专利名称：：丁酸氯维地平脂微球注射液及其制备方法
技术领域：
：本发明属于药物制剂
技术领域：
，具体涉及一种短效抗高血压药物丁酸氯维地平的脂微球注射液及其制备方法。
背景技术：
：平稳的血压控制在许多疾病的临床条件下是至关重要的，例如在进行心血管手术、脑部手术、眼部手术和微创手术时，需要在特定时间内迅速安全地将病人血压降低至一个利于手术的水平，手术后再重新迅速使其恢复正常。在上述医疗情况下，关键要在给予最小注射量的条件下同时达到保证病人安全和降压的双重需要。另外，快速有效地控制高血压急症，对阻止永久性的终末期器官衰竭十分重要。快速降压的同时需要注意防止由于血压过低引起的灌注不足和局部缺血。对于没有靶器官受损迹象并且可以口服药物的患者，口服降压药物较为适宜。然而对于已出现器官衰竭迹象或者无法口服药物的危重病人，必须通过静脉给予降压药物。我国目前临床应用的大多注射用降压药会非选择性地作用于阻力血管，诱导心脏损伤和低血容量的病人出现急性低血压。目前可用于控制重症病人血压的药物中，没有一种可兼顾血管选择性、输液过程中迅速起效、迅速结束以及无静脉注射毒性的要求。因此开发研制一种药物浓度适宜、不良反应发生率低、并能迅速降低和精确控制血压的降压制剂在围术期高血压和急性高血压的治疗中具有重要意义。丁酸氯维地平(clevidipinebutyrate)是一种新一代短效二氢吡啶类*丐通道阻滞剂，该药是十年来美国FDA首个批准上市的新型静脉注射用抗高血压药物。丁酸氯维地平的化学结构与非洛地平相似，同属酯类，易被血液和组织中的酯酶所代谢，水解为没有活性的代谢物，因此体内活性极短。丁酸氯维地平在水中几乎不溶，却具有一定程度的脂溶性，专利CN1072934公开了将二氢吡啶类药物丁酸氯维地平制成静脉注射乳剂的方法，该注射乳剂在成年心脏手术病人的手术前及手术后治疗都有很好的降血压疗效，而且起效快，药效持续时间短，可以达到预计的血压值。该专利产品已在美国上市。但临床实践发现，血压的紧急升高或降低与不良反应的发生之间存在着重要的相关性。上市丁酸氯维地平注射乳剂主要依据患者的血压反应和目标血压通过调节滴注速度来控制血压变化。给药过程中人为调节因素的不均一性、快速释药和药物的全身性作用可能是导致其应用期间产生全身性低血压、反射性心动过速和反弹性高血压等不良反应的重要原因。另外，上市丁酸氯维地平注射乳剂处方主要由注射用油、磷脂、甘油以及水组成，需要在5t:条件下冷藏放置，贮存过程中的温度变化(如冷藏-室温-冷藏)容易引起乳滴的聚集合并，粒径增大，甚至局部破乳浮油等状况。因此，发明一种新型的丁酸氯维地平静脉注射用脂微球制剂，使其能够同时兼顾快速起效，精确控制血压，降低不良反应，并且提高贮存稳定性是临床应用的迫切需要。脂微球是一种以脂肪油为软基质，外被磷脂膜及高分子材料包封的微粒体分散系，平均粒径为200nm，外膜为卵磷脂，内层为软基质油，其中包裹脂溶性药物。脂微球可通过加入含有聚乙二醇(PEG)链的辅料，制成新型药物载体系统，对所包裹的药物产生如下几个方面的影响①控制药物的释放。聚乙二醇修饰的脂微球可避免给药后迅速被网状内皮系统吞噬，从而实现较为平稳的释药特征，有利于调节适宜的药效持续时间。②靶向性。脂微球可在体内特异性分布，提高药物局部有效浓度，降低全身毒副作用。③促进药物吸收。血管内皮细胞膜和平滑肌细胞膜主要成分是磷脂，而脂微球外膜主要也是磷脂，根据生物学相似相容的机理，脂微球易于跨越细胞膜，促进药物的快速吸收，使释放的药物快速起效。④提高贮存稳定性。含有聚乙二醇酯辅料的加入，可增加乳滴间的空间位阻效应，避免长期贮存或由温度变化引起的粒子聚集增大现象。⑤提高载药量。脂溶性药物可溶解在脂微球中的软基质油和磷脂层中，提高药物在制剂中的溶解度，有效降低用药剂量。⑥增加用药安全性一些具有毒性或剌激性的药物，制成脂微球制剂可以大大提高药物疗效，减少其毒副作用。因此，脂微球高效低毒的技术优势和易于工业化生产的制备方法在脂溶性药物传递方面具有很大发展空间。
发明内容本发明的目的是针对现有丁酸氯维地平注射乳剂的缺陷，提供一种丁酸氯维地平脂微球注射液及其制备方法，以达到安全有效、控制药物释放、选择性局部降压、降低药物不良反应以及增加制剂贮存稳定性的目的。本发明的另一目的在于提供上述丁酸氯维地平脂微球注射液的制备方法。为达到上述目的，本发明采取了以下技术方案它由下述原料按重量百分比混合而成丁酸氯维地平0.011%注射用油135%乳化剂0.0110%聚乙二醇类化合物0.110%药用添加剂0.0120%注射用水余』丁酸氯维地平注射用油乳化剂聚乙二醇类化合物药用添加剂注射用水本发明较好的技术方案是它由下述原料按重量百分比混合而成丁酸氯维地平注射用油乳化剂聚乙二醇类化合物药用添加剂注射用水0.010.2%530%0.58%0.15%110%其中，所述的注射用油选自大豆油、茶油、芝麻油、鱼油、花生油、红花油、橄榄油、三羧酸甘油酯、中链甘油三酯或其一种以上的混合物。所述的乳化剂选自卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂、双肉豆蔻磷脂酸胆碱、双肉豆蔻磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酸磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、PEG衍生化磷脂酰乙醇胺和PEG衍生化磷脂酰丝氨酸中的一种或多种；所述的聚乙二醇类化合物选自分子量为100010000的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯、硬脂酸酯；聚乙二醇硬脂酸酯与分子量为20010000的聚乙二醇的混合物；聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚或其混合物。所述的药用添加剂选自抗氧化剂、渗透压调节剂、pH调节剂、金属离子络合剂和防腐剂中的一种或多种。其中，由于磷脂、注射用油均易被氧化，因此本发明所述的脂微球注射液中还含有抗氧化剂，其选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C和维生素E中的一种或多种。根据需要，本发明的脂微球注射液可以加入渗透压调节剂，其选自氯化钠、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、甘露醇、丙二醇和丙三醇中的一种或多种。根据需要，本发明的脂微球注射液可加入pH调节剂，包括各类缓冲盐体系如柠檬酸_柠檬酸钠、醋酸_醋酸钠、磷酸盐剂等，以及NaOH溶液，HC1溶液。根据需要，本发明的脂微球注射液可加入金属离子络合剂，如EDTA或乙二铵四乙酸二钠盐等中的一种或多种。本发明中所涉及的丁酸氯维地平脂微球注射液可以通过以下步骤制备得到①把药物和乳化剂加入注射用油中，358(TC下搅拌溶解，混合均匀得到油相。②把聚乙二醇酯，药学上可接受的辅料加入注射用水中，208(TC下搅拌溶解，得水相。③在3075t:下，将水相和油相混合剪切形成初乳。④将此初乳通过高压均质机，压力调整为5001000bar，在高压下均质515遍得到脂微球注射液。⑤用孔径为0.452.0iim的微孔滤膜过滤。⑥充氮灌装，灭菌，即得丁酸氯维地平脂微球注射液。本发明中的制剂组成均是注射级别，可以用于静脉注射，所制得的丁酸氯维地平脂微球的平均粒径为200400nm，具有良好的粒径分布。本发明丁酸氯维地平脂微球的优点在于(l)聚乙二醇酯的加入，可避免脂微球在给药后迅速被网状内皮系统吞噬，可控制丁酸氯维地平从脂微球中的释放，使其呈现较为平稳的释药特征，有利于调节适宜的药效持续时间，降低反弹性高血压等不良反应。(2)可在体内特异性分布，可聚集在血管创伤部位，实现选择性局部降压，更加有效地避免围术期由于血压升高引发的手术创伤部位张裂及出血，同时降低全身毒副作用。(3)聚乙二醇酯有利于提高制剂的稳定性，可防止放置过程中因贮存条件变化引起的乳滴聚集合并等不稳定情况。(4)丁酸氯维地平可溶解在脂微球中的软基质油和磷脂层中，大大提高药物在制剂中的溶解度，有效降低用药剂量。图1是本发明体外释放试验检测结果图具体实施例方式下面通过具体实施例详述本发明，但本发明并不仅限于下述的实施例。实施例1处方_w/w(%)_丁酸氯维地平大豆油大豆卵磷脂聚乙二醇1000维生素E琥珀酸都甘油氢氧化钠注射用水_制备方法①把丁酸氯维地平和大豆卵磷脂加入大豆油中，358(TC下搅拌溶解，混合均匀得到油相。②将聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，甘油加入注射用水中，208(TC下搅拌溶解，得水相。③在3075t:下，将水相和油相混合剪切形成初乳。④将此初乳通过高压均质机，压力调整为5001000bar，在高压下均质515遍得到脂微球注射液。⑤用氢氧化钠调整脂微球注射液的pH至5.08.0。⑥用孔径为0.452.0iim的微孔滤膜过滤。⑦充氮灌装，灭菌，即得丁酸氯维地平脂微球注射液。所制得丁酸氯维地平脂微球的平均粒径为224.3士21.4nm，多分散系数(PolydispersityIndex,PI)为0.102。实施例2处方_w/w(%)_丁酸氯维地平0.03鱼油20蛋黄卵磷脂甘油聚乙二醇2000硬脂酸酯维生素E磷酸氢二钠注射用水_制备方法①把丁酸氯维地平、蛋黄卵磷脂和维生素E加入鱼油中，358(TC下搅拌溶解，混合均匀得到油相。②将聚乙二醇2000硬脂酸酯，甘油加入注射用水中，208(TC下搅拌溶解，得水相。③在3075t:下，将水相和油相混合剪切形成初乳。将此初乳通过高压均质机，压力调整为5001000bar，在高压下均质515遍得到脂微球注射液。⑤用磷酸氢二钠调整脂微球注射液的pH至5.08.0。⑥用孔径为0.452.0iim的微孔滤膜过滤。⑦充氮灌装，灭菌，即得丁酸氯维地平脂微球注射液。所制得丁酸氯维地平脂微球的平均粒径为283.3士11.6nm，多分散系数(PolydispersityIndex，PI)为0.085。实施例3处方_w/w(%)_丁酸氯维地平橄榄油氢化卵磷脂SolutolHS15甘油注射用水_制备方法①把丁酸氯维地平和氢化卵磷脂加入橄榄油中，358(TC下搅拌溶解，混合均匀得到油相。②将SolutolHS15，甘油加入注射用水中，208(TC下搅拌溶解，得水相。③在3075t:下，将水相和油相混合剪切形成初乳。将此初乳通过高压均质机，压力调整为5001000bar，在高压下均质515遍得到脂微球注射液。2.52.00.60.5调节pH至5.08.00.05103.02.02.5⑤用孔径为0.452.0iim的微孔滤膜过滤。⑥充氮灌装，灭菌，即得丁酸氯维地平脂微球注射液。所制得丁酸氯维地平脂微球的平均粒径为204.6士2L7nm，多分散系数(PolydispersityIndex,PI)为0.113。实施例4处方_w/w(%)_丁酸氯维地平0.06中链甘油三酯5.0大豆油5.0蛋黄卵磷脂4.0聚乙二醇2000维生素E琥0.5珀酸酯丙二醇3.5__注射用水余量_制备方法①把丁酸氯维地平和蛋黄卵磷脂加入中链甘油三酯和大豆油的混合物中，358(TC下搅拌溶解，混合均匀得到油相。②将聚乙二醇2000维生素E琥珀酸酯，丙二醇加入注射用水中，208(TC下搅拌溶解，得水相。③在3075r下，将水相和油相混合剪切形成初乳。④将此初乳通过高压均质机，压力调整为5001000bar，在高压下均质515遍得到脂微球注射液。⑤用孔径为0.452.0iim的微孔滤膜过滤。⑥充氮灌装，灭菌，即得丁酸氯维地平脂微球注射液。所制得丁酸氯维地平脂微球的平均粒径为184.l士26.3nm，多分散系数(PolydispersityIndex,PI)为0.105。实施例5处方_w/w(%)_丁酸氯维地平0.07制备方法①把丁酸氯维地平、大豆卵磷脂和PEG衍生化磷脂酰乙醇胺加入鱼油中，358(TC下搅拌溶解，混合均匀得到油相。0158]②将Poloxamer188，甘油加入注射用水中，208(TC下搅拌溶解，得水相。0159]③在3075匸下，将水相和油相混合剪切形成初乳。:0160]④将此初乳通过高压均质机，压力调整为5001000bar，在高压下均质515遍得到脂微球注射液。:0161]⑤用孔径为0.452.0iim的微孔滤膜过滤。:0162]⑥充氮灌装，灭菌，即得丁酸氯维地平脂微球注射液。:0163]所制得丁酸氯维地平脂微球的平均粒径为202.7±16.lnm，多分散系数<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制备方法①把丁酸氯维地平和蛋黄卵磷脂加入中链8.080°C下搅拌溶解，混合均匀得到油相。②将聚乙二醇5000硬脂酸酯，甘油加入注射用水中，208(TC下搅拌溶解，得水相。③在3075t:下，将水相和油相混合剪切形成初乳。将此初乳通过高压均质机，压力调整为5001000bar，在高压下均质515遍得到脂微球注射液。⑤用磷酸氢二钠调整脂微球注射液的pH至5.08.0。⑦用孔径为0.452.0iim的微孔滤膜过滤。⑧充氮灌装，灭菌，即得丁酸氯维地平脂微球注射液。所制得丁酸氯维地平脂微球的平均粒径为301.8士24.0nm，多分散系数(PolydispersityIndex，PI)为0.073。实施例7_w/w(%)_丁酸氯维地平0.1大豆油20蛋黄卵磷脂1.2SolutolHS150.5甘油2.2__磷酸氢二钠调节pH至5.08.0注射用水余量_制备方法①把丁酸氯维地平和蛋黄卵磷脂加入大豆油中，358(TC下搅拌溶解，混合均匀得到油相。②将SolutolHS15，甘油加入注射用水中，208(TC下搅拌溶解，得水相。③在3075t:下，将水相和油相混合剪切形成初乳。④将此初乳通过高压均质机，压力调整为5001000bar，在高压下均质515遍得到脂微球注射液。⑤用磷酸氢二钠调整脂微球注射液的pH至5.08.0。⑥用孔径为0.452.0iim的微孔滤膜过滤。⑦充氮灌装，灭菌，即得丁酸氯维地平脂微球注射液。所制得丁酸氯维地平脂微球的平均粒径为293.2±13.lnm，多分散系数(PolydispersityIndex,PI)为0.068。实施例8处方_聚乙二醇5000硬脂酸酯0.6甘油2.5柠檬酸_柠檬酸钠缓冲溶液调节pH至5.08.0聚氧乙烯硬脂酸酯0.5聚氧乙烯脂肪醇醚0.5注射用水余量_制备方法①把丁酸氯维地平、二棕榈酰磷脂酸和蛋黄卵磷脂加入中链甘油三酯和鱼油的混合物中，358(TC下搅拌溶解，混合均匀得到油相。②将聚乙二醇5000硬脂酸酯，甘油、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯加入注射用水中，208(TC下搅拌溶解，得水相。③在3075t:下，将水相和油相混合剪切形成初乳。将此初乳通过高压均质机，压力调整为5001000bar，在高压下均质515遍得到脂微球注射液。⑤用磷酸氢二钠调整脂微球注射液的pH至5.08.0。口用孔径为0.452.0iim的微孔滤膜过滤。口充氮灌装，灭菌，即得丁酸氯维地平脂微球注射液。所制得丁酸氯维地平脂微球的平均粒径为301.8士24.0nm，多分散系数(PolydispersityIndex,PI)为0.073。体外释放试验分别取实施例5所制得的丁酸氯维地平脂微球注射液与丁酸氯维地平溶于普通溶剂(加Solutol助溶)制成的注射液和丁酸氯维地平市售乳剂5ml，置截留分子量为12，00014，000的透析袋中，在37t:pH7.4PBS(含Tween800.1%)溶液中进行体外释放度研究，结果如图1所示，结果表明丁酸氯维地平脂微球注射液可控制药物释放，使其呈现较为平稳的释药过程，有利于调节适宜的药效持续时间，降低不良反应。安全性和药效学试验本发明所涉及的是一种具有短效、强力降压效果的可供注射的丁酸氯维地平脂微球注射液。将实施例7所制得的丁酸氯维地平脂微球注射液进行血管剌激性试验、过敏性试验和体外溶血试验，结果都表明本发明制备的丁酸氯维地平脂微球注射液是安全的。此外将实施例7所得的丁酸氯维地平脂微球注射液与丁酸氯维地平溶于普通溶剂(加Solutol助溶)制成的注射液和丁酸氯维地平市售乳剂分别对自发性高血压大鼠进行静脉给药，考察脂微球注射的等效性，给药方式是15分钟内逐步增加静脉输注速度，当平均动脉血压比控制水平降低了30%时停止给药，血压恢复正常(由控制水平的70%至90%)所需的时间即为血压回复时间。降压效力为血压下降20%所需要的给药剂量。血压恢复时间和降压效力如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>从上述结果可以看出，将丁酸氯维地平制成脂微球注射液并没有影响药效，因此丁酸氯维地平脂微球注射液是一种安全、有效的新型降压药物制剂。稳定性研究——加速实验分别取实施例7所制得的丁酸氯维地平脂微球注射液与市售丁酸氯维地平静脉注射乳剂，置温度为30±2°C，相对湿度为65%±5%的恒温恒湿箱中放置6个月，分别于第0、1、2、3和6个月取样，检测。产品外观、含量及粒度分布如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>结果表明，自制丁酸氯维地平脂微球注射液在加速试验过程中，外观及粒度分布等指标均较市售品稳定。权利要求一种丁酸氯维地平脂微球注射液，它由下述原料按重量百分比混合而成丁酸氯维地平0.01～1％注射用油1～35％乳化剂0.01～10％聚乙二醇类化合物0.1～10％药用添加剂0.01～20％注射用水余量2.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平脂微球注射液，它由下述原料按重j合而成丁酸氯维地平0.010.2%:百分比混注射用油乳化剂聚乙二醇类化合物药用添加剂注射用水50.50.11余着30%8%5%10%3.根据权利要求1或2所述的丁酸氯维地平脂微球注射液，其中所述的注射用油选自大豆油、茶油、芝麻油、蓖麻油、葵花籽油、鱼油、花生油、红花油、橄榄油、三羧酸甘油酯、中链甘油三酯或其一种以上的混合组合。4.根据权利要求1或2所述的丁酸氯维地平脂微球注射液，其中所述的乳化剂选自卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂、双肉豆蔻磷脂酸胆碱、双肉豆蔻磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酸磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇衍生化磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇衍生化磷脂酰丝氨酸中的一种或多种；5.根据权利要求1或2所述的丁酸氯维地平脂微球注射液，其中所述的聚乙二醇类化合物选自分子量为100010000的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯或硬脂酸酯；聚乙二醇硬脂酸酯与分子量为20010000的聚乙二醇的混合物；聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚或其混合物。6.根据权利要求1或2所述的丁酸氯维地平脂微球注射液，其中所述的药用添加剂选自抗氧化剂、渗透压调节剂、pH调节剂、金属离子络合剂和防腐剂中的一种或多种。7.根据权利要求6所述的丁酸氯维地平脂微球注射液，其中所述的抗氧化剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C和维生素E中的一种或多种。8.根据权利要求6所述的丁酸氯维地平脂微球注射液，其中所述的渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、丙二醇和丙三醇中的一种或多种。9.根据权利要求6所述的丁酸氯维地平脂微球注射液，其中所述的pH调节剂选自NaOH溶液，HC1溶液、或柠檬酸_柠檬酸钠、醋酸_醋酸钠、磷酸盐、硼酸_硼砂的缓冲溶液。10.根据权利要求6所述的丁酸氯维地平脂微球注射液，其中所述的金属离子络合剂选自EDTA、乙二铵四乙酸二钠、依地酸钙钠中的一种或多种。11.根据权利要求1或2所述的丁酸氯维地平脂微球注射液的制备方法，它包括以下步欲①把药物和乳化剂及其它油溶性辅料加入注射用油中，混合均匀得到油相。②把聚乙二醇酯，药学上可接受的辅料加入注射用水中，搅拌溶解，得水相。③将水相和油相混合剪切形成初乳。④将此初乳通过高压均质机，在高压下均质得到脂微球注射液。⑤用微孔滤膜过滤。⑥充氮灌装，灭菌。全文摘要本发明涉及一种可静脉注射的短效降压药丁酸氯维地平的脂微球注射液及其制备方法，它由丁酸氯维地平、注射用油、乳化剂、聚乙二醇酯、药用添加剂和注射用水组成。该脂微球注射液在保证疗效的同时，能够有效控制药物释放，降低不良反应发生率。文档编号A61P9/12GK101780036SQ20101013708公开日2010年7月21日申请日期2010年3月30日优先权日2010年3月30日发明者张馨欣,方春梅,杨波,甘勇,耿海明,黄璐申请人:武汉武药科技有限公司