胶囊。对比例6选用对比例2制备的脂质体，按实施例3制备工艺制得果糖二磷酸钠胶
^ ο试验例1包封率的测定取实施例1-2和对比例1-2制备的脂质体，高效液相色谱法检测果糖二磷酸钠的 总含量为M，选用柱色谱法分离脂质体。
取1. 5g葡聚糖凝胶G-50，用pH6. 8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12h以上，装入层析柱 内(200 X IOmm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，分别取实施例1_2和对比例1_2得到的 果糖二磷酸钠脂质体加水溶解，制成每Iml含有果糖二磷酸钠约18mg的溶液，分别取溶液 1. 6ml加入层析柱顶部，用磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速1. 5ml/min,收集的洗脱液加入破 膜剂(乙醇苯甲醇=6 l)50ml，混勻，高效液相色谱法检测果糖二磷酸钠的含量Ml。 表1包封率测定结果
实施例实施例1 对比例1 实施例2 对比例2 由以上结果可知，本发明制得的脂质体包封率很高，基本符合实际生产要求；而本 发明范围外处方配比的对比例和不同制备工艺的对比例制得的脂质体包封率很低，和实施 例相比有明显的差距，不适合生产要求。试验例2粒径的检测取实施例1-2和对比例1-2制备的脂质体，采用显微图像分析仪测定脂质体的粒 径分布，结果如表2:表2粒径检测结果
实施例 实施例1_对比例1_实施例2_对比例2
平均粒径 120±10nm_440±10nm_140 土 IOrnn_610 士 IOnm
外观 球状，均匀不均匀，大小不一椭圆状，均匀 不均匀，大小不一 -1------------—-----------由以上结果可知，实施例1-2制得的脂质体显球状、椭圆状，粒径均勻，范围为 100-200nm;对比例1_2制得的脂质体形状不定，大小不一，粒径不均勻，范围为400-800nm。试验例3稳定件试验取实施例3-6和对比例3-6制得的果糖二磷酸钠脂质体制剂及上市制剂果糖二磷 酸钠片(上海天龙药业有限公司生产，批号20080904)，在高温40°C、相对湿度75% 士5% 条件下6个月，进行加速试验考察，结果如下表3加速试验考察 由以上结果可知，本发明实施例3-6的样品溶出度都在90%以上，远远高于上市 片剂的84%左右，说明本发明制得的果糖二磷酸钠脂质体提高了其溶解性，从而相应的提 高了体内吸收利用度。加速试验6个月以后，本发明实施例3-6的样品溶出度、含量和有关物质没有发生明显变化，而对比例3-6制备的样品和上市制剂含量、溶出度下降较大，有关物质不符合规定，说明本发明制得的果糖二磷酸钠脂质体提高了其制剂的稳定性。试验例4临床试验准备1、患者资料老年恶性肿瘤患者45例，其中男32例、女13例，年龄65 78岁，平均 (72. 3士8. 4)岁，经病理证实肺癌16例、胃癌9例、胰腺癌8例、肠癌7例、食管癌2例、肝 癌3例，其中有15例行手术切除。以上患者临床分期均为II IV期。将上述患者根据肿 瘤种类、病期及下列化疗方案以随机分组方式分为对照组为22例，治疗组23例，两组比较 有可比性(详见表4)。表4两组恶性肿瘤及病理分期(例) 2、给药方法两组患者采用的化疗方案肺癌为吉西他滨(GEM)+DDP，胃癌为紫杉醇 (Taxol)+5-FU+DDP,胰腺癌为 CEM+5-FU，肠癌为 CF+5-FU，食管癌为 MMC+DDP+5-FU，肝癌 为EPI+5-FU肝动脉介入化疗。治疗组同时加用本发明实施例6制备的果糖二磷酸钠胶囊 0. 65g，每日2次，连用4周。所有患者无化疗禁忌症。3、观察项目分别测定化疗前、化疗结束后1周和化疗结束后4周的细胞免疫功能和体液免疫 功能，细胞免疫功能包括外周血⑶3、⑶4、⑶8百分率及⑶4/⑶8、NK细胞比例，体液免疫功 能指标包括血清免疫球蛋白IgG、IgM和补体C3、C4。4、统计方法采用方差分析。试验例5临床试验结果1、细胞免疫功能变化治疗组化疗后1周、4周外周血⑶3、⑶4、⑶4/⑶8及NK细胞百分率均明显高于化 疗前(P < 0. 05)。而对照组⑶4/⑶8差异无显著性(P > 0. 05)，⑶3、⑶4百分率及NK细 胞百分率化疗后1周、4周均显著低于化疗前P < 0. 05)，见表5。表5细胞免疫指标治疗前后变化(％，x士S) 2、体液免疫功能变化治疗组IgG水平化疗前后差异无显著性(P > 0. 05)，而对照组IgG水平化疗后显 著低于化疗前(P < 0. 01)。治疗组和对照组血清IgM、C3、C4水平化疗前后差异均无显著 性(P > 0.05)。见表 6。表6体液免疫指标治疗前后变化(g/L，χ 士 s) 我们观察了果糖二磷酸钠对老年恶性肿瘤患者化疗过程中免疫功能的影响， 应用过程中发现，单纯化疗外周血CD3、CD4和NK细胞百分率化疗后显著低于化疗前(P < 0. 05)，加用果糖二磷酸钠脂质体胶囊后，患者化疗后1周、3周⑶3、⑶4、⑶4/⑶8及NK 细胞百分率均显著高于化疗前(P < 0. 05)。在体液免疫方面，单纯化疗患者IgG水平化疗 后显著低于化疗前，加用果糖二磷酸钠脂质体胶囊组IgG水平前后差异均无显著性，治疗 组和对照组血清IgM、C3、C4水平化疗前后差异均无显著性(P > 0. 05)，表明果糖二磷酸钠 脂质体对抗体的生成有促进作用，可使化疗患者IgG水平维持正常，而对C3、C4等补体水平 影响不显著。果糖二磷酸钠脂质体固体制剂作为一种免疫增强剂与化疗联合应用可显著改善 被化疗抑制的同体免疫功能，增强患者对化疗的耐受性。这种制剂作为一种主动免疫激活 剂在治疗人类肿瘤方面有可喜的应用前景。
权利要求
一种果糖二磷酸钠固体制剂，由果糖二磷酸钠脂质体和辅料制成，其中所述的辅料选自崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂中一种或几种，其特征在于其中所述的果糖二磷酸钠脂质体是由以下重量份数的组分制成果糖二磷酸钠1份卵磷脂类1.5～14份胆固醇 0.2～8份聚甘油酯0.1～10份。
2.根据权利要求1所述的果糖: 质体是由以下重量份数的组分制成 果糖二磷酸钠 卵磷脂类 胆固醇聚甘油酯1份1. 8 5份 0. 5 4份 0. 2 2份。
3.根据权利要求1-2所述的果糖二磷酸钠固体制剂，其中所述的卵磷脂类选自蛋黄卵 磷脂、大豆卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂 和氢化大豆卵磷脂中的一种或多种，优选大豆卵磷脂。
4.根据权利要求1-3所述的果糖二磷酸钠固体制剂，其特征在于所述的果糖二磷酸钠 脂质体还包含PH值为5. 5 6. 5的药学上可接受的缓冲盐溶液，例如缓冲盐溶液选自磷酸 盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
5.根据权利要求1-4所述的果糖二磷酸钠固体制剂，其特征在于所述的果糖二磷酸钠 脂质体是通过包括如下制备步骤所制成的(1)将卵磷脂类、胆固醇、聚甘油酯溶于有机溶剂中，混合均勻，于旋转薄膜蒸发器上减 压除去有机溶剂，制得磷脂膜；(2)加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机勻质乳化，微孔滤 膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将果糖二磷酸钠溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入到空白脂质体混悬液中，保温 55-65°C搅拌30-60分钟，得果糖二磷酸钠脂质体溶液；(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，即得果糖二磷酸钠脂质体。
6.根据权利要求1-5所述的果糖二磷酸钠固体制剂，其为颗粒剂、片剂、分散片或胶囊剂。
7.根据权利要求1-6所述的果糖二磷酸钠固体制剂，其特征在于所述的固体制剂是由 按重量份的下述组分制成果糖二磷酸钠脂质体1份，填充剂0. 2 5份，崩解剂0. 05 1 份，粘合剂0. 01 0. 2份，矫味剂0 3份，润滑剂0. 01 0. 05份。
8.根据权利要求1-7所述的果糖二磷酸钠固体制剂，其中所述的填充剂选自微晶纤 维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种；或 者所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、 干淀粉中的一种或几种；或者所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲 基纤维素钠、糖浆中的一种或几种；或者所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素 中的一种或几种；或者所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸钠等中的一种或几种。
9.一种制备权利要求1-8所述的果糖二磷酸钠固体制剂的方法，其包括如下步骤(1) 将果糖二磷酸钠脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2)将填充剂、崩解剂和/或矫味剂粉碎，过 80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均勻，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干，加入 润滑剂混合均勻，整粒；(4)将干燥的颗粒进行分装或压片，制得果糖二磷酸钠固体制剂。
10.根据权利要求1-9所述的果糖二磷酸钠固体制剂在制备提高肿瘤化疗患者免疫功 能药物中的应用。
全文摘要
一种果糖二磷酸钠脂质体固体制剂及其新应用，具体地说，所述的果糖二磷酸钠固体制剂，由果糖二磷酸钠脂质体和辅料制成，所述的果糖二磷酸钠脂质体由果糖二磷酸钠、卵磷脂类、胆固醇和聚甘油酯制成。本发明还提供了果糖二磷酸钠固体制剂在提高肿瘤化疗患者免疫功能中的应用。本发明通过一定含量的卵磷脂类、胆固醇、聚甘油酯和活性成分果糖二磷酸钠的组合，采用薄膜分散技术制成果糖二磷酸钠脂质体，然后再和一定的辅料混合制成各种固体制剂，能很好地解决了体内吸收度差、疗效低的问题，获得了令人满意的技术效果。
文档编号A61K9/127GK101874779SQ200910230610
公开日2010年11月3日 申请日期2009年11月23日 优先权日2009年11月23日
发明者杨明贵 申请人:海南美兰史克制药有限公司