专利名称：1-氨基-烷基环己烷衍生物用于治疗睡眠失调的制作方法
1-氨基-烷基环己烷衍生物用于治疗睡眠失调技术领域：
本发明涉及患有睡眠失调本身、及与耳鸣和/或神经性疾病相关的睡眠失调的 个体的治疗，其包含给予该个体有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物。背景技术：
本发明涉及患有睡眠失调本身、及与耳鸣和/或神经性疾病相关的睡眠失调的 患者的治疗方法。
耳鸣常被称为‘耳内响声’-在没有外部来源的声音讯号下对声音的感知。耳 鸣已定义为“耳蜗内没有任何相应的机械、振动活动下完全来自神经系统内的活动而产 生的声音的感知，也就是说，耳鸣就像幻听的感知”(Jastreboff等人，JAmAcadAudiol 2000 ； 11(3) 162-177)。
主观性耳鸣的病理生理学很少为人了解，同时耳鸣的明确发病机制也不清楚。 许多环境及物质诱发因素都可引起耳鸣。最常引用的因素有急性听觉伤害、职业性噪 音、及娱乐性音乐。一般而言，耳鸣似乎是耳道内神经元官能障碍的结果。此官能障碍 被更高级的听觉中枢误导地察觉为声音，并导致听觉神经系统内的功能改变。皮层结构 中适应不良的功能变化可导致兴奋性与抑制性神经传递之间的平衡改变，并可能引起更 严重的耳鸣。在所有病例中，耳道及耳皮层中的潜在机能障碍与额叶前部皮层和边缘系 统的活动有关。
在大部分病例(95% )中，感知的耳鸣本质上纯粹是主观的，也就是说没有任 何身体来源的声音讯号可被识别，所以就无法由外部听到。需进行身体检查以排除客观 性耳鸣，也就是，患者所感知到的声音经由真实来源的声波(例如来自血管内的扰流声 音)到达耳蜗而引起。耳鸣可根据耳鸣持续时间及耳鸣表达的程度(即耳鸣的严重性或 騷扰程度)来分类(McCombe 等人，Clin Otolaryngol 2001 ； 26(5) ； 388-393 及 Davis 等 人，Epidemiology of Tinnitus.In Tyler R, editor, Tinnitus Handbook.San Diego Singular Publishing Group ； 2000.ρ.1_23)。关于耳鸣的影响，耳鸣会严重地騷扰患者且伴随社交及 心理上的并发症。
在公布的流行状况中有高至50 %至77 %的耳鸣患者常抱怨睡眠干扰 (Cronlein等人，Prog Brain Res 2007 ； 166 227-33)。已报导了耳鸣患者中睡眠各方 面都受到影响，包括入睡潜伏期、睡眠持续期、深度睡眠阶段持续期、睡眠静息或睡眠 效率(Burgos等人，Somnologie2005 ； 9(3) 133-138)。在严重病例中，也会损害到日 间觉醒状态。具有并发睡眠干扰的耳鸣患者通常报告他们的耳鸣更严重，反过来若睡眠 改善，则许多耳鸣患者报告耳鸣的严重性改善(Folmer/Griest，Am J Otolaryngol 2000 ； 21(5) 287-93) 0 一致地，当耳鸣患者被询问到减轻耳鸣严重性的条件时，最经常地认 为是睡眠Mtouffer等人，AmJOtol，1991 ； 12(3) 188-94)。耳鸣患者的睡眠也会因 非复苏睡眠(被称为无法恢复精力的睡眠的睡眠周期受损，其不与难以入睡或难以维持 睡眠典型相关)而受影响。
对某些患者而言，装置如发声器或掩蔽音乐可提供一定程度的减轻。包括OTC 药的多种药物也可用来改善耳鸣患者的睡眠。当这些药物长期用来治疗失眠时会产生和 此类药物相关的许多缺点，但并没有任何疗法被批准用来治疗耳鸣患者中的耳鸣和睡眠 干扰。因此，对可有效地治疗与耳鸣相关的睡眠失调的药品存在着需求。
已发现，1-氨基-烷基环己烷类，例如奈拉美生(也称为1-氨基-1，3，3， 5，5-五甲基环己烷)对治疗多种疾病(特别是某些神经性疾病，包括阿尔茨海默症及神 经病性疼痛)很有效用。ι-氨基-烷基环己烷类(如奈拉美生)详细地揭示于美国专利 6,034,134号及6,071,966号，该等专利的主题将并入本文中供参考。据信，1_氨基-烷 基环己烷类，例如奈拉美生的治疗作用是在于抑制过多的谷氨酸盐对神经细胞的N-甲 基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体的作用，为此原因，这些化合物也可分类为NMDA拮 抗剂、或NMDA受体拮抗剂。奈拉美生也被揭示显示α 9/ α 10烟酸受体拮抗剂的活性 (Plazas 等人，Eur J Pharmacol.，2007Jul2 ； 566(1-3) 11-19)。
美国专利6,034,134号揭示由于1_氨基-烷基环己烷类作为NMDA受体拮抗剂 的活性而可用于治疗耳鸣。
本发明的发明人发现1-氨基-烷基环己烷类，例如奈拉美生，对治疗与耳鸣相 关的睡眠失调很有效。
此外，1-氨基-烷基环己烷类，例如奈拉美生，对治疗睡眠失调本身、及与神 经性疾病(如神经病性疼痛及慢性疼痛、纤维肌痛症、或慢性疲劳综合征)相关的睡眠失 调也很有效。
发明内容
发明概述
本发明涉及一种用于治疗或预防有需要的受治疗者的睡眠失调本身、及与耳鸣 和/或神经性疾病相关的睡眠失调的方法，其包括给予有效量的1-氨基-烷基环己烷衍 生物(例如，奈拉美生或其药学上可接受的盐如甲磺酸奈拉美生)。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗或预防有需要的受治疗者的与耳鸣和/或 神经性疾病相关的睡眠失调的方法，其包括给予有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物 (例如，奈拉美生或其药学上可接受的盐如甲磺酸奈拉美生)，其中该1-氨基-烷基环己 烷衍生物(例如，奈拉美生或其药学上可接受的盐如甲磺酸奈拉美生)以范围在每天约5 毫克至约150毫克内给药，包括每天约5毫克至约100毫克及每天约5毫克至约75毫克， 或其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药学上可接受的盐如甲磺酸 奈拉美生)以每天约50毫克/日或每天约75毫克/日给药。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗或预防有需要的受治疗者与耳鸣和/或神 经性疾病相关的睡眠失调的方法，其包括给予1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉 美生或其药学上可接受的盐如甲磺酸奈拉美生)，其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例 如，奈拉美生或其药学上可接受的盐如甲磺酸奈拉美生)以提供快速且安全地达到有效 剂量的剂量调整方案给药。
本发明的另一方面涉及这样的剂量调整方案，其中该1-氨基-烷基环己烷衍生 物(例如，奈拉美生或其药学上可接受的盐如甲磺酸奈拉美生)根据下述时间表给药第一周一天一次剂量为每天25毫克，第二周一天一次剂量为每天50毫克，及任选地，第三 周一天一次剂量为每天75毫克。
本发明的另一方面涉及这样的剂量调整方案，其包括在四周周期奈拉美生或其 药学上可接受的盐的递加-剂量调整(up-titration)以达到每天50毫克的有效剂量。
本发明的另一方面涉及这样的剂量调整方案，其中奈拉美生或其药学上可接受 的盐根据下述时间表给药第一周一天一次剂量为每天12.5毫克，第二周一天两次，其 中每次剂量为12.5毫克，第三周一天两次，其中一个剂量为12.5毫克且另一剂量为25毫 克，及第四周一天两次，其中每次剂量为25毫克。
本发明的另一方面涉及这样的剂量调整方案，其包括在五周周期奈拉美生或其 药学上可接受的盐的递加-剂量调整以达到每天75毫克的有效剂量。
本发明的另一方面涉及这样的剂量调整方案，其中奈拉美生或其药学上可接受 的盐根据下述时间表给药第一周一天一次剂量为每天12.5毫克，第二周一天两次，其 中每次剂量为12.5毫克，第三周一天两次，其中一个剂量为12.5毫克且另一剂量为25 毫克，第四周一天两次，其中每次剂量为25毫克，及第五周一天两次，其中每次剂量为 37.5毫克。
本发明的另一方面涉及1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药学 上可接受的盐如甲磺酸奈拉美生)用于患有与耳鸣和/或神经性疾病相关的睡眠失调的受 治疗者的治疗。
本发明的另一方面涉及1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药学 上可接受的盐如甲磺酸奈拉美生)用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防与耳鸣 和/或神经性疾病相关的睡眠失调。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗或预防与耳鸣和/或神经性疾病相关的睡 眠失调的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的ι-氨基-烷基环己烷衍生物(例如， 奈拉美生或其药学上可接受的盐如甲磺酸奈拉美生)、及任选地至少一种药学上可接受的 载剂或辅料。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗或预防与耳鸣和/或神经性疾病相关的睡 眠失调的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的速释或缓释配制剂形式的ι-氨基-烷 基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药学上可接受的盐如甲磺酸奈拉美生)。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗或预防有需要的受治疗者与耳鸣和/或神 经性疾病相关的睡眠失调的方法，其包括给予ι-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉 美生或其药学上可接受的盐如甲磺酸奈拉美生)及至少一种对治疗或预防睡眠失调已显 示有效的额外药剂。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗或预防有需要的受治疗者与耳鸣和/或神 经性疾病相关的睡眠失调的方法，其包括给予该受治疗者ι-氨基-烷基环己烷衍生物 (例如，奈拉美生或其药学上可接受的盐如甲磺酸奈拉美生)及至少一种选自褪黑激素及 褪黑激素受体激动剂的额外药剂。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的1-氨基-烷基环 己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药学上可接受的盐如甲磺酸奈拉美生)，其与对治疗或 预防睡眠失调已显示有效的额外药剂(例如褪黑激素及褪黑激素受体激动剂)及任选地至少一种药学上可接受的载剂或辅料组合。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的1-氨基-烷基环 己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药学上可接受的盐如甲磺酸奈拉美生)，其与用于睡眠 失调的其他疗法及任选地至少一种药学上可接受的载剂或辅料组合。
发明详述
如本文所使用，术语耳鸣包括所有主观性及客观性耳鸣以及急性、亚急性及慢 性型态的表现。
如本文所使用，术语睡眠失调包括失眠(也就说，与入睡及维持睡眠有关的失 调)、睡眠-觉醒周期的失调、与睡眠、睡眠阶段、或部分觉醒(深眠状态)相关的官能 障碍、嗜睡病、及非复苏性睡眠。
如本文所使用，术语神经性疾病包括神经病性及慢性疼痛、纤维肌痛症、周期 性肢体运动、不宁腿综合征、及慢性疲劳综合征。
本文所用的术语1-氨基-烷基环己烷衍生物表示在用于可产生类似或些微不同 的药物的方法中的1-氨基-烷基环己烷化合物或衍生自1-氨基-烷基环己烷的化合物 (或它们的可用衍生物，如奈拉美生)。该1-氨基-烷基环己烷衍生物也可表示为“1-氨 基环己烷衍生物”。
本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物可表示为通式⑴
其中R* 表示为-(CH2) n- (CR6R7) m_NR8R9
其中n+m = 0、1 或 2
其中R1至R7独立地选自氢及CV6烷基，其中R8及R9独立地选自氢及CV6烷基 或一起表示低级-亚烷基-(CH2)x-其中χ为2至5(包括2和幻，及光学异构体、对映异 构体、水合物、及它们的药学上可接受的盐类。
根据本发明所用的ι-氨基-烷基环己烷类的非限制性实例包括
1-氨基-1，3，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1(反式)，3(反式)，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1(顺式)，3(顺式)，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3，3，5-四甲基环己烷，
1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷(奈拉美生)，
1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-顺式-3-乙基环己烷，
1-氨基-(1S，5S)顺式-3-乙基-1，5，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基环己烷，
1-氨基-(1R，5S)反式-3-乙基-1，5，5-三甲基环己烷，
1-氨基--1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
1-氨基--1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
N--甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
N--乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
N--(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷，
3，3，5，5-四甲基环己基甲胺，
1-氨基_-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
1-氨基_-1，3，3，5(反式)-四甲基环己烷(轴向氨基)，
3-丙基--1，3，5，5-四甲基环己胺半水合物，
1-氨基_-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基_-1，3，5-三甲基环己烷，
1-氨基_-1，3-二甲基-3-丙基环己烷，
1-氨基_-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(顺式)-丙基环己烷
1-氨基_-1，3-二甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基_-1，3，3-三甲基环己烷，
顺式-3-乙基-1 (反式)-3 (反式)-5-三甲基环己胺，
1-氨基_-1，3(反式)-二甲基环己烷，
1，3, 3--三甲基-5，5-二丙基环己胺，
1-氨基_-1-甲基-3(反式)_丙基环己烷，
1-甲基_-3(顺式)_丙基环己胺，
1-氨基_-1-甲基-3(反式)_乙基环己烷，
1-氨基_-1，3，3-三甲基-5(顺式)-乙基环己烷，
1-氨基_-1，3，3-三甲基-5(反式)-乙基环己烷，
顺式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，
反式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，
N--乙基-1，3，3，5，5-五甲基环己胺，
N--甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
1-氨基_1-甲基环己烷，
N,N-二二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
2-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙胺，
2-甲基_-1-(3, 3，5，5-四甲基环己基)丙基-2-胺，
2-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)-乙胺半水合物，
N--(1，33，5，5-五甲基环己基)-吡咯烷，
1-氨基_-1，3(反式)，5(反式)-三甲基环己烷，
1-氨基_-1，3(顺式)，5(顺式)-三甲基环己烷，
1-氨基_-(1R, 5S)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，
1-氨基_-(IS, 5S)顺式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，
1-氨基_-1，5，5-三甲基-3(顺式)-异丙基-环己烷，
1-氨基_-1，5，5-三甲基-3(反式)-异丙基-环己烷，
I-氨基-1-甲基-3(顺式)_乙基-环己烷，
I-氨基-1-甲基-3(顺式)_甲基-环己烷，
1-氨基-5，5-二乙基-1，3，3_三甲基-环己烷，
1-氨基-1，3，3，5，5_五甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3_ 二乙基环己烷，
1-氨基-1-乙基-3，3，5，5_四甲基环己烷，
N-乙基-I-氨基-1，3，3，5，5_五甲基环己烷，
N-(l，3，5-三甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
Ν_[1，3(反式)，5 (反式)_三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
Ν_[1，3(顺式)，5 (顺式)_三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(l，3，3，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(l，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(l，3，5，5-四甲基-3-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(l，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(l，3，3-三甲基-顺式-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[(1S, 5S)顺式-5-乙基-1，3，3_三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(l，3，3-三甲基-反式-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N_[(1R，5S)反式-5-乙基-1，3，3_三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(l-乙基_3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(l-丙基_3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(l，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷，
及光学异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、它们的药学上可接受的 盐类、及混合物。
1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如奈拉美生、1-氨基-1，3，3，5，5_五甲基 环己烷)揭示于美国专利6,034,134号及6,071,966号。1_氨基-烷基环己烷衍生物(例 如奈拉美生)可根据本发明以任何药学上可接受的盐类、溶剂化物、异构体、共轭物、 及前药形式使用，应明了的是在本说明书中任何相关于ι-氨基-烷基环己烷衍生物(例 如奈拉美生)者也表示为这样的盐类、溶剂化物、异构体、共轭物、及前药。
如本文所使用的术语褪黑激素受体激动剂表示本领域中已知的调节褪黑激素受 体的一组物质中的一种，此类物质包括雷美替胺(MTl及ΜΤ2激动剂)或阿戈美拉汀(经 组合的褪黑激素受体激动剂和血清素受体拮抗剂)及它们的药学上可接受的盐类。
药学上可接受的盐类包括但不受限于酸加成盐类，例如那些用盐酸、甲磺酸、 氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、 丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺 酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基 水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、及2-乙酰氧基苯甲酸制成者。所有这些盐类(或其他类似 盐类)可以常规方法制备。假如该盐类无毒性且不会实质地干扰该所希望的药理学活性 时，则这些盐类的性质并不是关键的。
在常规的药学意义上，本文所用的术语“类似物”或“衍生物”是指结构上类似指定分子(如奈拉美生)的分子，但经以预定目标及经控制的方式修饰并以替代取代 基替换该指定的分子中的一个或多个特定取代基，藉此产生结构上类似该指定分子的分 子。类似物的合成及筛选(如利用结构和/或生物化学分析)是制药化学中所熟知的药 物设计方法，以识别那些具有改进的或偏移的特性(例如，对特定靶受体形式的更高效 能和/或选择性、更强的穿透哺乳动物血脑屏障的能力、更少副作用等)的已知化合物的 些微改性形式。
本文所用的术语“治疗”表示解除或减轻受治疗者的疾病中至少一种的症状。 在本发明的意义上，“治疗”也表示阻止、延缓发作(也就是，在疾病临床表现之前的周 期)和/或降低疾病发展或恶化的风险。
应用在剂量或用量上的术语“治疗有效”表示一旦给予有需要的哺乳动物时足 以产生所期望的活性的化合物或药物组合物的量。
用于与本发明的组合物有关的短语“药学上可接受”是指将这样的组合物给予 哺乳动物(如人类)时在该等组合物中生理学上可耐受且不会典型地产生不适当的反应的 分子实体及其它成分。术语“药学上可接受”也可表示经联邦管理机构或州政府批准， 或列于美国药典或其他一般认可的药典而用于哺乳动物，特别是人类。
应用于本发明的组合物的术语“载剂”表示与活性化合物(如奈拉美生)一起 给药的稀释剂、辅料、或赋形剂。这样的药学载剂可为无菌的液体，如水、盐水溶液、 葡萄糖水溶液、甘油水溶液、及油类，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油类， 如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油及其类似物。适当的药学载剂揭示于A.R.Gennar0， 第 20 版"Remington，s Pharmaceutical Sciences，，。
“约”或“大约”通常表示在给定值或范围的20%内，可选择地在10%内，包 括在5%内。可选择地，特别是在生物系统中，术语“约”表示在一个对数内(即数量 级)，包括在给定值的两倍内。
结合本发明的方法，本发明同时也提供一种包含治疗有效量的1-氨基-烷基环 己烷衍生物(例如奈拉美生)的药物组合物。本发明的药物组合物可进一步包含载剂或 辅料(都是药学上可接受的)。该等组合物可配制为一天给药一次、一天给药两次、或一 天给药三次。
活性成分(例如奈拉美生，如甲磺酸奈拉美生)或本发明的组合物可用于治疗至 少一种上述的疾病，其中该药物适于或适当地制备成如本文所述的特定给药方式(亦即 一天给药一次、一天两次、或一天三次)。基于此目的，供患者使用的说明书包含相应的 fn息ο
活性成分(例如奈拉美生，如甲磺酸奈拉美生)或本发明的组合物可用来制备用 于治疗至少一种上述疾病的药物，其中该药物适于或适当地制备成如本文所述特定给药 方式(亦即一天给药一次、一天两次、或一天三次)。基于此目的，供患者使用的说明书 包含相应的信息。
根据本发明，1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如奈拉美生)的剂型可为下文所述 的固体、半固体、或液体配制剂。
本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如奈拉美生)可以含有常规的无毒性药 学上可接受的载剂的剂量单位配制剂，经口服、局部地、肠胃外地、或经黏膜地(如经口腔、经吸入、或经直肠)而给药。在给予小儿科受治疗者的另一实施方式中，该ι-氨 基-烷基环己烷衍生物可配制为调味液体(如薄荷香味)。本发明的ι-氨基-烷基环己 烷衍生物可以胶囊、片剂、或其类似物、或以半固体、或液体配制剂的形式经口服给药 (参考 Remington， s Pharmaceutical Sciences, 20thEdition, by A.R.Gennaro)。
关于以片剂或胶囊形式的口服给药，本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例 如奈拉美生)可与无毒性、药学上可接受的辅料组合，所述辅料如黏合剂(例如预胶化玉 米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、 甘露糖醇、山梨糖醇及其他还原性和非还原性糖、微晶纤维素、硫酸钙、或磷酸氢钙)； 润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、或二氧化硅、硬脂酸、硬脂基富马酸钠、山-酸甘油酯、 硬脂酸钙、及其类似物)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或润湿剂(例如 月桂基硫酸钠)、着色剂及调味剂、明胶、增甜剂、天然及合成树胶(例如阿拉伯树胶、 黄蓍胶或藻酸盐)、缓冲盐类、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类、及其类似物。
片剂可使用含有阿拉伯树胶、明胶、滑石、二氧化钛、及其类似物的浓糖溶液 包衣。可选择地，片剂也可使用溶解于易挥发的有机溶剂或有机溶剂混合物的聚合物包 衣。在特定实施方式中，奈拉美生配制为速释(IR)或缓释(MR)的片剂。速释固体 剂型允许大部分或所有的活性成分在短时间段内释放，如60分钟或更少，并使药物的快 速吸收变得可行(ι-氨基-烷基环己烷类如奈拉美生的速释配制剂揭示于美国公开申请 2006/00(^999号及2006/0198884号，它们的主题将并入本文中供参考)。缓释固体口服 剂型允许活性成分在延长的时间段内持续释放，为的是在类似的延长的时间间隔内维持 治疗有效的血浆水平，和/或改进活性成分的其他药物代谢动力学上的特性(奈拉美生的 缓释配制剂揭示于美国公告申请案2007/0141148号，其主题将并入本文中供参考)。例 如，甲磺酸奈拉美生可配制为缓释剂型(包括缓释的片剂)以提供50毫克剂量的甲磺酸 奈拉美生。
关于软明胶胶囊的配制，本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如奈拉美生) 可与植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可含有活性成分颗粒并使用上述用于片剂的辅 料，如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉类(如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀 粉)、纤维素衍生物或明胶。液体或半固体药物也可填入硬明胶胶囊中。
本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如奈拉美生)也可导入由聚乙醇酸/乳 酸(PGLA)制备的微胶囊或微球内(参考美国专利5,814,344号；5,100,669号及4,849,222 号；PCT公开WO 95/11010号及WO 93/07861号)。可使用生物相容性的聚合物以达 到药物受可控释放，例如，该聚合物包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚 物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、多氢吡喃(polyhydropyrans)、聚氰 基丙烯酸酯、及水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物的半固体或液体形式配制剂也可使用。该 1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如奈拉美生)可组成介于配制剂的0.1至99重量％之间， 更特定地意欲用于注射时则为介于配制剂的0.5至20重量％之间，适于口服给药时为介 于配制剂的0.2至50重量％之间。
在本发明的一个实施方式中，该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如奈拉美生) 以缓释配制剂给药。缓释剂型提供一个通过减少不利药物反应事件而增进患者顺应性及确保有效且安全的治疗的方法。相较于速释剂型，缓释剂型可用来延长给药后的药理学 作用，及减少在整个给药间隔内药物血浆浓度的变化性，藉此消除或减少尖峰。
缓释剂型可包含一个以药物涂覆或含有药物的核心。然后将该核心物用内部分 散有药物的释放调控性聚合物涂覆。该释放调控性聚合物逐渐崩解，随着时间的过去而 释放药物。这样，该组合物的最外层会有效减速，藉此当该组合物曝露于水性环境(亦 即胃肠道)时可调节药物通过涂层的扩散。药物的扩散净速率主要取决于胃液穿透涂层 或基质的能力及药物本身的溶解度。
本发明的另一实施方式中，该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如奈拉美生)配 制为口服型液体配制剂。例如，用于口服给药的液体制剂可为溶液、糖浆、乳剂或悬浮 液的形式，或者它们可为使用前以水或其他赋形剂重构的干燥产品。用于口服给药的制 剂可适当地配制而提供受控或延迟释放的活性化合物。ι-氨基-烷基环己烷类，如奈拉 美生的口服型液体配制剂揭示于PCT国际申请案PCT/US2004/037(^6号，其主题将并入 本文中供参考。
关于液体形式的口服给药，本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如奈拉 美生)可与无毒性、药学上可接受的惰性载剂(例如乙醇、甘油、水)、防沉降剂(例 如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂、阿拉伯树 胶)、非水性赋形剂(例如杏仁油、油性酯类、乙醇或分馏植物油)、防腐剂(例如甲基 或丙基-对-羟基苯甲酸酯或山梨酸)、及其类似物组合。也可添加稳定剂如抗氧化剂 (BHA、BHT、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)以稳定剂型。例如，溶液可含有约 0.2至约20重量％的奈拉美生，而其余的是乙醇、水、甘油与聚丙醇的混合物和糖。任 选地，此类液体配制剂可含有着色剂、调味剂、糖精及作为增稠剂的羧甲基纤维素或其 他辅料。
在另一实施方式中，治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如奈拉美生) 以含有防腐剂、增甜剂、增溶剂、及溶剂的口服溶液给药。该口服溶液可包括一种或多 种缓冲剂、调味剂、或额外的辅料。在另外的实施方式中，可将薄荷或其他调味剂加到 奈拉美生衍生物口服液体配制剂中。
关于经由吸入给药，本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如奈拉美生)可以 用以加压包装或喷雾器提供和气溶胶喷雾形式来常规递送，其中使用适当的推进剂，如 二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其他适当气体。在加压气溶 胶的情况下，剂量单位可通过提供阀来递送经计量的量而确定。可制成用在吸入器或吸 药器的明胶胶囊和药筒(cartridge)，其中含有该化合物与适当粉末基质(如乳糖或淀粉) 和粉末混合物。
通过注射而经肠胃外施用的溶液可以该活性物质的水溶性药学上可接受的盐的 水溶液制备，例如浓度为约0.5至约10重量％。这些溶液也可含有稳定剂和/或缓冲剂， 且可以常规地以各种剂量单位安瓿剂提供。
本发明的配制剂可经肠胃外方式递送，亦即经由静脉内(i.v.)、侧脑室内 (i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、真皮下(s.d.)、或皮内(i.d.)给药，经由直接注射，例如经由快速浓注或连续静脉滴注。注射型配制剂可提供为单位剂型，亦即 添加防腐剂的安瓿或多次剂量容器。可选择地，活性成分可为使用前用适当赋形剂(如无菌无热原的水)重构的粉末形式。
本发明也提供包含一或多种容器的药物包装或试剂盒，该容器含有1-氨基-烷 基环己烷衍生物(例如奈拉美生)，及任选地多种配制剂成分。在特定实施方式中，奈拉 美生以口服溶液O毫克/毫升)提供，给药时使用2茶匙容量的注射器(剂量KORC )。每一口服注射器都刻有测量刻度线，在该注射器右侧的线(由顶端往下)表示tsp (茶 匙)单位，而在左侧的线代表ml (毫升)单位。
最佳的治疗有效量可经实验测定，并应考虑到确切的给药模式(从何处给予药 物)，给药所针对的适应症、所牵涉的受治疗者(例如体重、健康、年龄、性别等)、及 负责的医师或兽医的喜好和经验。
直肠施用的剂量单位可为溶液或悬浮液，或制备成含有以与中性脂肪基质混合 物的奈拉美生的栓剂或保留灌肠剂形式，或含有混合着植物油或石蜡油的活性物质的明 胶直肠胶囊。
本发明的组合物的毒性及治疗效能可通过标准药学步骤于实验性动物中测定， 例如通过测量LD5tl (50%人口的致死剂量)及ED5tl (50%人口的治疗有效剂量)。治疗效 果与毒性效果之间的剂量比率为治疗指数，并可表示为LD5ZED5tl比率。优选显示大治 疗指数的组合物。
在人类治疗中，本发明的活性化合物的适当每日剂量经口服给药为约0.01-10毫 克/公斤体重，经肠胃外给药为0.001-10毫克/公斤体重。例如，以成人而言，奈拉美 生(如甲磺酸奈拉美生)的适当每日剂量在每天约5毫克至约150毫克范围内，如每天约 5毫克至约120毫克，约5毫克至约100毫克，或约5毫克至约75毫克，或约5毫克至约 50毫克，例如约25毫克或37.5毫克或50毫克。例如，每日剂量可视体重调整，例如高 至90公斤体重的者为50毫克/日或290公斤体重的患者为75毫克/日。等摩尔量其它 药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、共轭物、前药或衍生物，如奈拉美生盐酸化物 也是适合的。对年龄在4-14岁的小儿科受治疗者而言，奈拉美生(如甲磺酸奈拉美生) 可以在约0.5毫克/日，高至最大值10毫克/日的口服型液体剂型给药。
举例说明，本文所示的每日剂量可以每天一次、两次或三次的一或两个剂量单 位给药。所以，每剂量单位的适当剂量可为被在每天所给予的剂量单位次数分开(例如 等分)的每日剂量，典型地约等于每日剂量或每日剂量的一半、三分之一、四分之一或 六分之一。因此每剂量单位的剂量可自本文所示的各个每日剂量中计算而得。例如，若 每日剂量5毫克，可视为提供为约5毫克、2.5毫克、1.67毫克、1.25毫克及0.83毫克的 每剂量单位的剂量，视所选择的剂量方案而定。相应地，每日150毫克的剂量对于相应 的剂量方案相当于约150毫克、75毫克、50毫克、37.5毫克、及25毫克的每剂量单位的 剂量。
治疗时间可为短期，也就是数周(例如8-14周)、或长期，直到主治医生认为不再需要进一步给药为止。
本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如甲磺酸奈拉美生)可依单一疗法给 药，或与开处方用于治疗睡眠失调的另一种药剂组合。
本文中应用于活性成分的术语“组合”用于定义含有两种活性药剂的单一药物 组合物(配制剂)(也就是，含有ι-氨基-烷基环己烷衍生物如奈拉美生及开处方用于治疗睡眠失调的另一种药剂的药物组合物)，或共同给药的两种分开的药物组合物，每一种 药物组合物含有一种活性药剂(亦即，含有ι-氨基-烷基环己烷衍生物如奈拉美生，或 开处方用于治疗睡眠失调的另一药剂的药物组合物)。
在本发明的意义内，术语“共同给药”用于表示以一种组合物同时给予，或以 不同的组合物同时地或连续地给予ι-氨基-烷基环己烷衍生物如奈拉美生及第二种活性 药剂(如开处方用于治疗睡眠失调的另一种药剂)。然而，对视为“共同”的连续给药 而言，1-氨基-烷基环己烷衍生物如奈拉美生及第二种活性药剂必须由一个时间间隔分 开给药，该时间间隔仍允许在哺乳动物中与耳鸣和/或神经性疾病相关的睡眠失调的治 疗上有加总的有益结果。
实施方式
代表性配制剂的实施例
借助于常用的溶剂、辅助剂及载剂，活性成分可加工处理成片剂、包衣片剂、 胶囊、滴注溶液、栓剂、注射及输注制剂、及其类似物，并且在治疗上可经口服、直 肠、经肠胃外、及另外的途径来施用。适于口服给药的片剂可通过常规的压片技术制 备。下述实施例只是为了说明，并不推定为限制于此。
配制剂实施例1:甲磺酸奈拉美生速释片剂
下表提供剂量在12.5、25.0、37.5及50.0毫克的奈拉美生速释片剂的组成，包含 活性组分、包衣剂、及其他辅料。
表1-甲磺酸奈拉美生，12.5毫克薄膜衣片
组分用量[毫克]功用甲磺酸奈拉美生12. 50活性药物成分微晶纤维素103. 25黏合剂交联敌曱纤维素钠6. 25崩解剂二氧化硅，胶质1. 25流动促进剂滑石1. 25助流剂(glident)硬脂酸镁0. 50润滑剂核心重量125. 00包衣(HPMC)，欧巴代(Opadry)或 SepifiIm5. 00包衣料包衣重量5. 00薄膜衣片总重量130. 00
表2-甲磺酸奈拉美生，25.0毫克薄膜衣片
组分数量[毫克]功用甲磺酸奈拉美生25.00活性药物成分
权利要求
1.用于治疗或预防与耳鸣和/或神经性疾病相关的睡眠失调的1-氨基-烷基环己烷 衍生物。
2.1-氨基-烷基环己烷衍生物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防与耳鸣和 /或神经性疾病相关的睡眠失调。
3.如权利要求1或2的衍生物/用途，其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物为奈拉美 生或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求3的衍生物/用途，其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物为甲磺酸奈拉 美生。
5.如权利要求4的衍生物/用途，其中甲磺酸奈拉美生以在约5毫克/日至约150毫 克/日的范围内给药，或甲磺酸奈拉美生以在约5毫克/日至约100毫克/日的范围内给 药，或甲磺酸奈拉美生以在约5毫克/日至约75毫克/日的范围内给药，或其中甲磺酸 奈拉美生以约50毫克/日给药或其中甲磺酸奈拉美生以约75毫克/日给药。
6.如权利要求3至5任一项的衍生物/用途，其中奈拉美生或其药学上可接受的盐一 天一次、一天两次(b.i.d.)、或一天三次给药。
7.如权利要求6的衍生物/用途，其中奈拉美生或其药学上可接受的盐一天两次给药。
8.如权利要求3至7任一项的衍生物/用途，其中奈拉美生或其药学上可接受的盐以 速释配制剂或缓释配制剂给药。
9.如前述权利要求任一项的衍生物/用途，其中给予对治疗或预防睡眠失调已显示有 效的额外药剂。
10.如权利要求9的衍生物/用途，其中所述1-氨基_烷基环己烷衍生物为奈拉美生 或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10的衍生物/用途，其中奈拉美生或其药学上可接受的盐，与额外药 剂共同给药。
12.如权利要求11的衍生物/用途，其中奈拉美生或其药学上可接受的盐，与额外药 剂以单一配制剂形式给药。
13.如前述权利要求任一项的衍生物/用途，其中所述衍生物以提供快速且安全达到 有效剂量的剂量调整方案给药。
14.药物组合物，其包含治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物或其药学上可接受 的盐，与对治疗或预防睡眠失调已显示有效的额外药剂和任选地至少一种药学上可接受 的载剂或辅料的组合。
15.如权利要求14的药物组合物，其中所述1-氨基-烷基环己烷衍生物为奈拉美生 或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求14或15的药物组合物，其中所述额外药剂选自褪黑激素和褪黑激素 受体激动剂。
全文摘要
本发明涉及患有与耳鸣和/或神经性疾病相关的睡眠失调的个体的治疗，其包括给予该个体有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物。
文档编号A61K31/13GK102026633SQ200980117011
公开日2011年4月20日 申请日期2009年6月10日 优先权日2008年6月12日
发明者B·埃勒斯-伦兹, H·克鲁格, M·阿尔特豪斯, T·罗森比尔格 申请人:莫茨药物股份两合公司