专利名称：胃漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控释系统及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种胃漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控释系
统及其制备方法。
背景技术：
缓控释制剂按药物释放类型可分为三种定速、定位和定时释药。本发明涉及其中 的定速和定位两种类型。 定速释放技术指制剂以一定速率在体内释放药物，基本符合零级释放动力学规 律。普通口服制剂血药浓度波动大，病人依从性差，不利于临床治疗，将其开发一日一次的 缓控释定速释放制剂符合临床发展的需要。以渗透压为主要释药动力的渗透泵型控释制剂 是最主要的定速释放制剂之一，其由于在设计时间里内外能维持恒定的渗透压差，为制剂 内遇水溶解或均匀混悬的药物以零级释放提供了恒定的释药动力。药物的恒速释放有效地 避免了体内血药浓度的峰谷现象，减少了因峰浓度导致的药物副作用，同时也提高了患者 的顺应性。目前渗透泵型制剂多为单层片和多层片形式，药物与辅料压制成片芯，外包一层 半透性的多聚物薄膜衣，在膜上用激光或机械打一个孔。在胃肠道中，水可透过衣膜溶解药 物和辅料，片内渗透压高于外部介质，药物溶液或混悬液从小孔中不断被释放出来。
定位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。大多数的缓控 释系统虽然能很好的控制药物释放，但药物的生物利用度却不高，这是由于这些制剂在胃 肠滞留时间太短，许多药物未被释放、吸收就已通过吸收部位。所以，如果制剂能在胃部滞 留使药物在胃内释放，延缓胃排空即相应延长了吸收时间，则能明显提高吸收量。漂浮型胃 内滞留系统是最重要的定位释放制剂之一，主要指根据流体动力学平衡原理设计的、能够 在胃液中保持漂浮状态的系统。根据漂浮的机制该系统又可分为非泡腾型漂浮系统和泡腾 型漂浮胃内滞留系统。非泡腾漂浮型胃内滞留系统利用自身密度小于胃内容物密度而于胃 液中呈漂浮状态；泡腾漂浮型胃内滞留系统主要利用泡腾成分遇到胃酸释放气体或使液体 基质气化产生一种向上的运动而保持漂浮状态。 本发明即是将渗透泵控释原理与漂浮型胃内滞留系统相结合而得到的新型胃靶 向缓控释制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种胃漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控释系 统及其制备方法。 本发明中的非匀质膜胶囊是一种由囊材液和淬火液制备而成的不对称双层膜壳， 详见图1。它的外层为致密薄层用以保证壳的刚性，内层为多孔厚层用以保证壳的通水性。 它的形成原理为囊材液中含有纤维素类聚合物及其溶剂和非溶剂，当模具浸入囊材液并 抽出后，最表层的溶剂挥发，致使溶解其中的聚合物首先形成了薄的致密层，之后发生相转 变，液态囊材液逐渐转变为固态并沉降在模具之上。当模具浸入淬火液后，由于囊材液中的非溶剂与聚合物不相溶但与淬火液相溶，故非溶剂脱离固态囊材液，从半透性致密层流出 进入淬火液，遂在固态囊材液中形成孔道。剥壳干燥后就形成了内层多孔外层致密的非匀 质膜胶囊。 普通的渗透泵型制剂是将药理活性物质和辅料压制成片并进一步制得，而本发明 是将用以压制渗透泵制剂的药理活性物质和辅料直接以粉末形式灌入非匀质膜胶囊中，将 囊帽与囊身扣紧并封口，在胶囊的任一侧打一小孔，见图2。整个系统模拟了普通渗透泵片 剂的结构本发明中药理活性物质和辅料的粉末与普通渗透泵压制的片芯相同，本发明中 非匀质膜胶囊壳与普通渗透泵片外包的半透性多聚物薄膜衣功能类似，并且都打孔且释药 机理一致。不同的是，本发明直接以粉末灌装胶囊，粉末密度之轻使整个胶囊近似中空，在 以渗透压为动力恒速释药的同时，系统会始终漂浮于介质之上。故口服本释药系统可以大 大延长药物在胃中的释放时间，提高了药物的吸收量和生物利用度。 综上，本发明的目的是提供一种胃漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控释系统及其 制备方法，通过非匀质膜胶囊以及药物和辅料粉末这种组合，降低系统密度，使其滞留在胃 中，从而克服大多数的缓控释系统在胃肠滞留时间太短、生物利用度不高的缺陷，并且系统 与普通渗透泵型制剂一样，以渗透压为动力恒速释药(见图3)，有效地避免了体内血药浓 度的峰谷现象，减少了药物副作用，提高了患者的顺应性。
本发明是通过如下技术方案实现的 本发明由带有释药孔的非匀质膜胶囊壳及装载在里面的药理活性物质和辅料组 成。所述的非匀质膜胶囊壳是一种由囊材液和淬火液制备而成的不对称双层膜壳，外层为 致密薄层用以保证壳的刚性，内层为多孔厚层用以保证壳的通水性；它由囊帽和囊身组成； 将药理活性物质和辅料以粉末形式直接装载其中，并用囊材液将囊帽和囊身密封；因粉末 的密度轻这一特征而使系统在胃内漂浮，同时以渗透压为动力控制释药。药理活性物质包 括所有适用于缓控释系统的物质，包括抗心律失常药、血管舒张药、抗高血压药、P _受体阻 滞剂、口服抗糖尿病药、抗风湿药、消炎药、抗抑郁药、利尿药、抗癫痫药、镇静剂、抗生素、止 痛剂、维生素、激素、抗菌剂、多肽、酶和粘多糖、中药提取物。辅料包括混悬剂和促渗剂，其 中混悬剂选自分子量为100000 500000的聚氧乙烯和/或阿拉伯胶和/或海藻酸钠和/ 或羟丙甲纤维素中的一种或几种；促渗剂选自选自氯化钠和/或氯化钾和/或硫酸镁和/ 或硫酸钠和/或蔗糖和/或乳糖和/或甘露醇中的一种或几种。药理活性物质、混悬剂和 促渗剂的重量百分比为药理活性物质5% _30%，混悬剂40% _80%，促渗剂10% -50%。 所述的释药孔是在胶囊的任意一头打一个直径为0. 3-0. 5mm的小孔。 囊材液按重量百分比含有如下组分纤维素类聚合物10% _20%，溶剂 60% _80%，致孔剂2% -20%、增塑剂0% -10%。其中纤维素类聚合物选自醋酸纤维素和 /或乙基纤维素和/或醋酸丁酸纤维素中的一种或几种；所述的溶剂选自丙酮和/或乙醇 和/或异丙醇和/或丁醇和/或辛醇中的一种或几种；所述的致孔剂选自甘油和/或聚乙 二醇400和/或聚乙二醇600 ;所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯和/或邻苯二甲酸二甲酯 和/或邻苯二甲酸二乙酯和/或邻苯二甲酸二辛酯和/或邻苯二甲酸二甲氧基乙酯中的一 种或几种。 淬火液按重量百分比含有如下组分水65% _95%，甘油5% -35%。
胃漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控释系统的制备方法包括以下步骤
A、非匀质膜胶囊壳的制备 (1)将内径为5mm的囊身模具与内径为6mm的囊帽模具浸入囊材液10秒钟；
(2)以0. 2-0. 3cm/s的速度缓慢将模具抽出，保持模具水平并旋转5秒钟，使囊材 液均匀沉降在模具周围；
(3)将模具浸入淬火液中60分钟； (4)将模具取出随即剥壳，将囊壳于室温下干燥12小时以上，然后根据内容物的 量将囊帽和囊身切割成适当长度；
B、胃漂浮系统的制备 (1)将药理活性物质、混悬剂和促渗剂过80目筛，按处方量称取以上物质，混合均 匀； (2)将上述混合粉末灌入非匀质膜胶囊身，将囊帽紧扣在囊身外，同时用囊材液封 口，室温下干燥； (3)在胶囊的任意一头用激光或机械钻打孔。Beagle犬体内药动学研究
选取的受试制剂为实施例1制备的法莫替丁胃漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控 释系统，选取的参比制剂为市售法莫替丁片。将6只Beagle犬随机分为两组，对空腹下 Beagle犬(给药前禁食12h)进行单次给药，每个周期的洗净期为一周，给药剂量为40mg。 给药前三周及实验期间不得服用任何其他药物，给药期间自由饮水，给药4h后统一进食。
具体给药方案见下表
周期-Beagle犬编号
ABC DEF
第一周受试受试受试 参比参比参比
第二周参比参比参比 受试受试受试 参比制剂在给药前、给药后0. 25、0. 5、1. 0、1. 5、2. 0、3. 0、4. 0、5. 0、6. 0、8. 0、10. 0、 12. 0、16. 0和24. Oh，受试制剂在给药前、给药后0. 5、1. 0、1. 5、2. 0、3. 0、4. 0、5. 0、6. 0、8. 0、 10. 0、12. 0、16. 0、24. 0、32. 0和36h，分别于犬腿静脉取血约4ml，放入涂有肝素的离心试管 中，立即4000r/min离心10min，分离出血桨于-2(TC保存备用。血桨处理时取0. 6ml，置于 15ml具塞试管中，加入内标50iU、7. 5%盐酸羟胺水溶液100 和饱和碳酸钠200 yl， 涡旋振荡2min，再加入色谱纯乙酸乙酯6ml，涡旋振荡5min，4000r/min离心10min，分离有 机层到另一离心管中，6(TC下用氮气吹干，所得富集物用100 iU流动相复溶5min，10000r/ min高速离心后取100 ii 1溶液进样。
血药浓度测定结果如下表
参比制剂
6取血点
C ( ug/ml)
A狗B狗C狗D狗E狗F狗平均值
0. 25h2.680.580.350.500.770.290.86
0. 5h7.830.730.720.511.360.301.91
lh9.321.376.180.955.650.333.97
1. 5h9.784.694.530.886.820.594.55
2h4.983.573.621.434.830.763.20
3h2.852.981.850.962.062.132.14
4h3.121.272.191.671.681.121.84
5h3.441.841.441.081.430.831.68
6h2.501.351.321.240.340.701.24
8h2.191.562.270.490.310.581.23
10h1.771.250.630.690.280.520.86
12h1.081.301.100.280.360.340.74
16h1.020.320.720.550.220.300.52
24h0.770.420.870.300.130.280.46
32h0.600.260.120.270.150.160.26
受试制剂
取血点
C ( jig/ml)
A狗B狗C狗D狗 E狗 F狗 平均值
0. 5h1.680.600.880.860.720.290.84
lh2.180.810.520.350.502.691.17
1. 5h2.373.361.150.710.480.531.43
2h2.625.150.721.291.241.092.02
3h3.022.871.531.401.343.292.24
4h3.983.341.562.020.891.662.24
5h3.032.870.951.170,982.521.92
6h2.113.891.591.220.931.671.90
8h3.122.521.760.990.770.521.61
10h1.402.850.661.020.640.611.20
12h1.391.320.260.810.770.500.84
16h0.740.530.580.820.780.840.71
24h1.010.540.420.891.050.330.70
32h1.030.820.290.780.120.270.55
36h0.420.660.260.820.180.590.49 其血药浓度曲线见图4。通过DAS软件对数据进行处理，得出以下结果参比 制剂体内各参数均值为T1/2 = 14.511h， C隨=5.212iig/ml， Tmax = 2. 083h， AUC(。—=
735. 739ii g/ml h ;受试制剂体内各参数均值为T1/2 = 23. 634h， Cmax = 2. 924y g/ml， Tmax=4. 000h， AUC(。—= 50. 400 y g/ml h ;相对生物利用度=AUC(。—受试/AUC(。—参比=50. 400/35. 739 = 141. 022%。 由此可见，本发明中胃漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控释系统的有益效果显著首先，与普通制剂相比有效地避免了体内血药浓度的峰谷现象，减少了药物副作用，延长了药物的释放时间，起到了缓控释效果；同时，由于系统在胃中滞留时间延长，增大了药物在有效部位的吸收，从而使生物利用度显著提高。
图1为非匀质膜胶囊壳横截面扫描电镜图片
图2为非匀质膜胶囊外观图 图3为按照实施例1制备的胃漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控释系统体外累积12小时释放百分数-时间曲线 图4为法莫替丁胃漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控释系统与市售法莫替丁片的血药浓度经时曲线
具体实施方式
实施例1
内容物处方法莫替丁
聚氧乙烯(分子氯化钠
囊材液处方醋酸纤维素丙酮异丙醇甘油
拧檬酸三乙酯淬火液处方甘油水
制备工艺
A、非匀质膜胶囊壳的制备
(1) 将内径为5mm的囊身模具与内径为6mm的囊帽模具浸入囊材液10秒钟；
(2) 以0. 3cm/s的速度缓慢将模具抽出，保持模具水平并旋转5秒钟，使囊材液均匀沉降在模具周围； (3)将模具浸入淬火液中60分钟； (4)将模具取出随即剥壳，将囊壳于室温下干燥12小时以上，然后根据内容物的量将囊帽和囊身分别切割成长0. 8cm和2cm ;
40mg100万)200mglOOmg
15gG5g35g10g10g
35g
B、胃漂浮系统的制备 (1)将法莫替丁、聚氧乙烯和氯化钠过80筛，按处方量称取以上物质，混合均匀；
(2)将上述混合粉末灌入非匀质膜胶囊身，将囊帽紧扣在囊身外，同时用囊材液封口，室温下干燥； (3)在胶囊的任意一头用机械钻打0. 4mm小？L即得法莫替丁胃漂浮渗透泵型非
40mg200万)200mg50mg
15gG5g25g3g
5g95g
实施例2内容物处方法莫替丁聚氧乙烯(分子3氯化钠囊材液处方乙基纤维素丙酮乙醇
聚乙二醇600
淬火液处方甘油水
制备工艺同实施例l，即得法莫替丁胃漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控释系统实施例3内容物处方阿替洛尔阿拉伯胶乳糖
囊材液处方醋酸纤维素丙酮
聚乙二醇400邻苯二甲酸二乙酯
淬火液处方甘油水
制备工艺同实施例l，即得阿替洛尔胃漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控释系统。实施例4 :
实施例1制备的法莫替丁漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控释系统体外累积释放按照《中国人民共和国药典》2005年版二部释放度测定方法第一法，释放介质为
900mL 0. lmo 1 *L—1 HC1，转速100r *min—、介质温度(37士0.5)。C。分别于2， 4， 6， 8， 10和
度测定
25mg
200mg
125mg
15g100g8g10g
22g78g12h取样5mL，同时补充等体积同温释放介质。过0. 8 P m微孔滤膜后适当稀释，以释放介质为空白，于266nm处测定吸收度，计算累积释放度。 图3表示的是按照实施例1制备的胃漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控释系统体外累积12小时释放百分数_时间曲线，结果表明该系统释药完全，释放曲线线性良好，呈零级释药。
权利要求
一种胃漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控释系统，它由带有释药孔的非匀质膜胶囊壳及装载在里面的内容物组成，其特征在于所述的非匀质膜胶囊壳是一种由囊材液和淬火液制备而成的不对称双层膜壳，外层为致密薄层，内层为多孔厚层；它由囊帽和囊身组成；将内容物以粉末形式直接装载其中，并用囊材液将囊帽和囊身密封；因粉末的密度轻这一特征而使系统在胃内漂浮，同时以渗透压为动力控制释药；所述的内容物包括药理活性物质、混悬剂和促渗剂，其重量百分比为药理活性物质5％-30％，混悬剂40％-80％，促渗剂10％-50％；所述的释药孔是在胶囊的任意一头打一个直径为0.3-0.5mm的小孔。
2. 根据权利要求1所述的胃漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控释系统，其特征在于所 述的囊材液按重量百分比含有如下组分纤维素类聚合物10% _20%，溶剂60% _80%，致 孔剂2% -20%、增塑剂0% -10%。
3. 根据权利要求2所述的胃漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控释系统，其特征在于所 述的纤维素类聚合物选自醋酸纤维素和/或乙基纤维素和/或醋酸丁酸纤维素中的一种或 几种；所述的溶剂选自丙酮和/或乙醇和/或异丙醇和/或丁醇和/或辛醇中的一种或几 种；所述的致孔剂选自甘油和/或聚乙二醇400和/或聚乙二醇600 ;所述的增塑剂选自柠 檬酸三乙酯和/或邻苯二甲酸二甲酯和/或邻苯二甲酸二乙酯和/或邻苯二甲酸二辛酯和 /或邻苯二甲酸二甲氧基乙酯中的一种或几种。
4. 根据权利要求1所述的胃漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控释系统，其特征在于所 述的淬火液按重量百分比含有如下组分水65% -95%，甘油5% -35%。
5. 根据权利要求1所述的胃漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控释系统，其特征在于所 述的药理活性物质包括适用于缓控释系统的物质，包括抗心律失常药、血管舒张药、抗高血 压药、P _受体阻滞剂、口服抗糖尿病药、抗风湿药、消炎药、抗抑郁药、利尿药、抗癫痫药、镇 静剂、抗生素、止痛剂、维生素、激素、抗菌剂、多肽、酶和粘多糖、中药提取物。
6. 根据权利要求1所述的胃漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控释系统，其特征在于所述的混悬剂选自分子量为100000 500000的聚氧乙烯和/或阿拉伯胶和/或海藻酸钠和 /或羟丙甲纤维素中的一种或几种。
7. 根据权利要求1所述的胃漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控释系统，其特征在于所 述的促渗剂选自选自氯化钠和/或氯化钾和/或硫酸镁和/或硫酸钠和/或蔗糖和/或乳 糖和/或甘露醇中的一种或几种。
8. —种如权利要求1-6中任一项所述的胃漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控释系统的制备方法，其特征在于包括以下步骤 A、非匀质膜胶囊壳的制备(1) 将内径为5mm的囊身模具与内径为6mm的囊帽模具浸入囊材液10秒钟；(2) 以0. 2-0. 3cm/s的速度缓慢将模具抽出，保持模具水平并旋转5秒钟，使囊材液均 匀沉降在模具周围；(3) 将模具浸入淬火液中60分钟；(4) 将模具取出随即剥壳，将囊壳于室温下干燥12小时以上，然后根据内容物的量将 囊帽和囊身切割成适当长度；B、胃漂浮系统的制备(1) 将药理活性物质、混悬剂和促渗剂过80目筛，按处方量称取以上物质，混合均匀；(2) 将上述混合粉末灌入非匀质膜胶囊身，将囊帽紧扣在囊身外，同时用囊材液封口， 室温下干燥；(3) 在胶囊的任意一头用激光或机械钻打孔。
全文摘要
本发明属于药物制剂技术领域，公开一种胃漂浮渗透泵型非匀质膜胶囊缓控释系统及其制备方法。它由带有释药孔的非匀质膜胶囊壳及装载在里面的内容物组成。内容物包括药理活性物质、混悬剂和促渗剂，其重量百分比为药理活性物质5％-30％，混悬剂40％-80％，促渗剂10％-50％；非匀质膜胶囊壳是一种由囊材液和淬火液制备而成的不对称双层膜壳，由囊帽和囊身组成；将内容物以粉末形式直接装载其中，并用囊材液将囊帽和囊身密封，同时在胶囊的任意一头打一个直径为0.3-0.5mm的小孔，因粉末的密度轻这一特征而使系统在胃内漂浮，从而克服大多数的缓控释系统在胃肠滞留时间太短、生物利用度不高的缺陷。
文档编号A61K47/36GK101773484SQ20101013920
公开日2010年7月14日 申请日期2010年3月10日 优先权日2010年3月10日
发明者关津, 周丽莹, 潘卫三, 潘裕生 申请人:沈阳药科大学