专利名称：S1p受体激动剂的给药方案的制作方法
技术领域：
本发明涉及SlP受体调节剂或激动剂的给药方案。更具体地讲，本发明涉及用SlP 受体调节剂或激动剂对患有自身免疫疾病或病症例如多发性硬化的患者进行治疗的给药方案。SlP受体激动剂是作为激动剂向一种或多种1-磷酸-鞘氨醇受体例如SlPl至 S1P8发信号的化合物。激动剂与SlP受体结合可使得例如细胞内的异源三聚体G-蛋白离解成G α -GTP和G β γ -GTP和/或增加激动剂占据的受体的磷酸化作用和下游信号途径/ 激酶的活化。SlP受体调节剂或激动剂是有用的治疗性化合物，可用于治疗哺乳动物、特别是人类的各种病症。例如，已在大鼠(皮肤、心脏、肝脏、小肠)、狗(肾脏)和猴子(肾脏)模型中证实了 SlP受体调节剂或激动剂在预防移植排斥中的效力。此外，由于它们的免疫调节作用，SlP受体调节剂或激动剂还可用于治疗炎性和自身免疫疾病。具体地讲，已经在人类中证实了 SlP受体激动剂FTY720在治疗多发性硬化中的效力(记载于例如“FTY720therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis，，。 Mehling M, Brinkmann V, Antel J, Bar—Or A, Goebels N, Vedrine C, Kristofic C, Kuhle J, Lindberg RL，Kappos L. Neurology. 2008 年 10 月 14 日；71(16) :1261-7;禾口 “Oral fingolimod(FTY720)for relapsing multiple sclerosis，，。Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X，0' Connor P, Polman CH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue Eff ；FTY720 D2201 研究小组。N Engl J Med. 2006 年 9 月 14 日；355(11) :1124-40)。多发性硬化是年轻人神经残疾的主要原因并且是最常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病。现有的治疗药物例如干扰素α和醋酸格拉替雷仅有中等效力，因此对于疾病的进展仅显示边缘效应。此外，这些生物学试剂是通过胃肠外给药的，因此伴有一些不利的作用例如在注射部位的局部反应和发热症状。因此，在医学上强烈需要一种有效的口服治疗多发性硬化的方法。SlP受体调节剂或激动剂可在例如治疗剂量下产生负性频率作用，即，它们可降低心脏节律，如例如“FTY720 安慰剂对照的在健康个体中进行的对心率和心脏节律的影响的石if究，，，Robert Schmouder, Denise Serra, Yibin Wang, John Μ. Kovarik, John DiMarco, Thomas L. Hunt 禾口 Marie—Claude Bastien。 J. Clin. Pharmacol. 2006 ;46 ;895 中所述。施用1. 25mg的FTY720可使心率降低约8次/分(BPM)。作为该副作用的一个结果，SlP调节剂或激动剂疗法可能不得不在密切的医学监视下开始以确保心律保持在可接受的水平。这可能涉及患者的入院治疗，从而使得治疗更加昂贵和复杂。因此，需要减少可由施用SlP受体调节剂或激动剂引起的负性频率副作用，并且仍能保证施用足够的剂量以治疗或预防通过施用该化合物来治疗或预防的疾病。此外，还需要增强患者的依从性。发明概述
第一方面，本发明提供了 SlP受体调节剂或激动剂在生产药物中的用途，其中所述的SlP受体调节剂或激动剂在治疗的起始阶段以低于所述SlP受体调节剂或激动剂的标准每日剂量的剂量给药，然后增加剂量(任选逐步地增加)至所述SlP受体激动剂的标准
每日剂量。根据本发明，该药物可用于治疗长期慢性病症。例如，该药物可用于治疗自身免疫病症如多发性硬化。在本发明的另一方面，提供了可在患者中诱导负性频率作用(例如在治疗剂量下)的SlP受体调节剂或激动剂在生产药物中的用途，其中，在开始以其标准每日剂量施用 SlP受体调节剂或激动剂之前，将所述SlP受体调节剂或激动剂在治疗的起始阶段以低于标准每日剂量的日剂量给药。在本发明的另一方面，提供了对有需要的患者(例如患有慢性病症、自身免疫病症例如多发性硬化的患者)进行治疗的方法，该方法包括向个体施用可对心率引起负性频率作用的SlP受体调节剂或激动剂，其中在治疗的起始阶段以低于标准每日治疗剂量的日剂量给药，然后开始以所需的标准每日治疗剂量施用所述的SlP受体调节剂或激动剂。在本发明的另一方面，提供了缓解或预防与使用SlP调节剂或激动剂(例如化合物A或其盐或前药)对患有自身免疫疾病的个体进行治疗有关的负性频率副作用的方法， 包括在治疗的起始阶段向有此需要的个体以低于标准每日治疗剂量的日剂量施用所述的 SlP受体调节剂或激动剂并逐步增加每日剂量至标准每日剂量。在本发明的另一方面，提供了一种药盒，其包含变化日剂量的SlP受体调节剂或激动剂例如化合物A或其盐或前药的每日给药单位，其中所述的剂量低于标准每日剂量。在本发明的另一方面，提供了一种药盒，其包含化合物A或其盐或前药的给药单位，所述给药单位用于按照本发明的任一方面或实施方案中所定义的给药方案进行给药， 从而在治疗的起始阶段提供一个或多个低于所述化合物的标准每日剂量的低剂量单位。在发明详述中提供了其它方面和实施方案。附图描述
图1显示了在不同的滴定方案下施用安慰剂和施用化合物A的患者每日最低心率的变化。图2显示了在健康个体中施用多次日剂量的化合物A后绝对淋巴细胞计数的平均变化。发明详述现已出人意料地发现，通过按照特定的给药方案施用SlP受体调节剂或激动剂， 可降低与施用所述化合物有关的副作用。例如，按照本发明的特定给药方案施用SlP受体激动剂或调节剂可显著降低或者甚至完全消除负性频率副作用。特别是它可避免心率的突然下降。按照本发明的特定给药方案施用SlP受体激动剂或调节剂还可显著降低或者甚至完全消除服用SlP受体激动剂或调节剂的患者发生房室传导阻滞或心脏停博的风险。此外，本发明的特定给药方案还允许向在其它情况下风险/获益比可能不太有利的患者类型施用SlP受体激动剂或调节剂。所述患者是例如易患或患有心衰或心律失常的患者、患有高度房室传导阻滞或病态窦房结综合征的患者、有晕厥史的患者、或服用β阻滞剂或进行抗心律失常治疗的患者，例如服用抗心律失常药的患者；或经历过停药或使用维持给药方案的治疗假期(treatment holiday)，例如大于4天、大于6、8、10、12或14天的假期的患者。本发明的给药方案是用于开始SlP受体调节剂或激动剂治疗的方案，其能够获得 SlP受体的标准每日治疗剂量范围并具有最低的可能与SlP受体调节剂治疗有关的负性频率作用和/或房室传导阻滞作用。SlP警体调节剂或激动剂优选的SlP受体激动剂或调节剂是那些例如除其SlP结合性外还具有加速淋巴细胞复位特性的化合物。例如可引起由于淋巴细胞从循环系统向次级淋巴组织的再分布(优选可逆性再分布)而导致的淋巴细胞减少并同时不会引起全面免疫抑制的化合物。适宜地，隔离Naiive细胞，来自血液的⑶4和⑶8T-细胞以及B-细胞被刺激迁移到淋巴结(LN) 和派伊尔氏淋巴集结(PP)中。本发明的适宜的SlP受体激动剂或调节剂的例子是，例如W004/103306、WO 05/000833、WO 05/103309或WO 05/113330中所公开的化合物，例如式Ia或Ib的化合物
IaIb其中Ak 是 _C00R5k、-OPO (OR5k)2, -PO (OR5k)2, -SO2OR5k, -POR5kOR5k 或 IH-四唑-5-基，R5k 是H或Cp6烷基；Ak特别是-COOR5k,例如-COOH ；Wk是键、C1^亚烷基或C2_3亚链烯基；在某些实施方案中，Wk是亚甲基或亚乙基；Yk是C6,芳基或C3_9杂芳基，其任选地被1至3个选自下列的基团取代卤素、-OH、-NO2, C1^6烷基、Cp6烷氧基、卤素取代的Cp6烷基和卤素取代的Cp6烷氧基；Y特别是苯基或C6杂芳基，它们均任选地如上所述被取代。示例性的烷基取代基是乙基。卤素特别是F或Cl。& 选自
权利要求
1.SlP受体调节剂或激动剂在生产药物中的用途，其中所述SlP受体调节剂或激动剂在治疗的起始阶段以低于所述SlP受体调节剂或激动剂的标准每日剂量的剂量给药，然后增加剂量至所述SlP受体激动剂的标准每日剂量。
2.权利要求1所述的用途，其中的药物用于治疗自身免疫病症例如多发性硬化。
3.权利要求1或权利要求2所述的用途，其中SlP受体调节剂或激动剂是式Ia或Λ 的化合物
4.权利要求1、2或3中任意一项所述的用途，其中SlP受体调节剂或激动剂是化合物 A或其可药用盐。
5.前述权利要求任意一项所述的用途，包括在治疗的起始阶段向个体施用亚治疗剂量的SlP受体调节剂或激动剂，例如比标准每日剂量低80倍、低40倍、低10倍或低4倍。
6.前述权利要求任意一项所述的用途，其中，在治疗的起始阶段，逐步地增加给药剂量。
7.权利要求6所述的用途，其中逐步地增加给药剂量，从而使得在治疗的起始阶段的某一天给药的剂量是前两天给药的剂量的总和士40%。
8.对有需要的患者(例如患有自身免疫病症例如多发性硬化的患者)进行治疗的方法，该方法包括向个体施用可对心率引起负性频率作用的SlP受体调节剂或激动剂，其中在治疗的起始阶段以低于标准每日治疗剂量的日剂量给药，然后开始以所需的标准每日治疗剂量施用所述的SlP受体调节剂或激动剂。
9.缓解或预防与使用SlP调节剂或激动剂、例如化合物A或其盐或前药对患有自身免疫疾病的个体进行治疗有关的负性频率副作用的方法，包括在治疗的起始阶段向有此需要的个体以低于标准每日治疗剂量的日剂量施用所述的SlP受体调节剂或激动剂并逐步增加每日剂量至标准每日剂量。
10.权利要求8或9任意一项所述的方法，包括在最初的10天内以低于标准每日剂量的日剂量向个体施用SlP受体调节剂或激动剂并逐步增加每日剂量至标准每日剂量。
11.权利要求8至10任意一项所述的方法，其中SlP受体调节剂或激动剂是化合物A 或其可药用盐。
12.药盒，其包含变化日剂量的SlP受体调节剂或激动剂例如化合物A或其盐或前药的每日给药单位，其中所述的剂量低于标准每日剂量。
13.药盒，其包含化合物A或其盐或前药的给药单位，所述给药单位用于按照权利要求 1至11任意一项所定义的给药方案进行给药，从而在治疗的起始阶段提供一个或多个低于所述化合物的标准每日剂量的低剂量单位。
全文摘要
将S1P受体调节剂或激动剂以其中治疗的起始阶段的每日剂量低于标准每日剂量的给药方案进行给药。
文档编号A61K31/401GK102264363SQ200980151942
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月21日 优先权日2008年12月22日
发明者E·勒冈诺克斯 申请人:诺瓦提斯公司