专利名称：用于治疗纤维肌痛症的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗纤维肌痛症的药物组合物等。
背景技术：
纤维肌痛症(Fibromyalgia syndrome ；FMS)是原因不明的疼痛性疾病，在日本大 约存在200万人的患者。这种疾病的最大特征在于，虽然自身能够感受到疼痛等症状，却不 能在常规检查中检测到异常。因此会陷入难以确诊进而无法治疗，或者无法确定疾病的状 况。纤维肌痛症的诊断按照参考1990年发表在美国风湿病学会(ACR)的FMS分类标 准的方法进行(非专利文献1)。简而言之，其诊断项目可以列举如下1)全身性疼痛持续 3个月以上，2)常规检查中未发现异常，3)在特定的18处压痛点施加4kg以下的压力时，11 处以上存在疼痛感。此外，也可以采用被称为FIQ(Fibromyalgia Impact Questionnaire) 的指标对病情进行评价。作为纤维肌痛症所呈现的症状，可以列举如下疼痛症状、身体症状、神经症状以 及精神症状。作为疼痛症状的具体方式，可以列举如下僵硬感、关节/肌肉痛、眼底痛、口 腔疼痛、头痛等。此外，作为身体症状，可以列举如下失眠、疲劳感、倦怠感、干燥性角结膜 炎(干眼)、口腔干燥症、尿频、腹泻便秘、肠炎、间质性膀胱炎、痛经、生理不调等。此外，作 为神经症状，可以列举如下四肢感觉障碍、麻木、头晕、耳鸣、胃部不适等。此外，作为精神 症状，可以列举如下不安感、焦燥感、抑郁、睡眠障害、集中力/注意力低下等。如上所述， 纤维肌痛症除疼痛以外还呈现出各种症状。作为纤维肌痛症的治疗药，可以列举如下抗抑郁剂、镇定药以及抗炎剂(止痛) 等。然而，上述治疗药物中仍存在改善治疗效果的余地。现有技术文献非专利文献非专利文献1 =Wolfe F. et al.，Arthritis Rheum, Feb. 1990，33 (2)，160-172
发明内容
发明要解决的问题基于上述状况，研发治疗纤维肌痛症的新药。解决问题的方法为了解决上述问题而进行了深入研究，结果发现含有毛果芸香碱或其药理学上 可接受的盐的药物组合物对治疗纤维肌痛症有用，基于上述发现完成了本发明。S卩，本发明提供下述用于治疗纤维肌痛症的药物组合物等。(1) 一种用于治疗纤维肌痛症的药物组合物，其包含毛果芸香碱或其药理学上可 接受的盐。(2)上述(1)中所述的组合物，其中，药理学上可接受的盐是盐酸毛果芸香碱。
(3)上述⑴或⑵中所述的组合物，该组合物还含有选自加巴喷丁、普瑞巴林、接 种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、和米安色林 及它们的药理学上可接受盐中的至少1种成分。(4)毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐在制备用于治疗纤维肌痛症的药物组合 物中的用途。(5) 一种用于治疗纤维肌痛症的药物组合物，其是由选自加巴喷丁、普瑞巴林、接 种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、和米安色林 及它们的药理学上可接受的盐中的至少1种成分，与毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐 组合而成的。(6) 一种用于治疗纤维肌痛症的药物组合物，其含有毛果芸香碱或其药理学上可 接受的盐作为有效成分，所述药物组合物的对象是含有至少1种选自下述成分的组合物的 给药患者，所述至少1种成分选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提 取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、和米安色林及它们的药理学上可接受的
Τττ . ο(7) 一种用于治疗纤维肌痛症的试剂盒，其包含以毛果芸香碱或其药理学上可 接受的盐为有效成分的组合物，和含选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮 肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、和米安色林及它们的药理学上可接受 的盐中的至少1种成分的组合物。(8) 一种治疗纤维肌痛症的方法，其包括给予毛果芸香碱或其药理学上可接受的
Τττ . ο(9)上述(8)中所述的方法，其中，药理学上可接受的盐是盐酸毛果芸香碱。(10)上述⑶或(9)中所述的方法，该方法还包括给予选自加巴喷丁、普瑞巴林、 接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、和米安色 林及它们的药理学上可接受的盐中的至少1种。发明效果按照本发明，可以提供用于治疗纤维肌痛症的药物组合物等。本发明的组合物等 对于治疗纤维肌痛症等有用。附图简要说明[
图1]是涉及口腔干燥症状的调查问卷(实施例2)。[图2]是涉及眼、鼻、皮肤、阴道的干燥症状的调查问卷(实施例2)。[图3]所示是盐酸毛果芸香碱镇痛效果的图表(实施例幻。其数据以平均值 士S. EM(η = 4 9)来表示。*ρ < 0. 05 (与溶媒组比较)。A 对照组(非应激处理)中 盐酸毛果芸香碱(salagen(舒乐津，商品名))(0.3,0. 1,0. 01mg/kg, 口服给药)的镇痛效 果随时间的变化图。B 对照组中盐酸毛果芸香碱(salagen(舒乐津，商品名))(0. 3,0. 1、 0.01mg/kg、口服给药)的用量依赖性镇痛效果的表示图(其数据以AUC表示)。C:ICS模 型组(应激处理)中盐酸毛果芸香碱(salagen(舒乐津，商品名))(0.3、0. l、0.01mg/kg， 口服给药)的镇痛效果随时间的变化图。D :ICS模型组中盐酸毛果芸香碱(salagen(舒乐 津，商品名))(0.3,0. U0.01mg/kg, 口服给药)的用量依赖性镇痛效果的表示图(其数据以 AUC表示)。
发明的
具体实施例方式
下文将对本发明做以详细说明。需要说明的是，本说明书中所引用的所有刊物，例如现有技术文献、公开公报、专 利公报以及其他专利文献，作为参考插入本说明书。此外，本说明书包括作为本发明优先权 基础的日本国专利申请即特愿2008-130140号专利权利要求书、说明书以及附图等公开内容。1.本
发明内容
本发明中用于治疗纤维肌痛症的药物组合物，含有毛果芸香碱或其药理学上可接 受的盐。药理学上可接受的盐优选盐酸毛果芸香碱。公知盐酸毛果芸香碱具有刺激毒蕈 碱受体的作用，可以改善伴随头颈部放射治疗产生的口腔干燥症和舍格伦综合征(Sjogren syndrome)患者的口腔干燥症等。本发明者等给予纤维肌痛症患者服用盐酸毛果芸香碱后， 发现可以缓和疼痛、口腔干燥症状、干燥性角结膜炎、间质性膀胱炎以及过敏性肠炎等中的 至少一种症状。由此可知，含有毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐的组合物，对于纤维肌 痛症的治疗是有用的。本发明的组合物，除了毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐外，优 选还含有至少一种选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西 泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、米安色林、及其药理学上可接受的盐的成分。2.纤维肌痛症纤维肌痛症的发病机制还不十分清楚，而且其治疗方法也尚未确立。原因在于 纤维肌痛症除了疼痛症状以外，还呈现出各种其他症状(身体症状、神经症状和精神症状 等)。即，纤维肌痛症是原因不明的疼痛性疾病，呈现疼痛症状、身体症状、神经症状以及 精神症状。作为疼痛症状的具体方式，可以列举如下僵硬感、关节/肌肉痛、眼底痛、口腔 疼痛、头痛等。此外，作为身体症状，可以列举如下失眠、疲劳感、倦怠感、干燥性角结膜炎 (干眼)、口腔干燥症、尿频、腹泻便秘、肠炎、间质性膀胱炎、痛经、生理不调等。此外，作为 神经症状，可以列举如下四肢感觉障碍、麻木、头晕、耳鸣、胃部不适等。此外，作为精神症 状，可以列举如下不安感、焦燥感、抑郁、睡眠障害、集中力/注意力低下等。如上所述，纤 维肌痛症还呈现出除疼痛以外的各种症状。例如可以按照参考1990年发表在美国风湿病学会(ACR)的FMS分类标准的方法 对纤维肌痛症进行诊断(Wolfe F. et al.，Arthritis Rheum, Feb. 1990，33 (2)，160-172)。 具体而言，其诊断项目可以列举如下1)全身性疼痛持续3个月以上，2)常规检查中未发现 异常，以及幻在特定的18处压痛点，施加4kg以下的压力时，11处以上存在疼痛感。3.毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐毛果芸香碱的化学名称为(3S，4R)-3_乙基-4-(1-甲基-IH-咪唑-5-基甲基)_4， 5-二氢呋喃_2(3H)酮。作为毛果芸香碱的药理学上可接受的盐，没有特殊限定，可以列举 无机酸盐(盐酸盐或者硝酸盐等)或者有机酸盐(醋酸盐或者甲磺酸盐)等。优选无机酸 盐(盐酸盐或者硝酸盐等)，进一步优选盐酸盐。毛果芸香碱可以按照常规方法制备。毛果芸香碱的制备方法可以列举An improved synthesis of pilocarpine，J. I. DeGraw, Tetrahedron Vol.28, Issue 4，1972 等中所述方法。毛果芸香碱的药理学上可接受的盐可以按照常规方法制备，也可以通过购买市售品获得。作为市售品，可以举例如下，Sigma-Aldrich公司的毛果芸香碱盐酸盐和毛果芸香 碱硝酸盐等。按照上述方法得到的毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐，是本发明中用于治疗 纤维肌痛症的药物组合物等的有效成分。4.药物组合物本发明的用于治疗纤维肌痛症的药物组合物含有毛果芸香碱或其药理学上可接 受的盐。此外，本发明包括毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐在制备用于治疗纤维肌痛 症的药物组合物中的用途。通过给药纤维肌痛症患者本发明优选的药物组合物，可以缓解 选自下述的至少一种症状疼痛症状(僵硬感、关节/筋肉疼痛、眼底痛、口腔疼痛和头痛 等)，身体症状(失眠、疲劳感、倦怠感、干燥性角结膜炎(干眼)、口腔干燥症、尿频、腹泻便 秘、肠炎、间质性膀胱炎、痛经和生理不调等)，神经症状(四肢感觉障碍、麻木、头晕、耳鸣 和胃部不适等)以及精神症状(不安感、焦燥感、抑郁、睡眠障害、以及集中力/注意力低下 等)。更优选缓解至少一种选自疼痛、口腔干燥症状、干燥性角结膜炎、间质性膀胱炎和过敏 性肠炎等的症状。本发明的药物组合物可以是口服给药以及非口服给药的任意剂型。优选口服给药。上述剂型可以按照常规方法制备，也可以含有药学上可接受的载体和添加物。作 为所述的载体及添加物，可以列举水、药学上可接受的有机溶剂、胶原、聚乙烯醇、聚乙烯吡 咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、海藻酸钠、水溶性葡聚糖、羧甲 基淀粉钠、果胶、甲基纤维素、乙基纤维素、黄原胶、阿拉伯胶、酪蛋白、琼脂、聚乙二醇、二甘 油、甘油、丙二醇、凡士林、石蜡、硬脂醇、硬脂酸、人血清白蛋白、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、 药学添加物可接受的表面活性剂等。所述添加物根据本发明药物组合物的剂型从上述物质中选择，可以单独使用，也 可以适当组合使用。口服给药时，剂型可以列举片剂、胶囊剂、细粒剂、粉末剂、颗粒剂、液体 剂、糖浆剂或者其他适当的剂型给药。非口服给药时，可以列举注射剂等剂型。使用注射剂 型，可以通过例如点滴等静脉内注射等在全身或者局部给药。作为含有毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐的药物组合物，可以使用市售制 剂。作为市售制剂，可以列举salagen(舒乐津)片剂(商品名，有效成分盐酸毛果芸香 碱，KISSEI药品工业株式会社)等。毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐的给药量，根据年龄、性别、症状、给药途径、 给药次数以及剂型而不同。例如成年人(60kg)的给药量为1天0. Img IOOOmgUmg IOOmg 或者 2. 5mg 60mg (例如、2. 5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、 50mg、55mg或者60mg)等。给药方法根据患者的年龄、症状进行适当选择。例如给药可以1 天1次或者分为2 4次。此外，本发明的药物组合物中，除了毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐以外，还 可以含有选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那 普伦、帕罗西汀、阿米替林、米安色林及它们的药理学上可接受的盐中的至少1种成分。在 此所述的“含有”，是指将至少1种选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤 提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、米安色林及它们的药理学上可接受的盐的成分，和毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐制备于同一制剂中。或者，本发明的药物组合物，可以是由选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的 家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、米安色林及它们的药理学 上可接受的盐中的至少1种成分，和毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐组合而成的。在 此所述的“组合而成”，是指将选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提 取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、米安色林及它们的药理学上可接受的盐中 的至少1种成分，和毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐制备在不同的制剂中。当含有选 自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西 汀、阿米替林、米安色林及它们的药理学上可接受的盐中的至少2种成分时，这些成分可以 制备于同一制剂中，也可以制备于不同的制剂，优选制备于不同的制剂。或者，本发明的药物组合物可以是含有毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐作为 有效成分的药物组合物，该组合物的对象是含有选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的 家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、和米安色林及它们的药理 学上可接受的盐中的至少1种成分的组合物的给药患者。加巴喷丁的化学名称是(1-氨基甲基环己基)醋酸。作为加巴喷丁的药理学上可 接受的盐，没有特别限定，可以列举无机酸盐(盐酸盐、硫酸盐等)、无机碱盐(钠盐、钾盐、 钙盐等)和有机酸盐(醋酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐等)等。 加巴喷丁或其药理学上可接受的盐，可以按照常规方法制备，也可以通过购买市售品获得。 作为市售品，可以列举Gabapen片剂(商品名，有效成分加巴喷丁，Pfizer株式会社)等。普瑞巴林(pregabalin)的化学名称是(幻_3_(氨基甲基)_5_甲基己酸。作为普 瑞巴林的药理学上可接受的盐，没有特别限定，可以列举无机酸盐(盐酸盐、硫酸盐等)、无 机碱盐(钠盐、钾盐、钙盐等)和有机酸盐(醋酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸 盐、甲磺酸盐等)等。普瑞巴林或其药理学上可接受的盐，可以按照常规方法制备，也可以 通过购买市售品获得。作为市售品，可以列举Lyrica(商品名，有效成分普瑞巴林，Pfizer 株式会社)等。接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液，可以按照常规方法制备，也可以通过购买 市售品获得。作为市售品，可以列举Neurotropin(神经妥乐平)片剂(商品名，有效成分 接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液，日本脏器制药株式会社)等。氯硝西泮或其药理学上可接受的盐，可以按照常规方法制备，也可以通过购买市 售品获得。作为氯硝西泮药理学上可接受的盐，没有特别限定，可以列举无机酸盐(盐酸 盐、硫酸盐等)、无机碱盐(钠盐、钾盐、钙盐等)和有机酸盐(醋酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、 酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐等)等。作为市售品，可以列举Rivotril(利福全)(商品名， 有效成分氯硝西泮，中外制药株式会社)等。米那普伦，可以按照常规方法制备，也可以通过购买市售品获得。作为米那普伦 的药理学上可接受的盐，没有特别限定，可以列举无机酸盐(盐酸盐、硫酸盐等)、无机碱 盐(钠盐、钾盐、钙盐等)和有机酸盐(醋酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸 盐、甲磺酸盐等)等，进一步具体而言，可以列举盐酸米那普伦等。作为市售品，可以列举 Toledomin (商品名，有效成分盐酸米那普伦，旭化成Wiama株式会社)等。帕罗西汀，可以按照常规方法制备，也可以通过购买市售品获得。作为帕罗西汀的药理学上可接受的盐，没有特别限定，可以列举无机酸盐(盐酸盐、硫酸盐等)、无机碱 盐(钠盐、钾盐、钙盐等)和有机酸盐(醋酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、 甲磺酸盐等)等，进一步具体而言，可以列举帕罗西汀盐酸盐等。作为市售品，可以列举 I^axil (商品名，有效成分帕罗西汀盐酸盐水合物，GlaxoSmithKline (葛兰素史克)株式会 社)等。阿米替林，可以按照常规方法制备，也可以通过购买市售品获得。作为阿米替林 的药理学上可接受的盐，没有特别限定，可以列举无机酸盐(盐酸盐、硫酸盐等)、无机碱 盐(钠盐、钾盐、钙盐等)和有机酸盐(醋酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、 甲磺酸盐等)等，进一步具体而言，可以列举阿米替林盐酸盐等。作为市售品，可以列举 Tryptanol (特定脑)(商品名，有效成分阿米替林盐酸盐，万有制药株式会社)等。米安色林，可以按照常规方法制备，也可以通过购买市售品获得。作为米安色林 的药理学上可接受的盐，没有特别限定，可以列举无机酸盐(盐酸盐、硫酸盐等)、无机碱盐 (钠盐、钾盐、钙盐等)和有机酸盐(醋酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺 酸盐等)等，进一步具体而言，可以列举盐酸米安色林等。作为市售品，可以列举Tetramide 片剂(商品名，有效成分盐酸米安色林，日本Organon株式会社)等。当并用加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米 那普伦、帕罗西汀、阿米替林、及米安色林或它们的药理学上可接受的盐时，其给药量会由 于年龄、性别、症状、给药途径、给药次数、剂型而不同。加巴喷丁或其药理学上可接受的盐 的给药量为例如成年人(60kg) 1天Img 360g、10mg 36g、或者50mg 7200mg等。普 瑞巴林或其药理学上可接受的盐的给药量为例如成年人(60kg) 1天0. 2mg 60g、2mg 6g或IOmg 1200mg等。接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液的给药量，神经妥乐平片剂 (商品名)的情况下，例如成年人(60kg) 1天0. 1神经妥乐平单位 3200神经妥乐平单位、 1神经妥乐平单位 320神经妥乐平单位、或者4神经妥乐平单位 64神经妥乐平单位等。 氯硝西泮或其药理学上可接受的盐的给药量为例如成年人(60kg) 1天0. 005mg 600mg、 0. 05mg 60mg或0. 25mg 12mg等。米那普伦或其药理学上可接受的盐的给药量为例如 成年人(60kg) 1天0. 3mg IOgJmg Ig或15mg 200mg等。帕罗西汀或其药理学上可 接受的盐的给药量为例如成年人(60kg) 1天0. Img 4g、lmg 400mg或5mg 80mg等。 阿米替林或其药理学上可接受的盐的给药量为例如成年人(60kg) 1天0. Img 30g、Img 3g或5mg 600mg等。米安色林或其药理学上可接受的盐的给药量为例如成年人(60kg) 1 天0. 3mg 6g、3mg 600mg或15mg 120mg等。根据患者的年龄、症状进行适当的选择 给药方法。也可以分为例如1天1次或2 4次给药。选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那 普伦、帕罗西汀、阿米替林、米安色林及它们的药理学上可接受的盐中的至少1种成分的给 药量，没有特殊限定，根据毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐的不同组合而不同，例如， 是毛果芸香碱及其药理学上可接受的盐的约0. 001 10000倍(重量比)，或者约0. 003 5000倍(重量比)等。当选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米 那普伦、帕罗西汀、阿米替林、米安色林及它们的药理学上可接受的盐中的至少1种成分， 和毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐分别制备在不同制剂中时，所述制剂可以同时给药，也可以先给予其中任何一个制剂，另一个制剂随后给予。另外，作为可以与本发明的药物组合物并用的药物，可以列举可处方用于治疗纤 维肌痛症的药。作为上述药物，可以列举如下Myslee片剂(商品名，有效成分唑吡旦酒 石酸盐，Astellas制药株式会社)、fester片剂(商品名，有效成分法莫替丁，Astellas 制药株式会社)、Depas片剂(商品名，有效成分依替唑仑，田边三菱制药株式会社)等。5.试剂盒本发明的用于治疗纤维肌痛症的试剂盒，含有以毛果芸香碱或其药理学上可接受 的盐作为有效成分的组合物，还含有下述组合物，该组合物含有选自加巴喷丁、普瑞巴林、 接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、米安色林 及它们的药理学上可接受的盐中的至少一种成分。本发明的试剂盒，除了上述组合物，还可以含有包装容器、使用说明书、附录文件 等。在包装容器、使用说明书、附录文件等中，可以记录并用上述组合物的用法和剂量等。用 法和剂量的记载，可以参考对上述药物组合物的说明。6.治疗方法本发明中纤维肌痛症的治疗方法，该方法包括给予毛果芸香碱或其药理学上可接 受的盐。在此所述的药理学上可接受的盐优选盐酸毛果芸香碱。此外，除了毛果芸香碱或 其药理学上可接受的盐，优选还给予至少一种选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家 兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、米安色林及它们的药理学上 可接受的盐中的成分。在本发明纤维肌痛症的治疗方法中，毛果芸香碱或其药理学上可接 受的盐等的给药途径和给药方法没有特殊限定，可以参考上述药物组合物中的说明。通过对纤维肌痛症患者实施本发明优选的治疗方法，可以缓和至少一种下述症 状疼痛症状(僵硬感、关节/肌肉痛、眼底痛、口腔疼痛、头痛等)、身体症状(失眠、疲劳 感、倦怠感、干燥性角结膜炎(干眼)、口腔干燥症、尿频、腹泻便秘、肠炎、间质性膀胱炎、痛 经、生理不调等)、神经症状(四肢感觉障碍、麻木、头晕、耳鸣、胃部不适等)，精神症状(不 安感、焦燥感、抑郁、睡眠障害、集中力/注意力低下等)。进一步优选缓和至少一种选自疼 痛、口腔干燥症、干燥性角结膜炎、间质性膀胱炎和过敏性肠炎等的症状。下文将通过实施例对本发明做进一步的具体说明。但本发明并不限定于所述实施 例。实施例实施例1在规定的时间内，将KISSEI药品工业株式会社制备的salagen(舒乐津)片剂 5mg(商品名)(有效成分盐酸毛果芸香碱)给药于满足美国风湿病学会诊断标准(Wolfe F. et al.，Arthritis Rheum, Feb. 1990,33(2)，160-172)的纤维肌痛症患者 22 人(男性 2 人、女性20人)，确认其效果。将给药了的22例中的4例具体记录如下。1.纤维肌痛症患者A (52岁，女性)给予salagen (舒乐津)片剂5mg (商品名)前，发现该患者具有干燥性角结膜炎、 口腔干燥症、过敏性肠炎和间质性膀胱炎等各种症状。给予该患者salagen (舒乐津)片剂5mg(商品名)，1天2片(IOmg/天)。除了给 予该患者salagen (舒乐津)片剂5mg以外，还给予Toledomin片剂25 (商品名),Gabapen
9片剂200mg(商品名)和Rivotril (利福全)片剂lmg(商品名)。一天的给药量分别如下 所示。Toledomin 片剂 25(商品名):1 天 3 片(75mg/ 天)Gabapen 片剂 2OOmg (商品名):1 天 5 片(IOOOmg/ 天)Rivotril (利福全)片剂Img(商品名)1天1片(lmg/天)从给药salagen (舒乐津)片剂5mg(商品名)开始至14天后，观察该患者，发现 其口腔干燥症和过敏性肠炎等各种症状得到了改善。具体而言，口腔干燥症得到改善，易于 进食。此外，过敏性肠炎得到改善，腹泻减少。2.纤维肌痛症患者B (52岁，女性)给予salagen (舒乐津)片剂5mg (商品名)前，发现该患者具有干燥性角结膜炎、 口腔干燥症和皮肤干燥症等各种症状。给予该患者Salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)，1日半片(2. 5mg/日)。除了 给予该患者半片salagen (舒乐津)片剂5mg (商品名)(2. 5mg)以外，还给予Gabapen片剂 200mg(商品名),Myslee片剂5mg(商品名)和Gaster片剂IOmg (商品名)，每天的给药量 分别如下所示。Gabapen 片剂 2OOmg (商品名)1 天 3 片(6OOmg/ 天)Myslee 片剂 5mg (商品名)1 天 1 片(5mg/ 天)Gaster 片剂 IOmg (商品名)1 天 2 片 QOmg/ 天)从给药salagen (舒乐津)片剂(商品名)开始至观天后，观察该患者，发现其干 燥性角结膜炎、口腔干燥症和过敏性肠炎症等各种症状得到了改善。具体而言，干燥性角结 膜炎得到改善，由频繁的点眼药改善为1天1次即可。此外，口腔干燥症得到改善，出现唾 液，唾液可达从嘴角流出的程度。进一步地，皮肤干燥症得到改善，皮肤变得滋润，不需要在 皮肤上涂布HirudoicK商品名)。3.纤维肌痛症患者C (71岁，女性)给予salagen (舒乐津)片剂5mg (商品名)前，发现该患者具有全身疼痛、干燥性 角结膜炎和口腔干燥症等各种症状。给予该患者salagen (舒乐津)片剂5mg (商品名)，1天1片(5mg/天)。从给药salagen (舒乐津)片剂5mg (商品名)开始至观天后，观察患者，发现其 干燥性角结膜炎和口腔干燥症等各种症状得到了改善。另一方面，全身疼痛未得到改善。4.纤维肌痛症患者D ( 岁，女性)给予salagen (舒乐津)片剂5mg (商品名)前，发现该患者除了具有疼痛症状外， 还具有干燥性角结膜炎、口腔干燥症、过敏性肠炎和间质性膀胱炎等各种症状。给予患者salagen (舒乐津)片剂5mg(商品名)，1天2片(IOmg/天)。除了给予 该患者salagen (舒乐津)片剂5mg(商品名)以外，还给予Toledomin片剂25 (商品名)、 Gabapen片剂200mg(商品名)和D印as片剂0. 5mg(商品名)。每天的给药量分别如下所不。Toledomin 片剂 25(商品名):1 天 2 片(50mg/ 天)Gabapen 片剂 3OOmg (商品名):1 天 4 片(I2OOmg/ 天)Depas 片剂 0. 5mg (商品名):1 天 1 片(0. 5mg/ 天)
从给药salagen (舒乐津)片剂5mg (商品名)开始至14天后，观察患者，发现其 干燥性角结膜炎、口腔干燥症、过敏性肠炎和间质性膀胱炎等各种症状得到了改善。具体而 言，干燥性角结膜炎得到改善，滴眼药的次数减少。此外，过敏性肠炎得到改善，腹部疼痛消 失。进一步地，间质性膀胱炎得到改善，排尿时的疼痛消失，排尿次数减少。如上所述，通过给予纤维肌痛症患者服用盐酸毛果芸香碱，可以改善至少一种下 述症状疼痛，口腔干燥症、干燥性角结膜炎或间质性膀胱炎。此外，给予了 salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)的22例(男性2例，女性20 例)患者的概况如下所示。有效6例(6例中，4例为上述所示。)因无效而中止7例因副作用而中止2例(显著发汗1例，发疹1例)效果判定中7例实施例2在规定的时间内，将KISSEI药品工业株式会社制备的salagen(舒乐津)片剂 5mg(商品名)(有效成分盐酸毛果芸香碱)给药于满足美国风湿病学会诊断标准(Wolfe F. et al.，Arthritis Rheum, Feb. 1990,33(2)，160-172)的纤维肌痛症患者，确认其效果。纤维肌痛症患者E 岁，女性)在给药salagen(舒乐津)片剂5mg(商品名)前，向该患者提问图1的“关于口腔 干燥症状的调查问卷”和图2的“关于眼、鼻、皮肤、阴道的干燥症状的调查问卷”中的各个 问题，请患者回答。具体而言，针对各问题，通过在“完全没有”至“非常强”之间的线(长: 95mm)上用竖线标识出目前所处状态的位置而进行回答。回收问卷后，对于各个答案，测定 由“完全没有”至表示目前所处状态的位置竖线之间的长度(mm)，测定结果如下表1所示。 如表1所示，在给予患者salagen (舒乐津)片剂5mg前，除了疼痛症状，还发现具有干燥性 角结膜炎、口腔干燥症和皮肤干燥症等各种症状。然后，给予患者salagen (舒乐津)片剂5mg (商品名)，1天2片(IOmg/天)。除了 给予该患者salagen (舒乐津)片剂5mg (商品名)以外，还给予D印as (商品名)、Mobic (商 品名)、Gabapen(商品名)和Neurotropin (神经妥乐平)(商品名)，每天的给药量分别如 下所示。D印as(商品名)1 天 1 片(0. 5mg/天)Mobic(商品名)1 天 1 片(IOmg/天)Gabapen (商品名)1 天 1 片(3OOmg/天)Neurotropin神经妥乐平(商品名)1天4片(16单位/天)从给药salagen (舒乐津)片剂5mg(商品名)开始至7天后，再次向患者提问图1 的“关于口腔干燥症状的调查问卷”和图2的“关于眼、鼻、皮肤、阴道的干燥症状的调查问 卷”中的各个问题，请患者再次回答。其结果也记入表1。此外，用给药前的数值除以给药 后的数值求出的数值作为改善率，一并记入表1中。如表1所示，比较给药salagen(舒乐 津)片剂5mg(商品名)前和给药后患者的状态，发现干燥性角结膜炎、口腔干燥症和皮肤 干燥症等各种症状得到了改善。[表1]
权利要求
1.一种用于治疗纤维肌痛症的药物组合物，其包含毛果芸香碱或其药理学上可接受的Τττ . ο
2.根据权利要求1中所述的组合物，其中，药理学上可接受的盐是盐酸毛果芸香碱。
3.根据权利要求1或2中所述的组合物，其中，该组合物还含有选自加巴喷丁、普瑞巴 林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林和米安 色林及它们的药理学上可接受的盐中的至少1种成分。
4.毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐在制备用于治疗纤维肌痛症的药物组合物中 的用途。
5.一种用于治疗纤维肌痛症的药物组合物，其是由选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘 病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林和米安色林及它们 的药理学上可接受的盐中的至少1种的成分，与毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐组合 而成的。
6.一种用于治疗纤维肌痛症的药物组合物，其含有毛果芸香碱或其药理学上可接受的 盐作为有效成分，所述药物组合物的对象是含有至少1种选自下述成分的组合物的给药患 者，所述至少1种成分选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯 硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、和米安色林及它们的药理学上可接受的盐。
7.一种用于治疗纤维肌痛症的试剂盒，其包含以毛果芸香碱或其药理学上可接受的 盐为有效成分的组合物，和含选自加巴喷丁、普瑞巴林、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取 液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、和米安色林及它们的药理学上可接受的盐中 的至少1种成分的组合物。
8.一种治疗纤维肌痛症的方法，其包括给予毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐。
9.根据权利要求8中所述的方法，其中，药理学上可接受的盐是盐酸毛果芸香碱。
10.根据权利要求8或9中所述的方法，该方法还包括给予选自加巴喷丁、普瑞巴林、接 种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液、氯硝西泮、米那普伦、帕罗西汀、阿米替林、和米安色林 及它们的药理学上可接受的盐中的至少1种成分。
全文摘要
本发明提供一种含有毛果芸香碱或其药理学上可接受的盐的用于治疗纤维肌痛症的药物组合物。并以此提供一种新的纤维肌痛症的治疗药。
文档编号A61P25/20GK102099033SQ20098012772
公开日2011年6月15日 申请日期2009年5月15日 优先权日2008年5月16日
发明者冈宽, 西冈久寿, 野原里枝子 申请人:阿克西斯股份有限公司