专利名称：碱性乙酰胆碱受体亚型选择性的二氮杂二环烷的酰胺的制作方法
碱性乙酰胆碱受体亚型选择性的二氮杂二环烷的酰胺本申请是申请号为2007800402281的发明专利申请的分案申请。 发明领域本发明涉及与神经烟碱性乙酰胆碱受体结合并调节其活性的化合物，制备这些 化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗种类广泛的疾病和 障碍，包括与中枢神经系统(CNS)机能障碍有关的那些的方法。
背景技术：
靶向神经烟碱性受体(NNRs)，也称烟碱性乙酰胆碱受体(nAChRs)的化合物的 治疗可能性已经是近来某些综述的主题(参见Breining等人，Ann.Rep.Med.Chem.40 3(2005)，Hogg 禾Π Bertrand, Curr.Drag Targets CNS Neurol.Disord.3 123(2004)， Suto 禾口 Zacharias， Expert Opin.Ther.Targets 8 61 (2004), Dani 等 人，Bioorg.Med. Chem.Lett.14 1837(2004)，Bencherif 和 Schmitt，Curr.Drug Targets CNS Neurol. Disord. 1 349(2002))。 已经提出NNR配体可以治疗的各种适应症是认知障碍，包括 阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍和精神分裂症(Newhouse等人，Curr.Opin.Pharmacol.4 36(2004)，Levin 禾Π Rezvani, Curr.Drug Targets CNS Neurol.Disord.l 423(2002)， Graham 等人，Curr.Drag Targets CNS Neurol.Disord.l 387 (2002)，Ripoll 等人， Curr.Med.Res.Opin.20 (7) 1057 (2004)，禾口 McEvoy 禾口 Allen, Curr.Drag Targets CNS Neurol.Disord.l 433 (2002))；疼痛和炎症(Decker 等人，Curr.Top.Med.Chem.4 (3) 369(2004)，Vincler, Expert Opin.Invest.Drags 14(10) 1191(2005)，Jain, Curr.Opin.Inv. Drags 5 76(2004)，Miao 等人，Neuroscience 123 777(2004))；抑郁和焦虑(Shytle 等人，Mol.Psychiatry 7 525(2002)，Damaj 等人，Mol.Pharmacol.66: 675(2004)， Shytle 等人，Depress.Anxiety 16 89 (2002))；神经变性(O，Neill 等人，Curr.Drag Targets CNS Neurol.Disord.l 399(2002), Takata 等人，J .Pharmacol.Exp.Ther.306 772(2003)，Marrero 等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.309 16 (2004))；帕金森病(Jonnala 禾口 Buccafusco， J.Neurosci.Res.66 565(2001))；成癒(Dwoskin 禾口 Crooks, Biochem. Pharmacol.63 89(2002)，Coe 等人，Bioorg.Med.Chem丄ett. 15 (22) 4889(2005))； 月巴胖(Li等人，Curr.Top.Med.Chem.3 899 (2003))；和图雷特综合征(Sacco等人， J.Psychopharmacol.l8(4) 457(2004)，Young 等人，Clin.Ther.23 (4) 532(2001))。某些烟碱性化合物的局限在于它们会伴随有各种不希望的副作用，例如，通过 刺激肌肉和神经节受体。期望的是有可以用于预防和/或治疗各种疾病或障碍(例如， CNS障碍)，包括缓解这些障碍的症状的化合物、组合物和方法，其中这些化合物显示了 具有有利效果(例如，对于CNS的功能)的烟碱样药理学，但是没有显著的相关副作用。 此外还需要提供影响CNS功能而不显著影响那些受体亚型的化合物、组合物和方法，其 中那些受体亚型可能会诱导不希望的副作用(例如，对心血管和骨骼肌位点有可感知的 活性)。本发明提供了这样的化合物、组合物和方法。发明简述
本发明提供了一些酰胺化合物，其可以是由某些杂芳基羧酸和某些二氮杂二环 烷，特别是3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷和3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷形成的。这些 酰胺化合物对于CNS中发现的α 4 β 2亚型的NNRs以高亲和力相结合，与α 7 NNR亚 型相比，其显示了 α 4β 2亚型的选择性，其中α 7 NNR亚型也是在CNS中发现的。本 发明也涉及由这些化合物制备的药学可接受的盐及其药物组合物，其可以用于治疗和/ 或预防范围广泛的疾病或障碍，特别是那些特征在于烟碱性胆碱能神经传递功能障碍或 烟碱性胆碱能神经元的变性。也提供了在需要这样治疗的哺乳动物中治疗和/或预防障 碍，例如CNS障碍的方法，并且也可以用于治疗某些疾病(例如，缓解疼痛和炎症)的 方法。该方法涉及给受试者施用治疗有效量的化合物(包括盐)或包含这些化合物的药 物组合物。此外，提供了治疗障碍的方法，其中这些障碍选自与年龄有关的记忆缺损、 轻度认知缺损、早老性痴呆(早发性阿尔茨海默病)、老年痴呆(阿尔茨海默型痴呆)、 Lewy体性痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默病、中风、AIDS痴呆综合征、注意力缺陷障 碍、注意力缺陷伴多动障碍、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍和情感分 裂性精神障碍。此外提供了一种治疗障碍的方法，其中治疗障碍选自治疗轻度到中度阿 尔茨海默型痴呆、注意力缺陷障碍、轻度认知缺损和与年龄有关的记忆缺损。该药物组合物掺入了本发明的化合物，当以有效量使用本发明的化合物时，其与受试者的相关烟碱性受体位点相互作用，因此可以发挥治疗剂的作用，用于治疗和预 防种类广泛的疾病和障碍。该药物组合物为患这些障碍和显示这些障碍的临床现象的个 体提供了治疗益处，在这些组合物中的化合物，当以有效量使用时，可以ω显示了烟碱 性药理学，影响相关的烟碱性受体位点(例如，发挥药理激动剂的作用以激活烟碱性受 体)，和/或(ω诱导神经递质分泌因此预防和抑制了与那些疾病有关的症状。此外， 这些化合物有可能ω增加患者脑中烟碱样胆碱受体的数量，Gi)显示神经保护效果，和 /或Gii)当以有效量使用时，不会导致可感知的不良副作用(例如，显著升高血压和心 率，对胃肠道的显著的负面效应，和对骨骼肌的显著效果)。包含本发明的化合物的药物 组合物据信对于预防和治疗种类广泛的疾病和障碍是安全和有效的。在如下所述的详述和实施例中说明了本发明的上述和其他方面。附图简述附
图1的图，显示了在口服N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.0] 辛烷治疗的大鼠中，对目标识别进行研究的结果。该结果显示了识别指数(recognition index) (% )相对于剂量(mg/kg)的函数。附图2的图，显示了在口服N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7_ 二氮杂二环[3.3.1] 壬烷治疗的大鼠中，对目标识别进行研究的结果。该结果显示了识别指数(％)相对于剂 量(mg/kg)的函数。发明详述如下详细描述了亚型选择性化合物，包括这些化合物的药物组合物，制备这些 化合物的方法，和使用这些化合物治疗和/或预防的方法。参考下列优选实施方案将会更好地理解本文所述的化合物和方法。下列定义将 会用于定义本发明的范围在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基”包括直链和支链的烷基。这些可以但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊 基、异戊基、新戊基、正己基或异己基。因此术语"CV4烷基”包括具有1到4个碳原 子的烷基，包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。在本说明书中，除非另有说明，术语“环烷基”涉及任选取代的，部分或完全 饱和的单环、二环或桥接的烃环系统。术语“c3_8环烷基”可以但不限于环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在本文中使用时，杂环基包含3到10元，其包括一个或多个选自氧、硫和氮的 杂原子。适当的杂环基部分的例子包括但不限于，哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷 基、吡唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、异噁唑烷基、噁 唑烷基、哌嗪基、噁烷基(四 氢吡喃基)和草脲胺基(oxolanyl)(四氢呋喃基)。在本文中使用时，CV6烷氧基包含在直链或直链中的1到6个碳原子，也包括 c3_6环烷氧基和包含c3_6环烷基部分的烷氧基。例子包括但不限于，甲氧基、乙氧基、 丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基或炔丙氧基。在本文中使用时，“芳香基”涉及3到10，优选5和6-元环芳香和杂芳香环。在本文中使用时，“包含芳香基的物质”涉及是或包含芳香基的部分。因此， 在该定义中包括苯基和苄基部分，它们都是或包括芳香基，在该定义中包括吡啶基和嘧 啶基，它们都是芳香基的一个亚类-杂芳基。在本文中使用时，芳基选自苯基、萘基和茚基。在本文中使用时，杂芳基包含3到10元，优选5或6元，其包括一个或多个选 自氧、硫和氮的杂原子。适当的5-元环杂芳基部分的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯 基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、四唑基、三唑基和吡 唑基。适当的6-元环杂芳基部分的例子包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。9-元 环杂芳基部分的例子包括苯并咪唑基、吲嗪基、吲哚基、嘌呤基和二氢吲哚基。10-元环 杂芳基部分的例子包括喹啉基和异喹啉基。应当注意的是，在整个说明书中，选择本发明的化合物的环上的取代基的数量 和性质以避免立体上不希望的组合。本发明的某些化合物的名称是在计算机软件(ACDLabs8.0/Name (IUPAC))辅助
下得到的。适当的药学可接受的盐的例子包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、溴酸盐、硫酸 盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐例如乙酸盐、半乳糖二酸盐(galactarate)、丙酸盐、 琥珀酸盐、乳酸盐、羟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸 盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；与酸性氨基酸的盐，例如天冬氨酸盐和谷 氨酸盐；碱金属盐例如钠盐和钾盐；碱土金属盐例如镁盐和钙盐；铵盐；有机碱性盐例 如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐和N，N' - 二苄基乙二胺 盐；和与碱性氨基酸的盐，例如赖氨酸盐和精氨酸盐。在一些情况下，该盐可以是水合 物或乙醇溶剂化物。代表性的盐如美国专利Dull等人的5,597,919，Dull等人的5,616,716 和Ruecroft等人的5,663,356所提供。式I的化合物及其药学可接受的盐可以以溶剂化，例如水合，以及非溶剂化的形式存在，本发明包括所有这些形式。在本文中使用时，“激动剂”是兴奋它的结合伴侣，典型地是受体的物质。兴 奋如在特定的测定的背景下所定义，或者由本文讨论的文献中可以是显而易见的，所述 的讨论对于在基本类似情况下作为特定结合伴侣的“激动剂”或“拮抗剂”的因子或物 质进行了比较，而这些是本领域技术人员可以理解的。兴奋可以定义为由激动剂或部分 激动剂与结合伴侣的相互作用而诱导的特定效果或功能的增强，可以包括别构效应。在本文中使用时，“拮抗剂”是抑制它的结合伴侣，典型地是受体的物质。抑制如在特定的测定的背景下所定义，或者由本文讨论的文献可以是显而易见的，所述的 讨论对于在基本类似情况下作为特定结合伴侣的“激动剂”或“拮抗剂”的因子或物质 进行了比较，而这些是本领域技术人员可以理解的。抑制可以定义为由拮抗剂与结合伴 侣的相互作用而诱导的特定效果或功能的减小，可以包括别构效应。在本文中使用时，“部分激动剂”或“部分拮抗剂”是分别为其结合伴侣提供 一定水平的兴奋或抑制的物质，其对于结合伴侣分别是不完全或不全然激动或拮抗的。 应当理解的是，兴奋，以及因此，抑制实际上可以定义任何物质或物质的种类，并将它 们定义为激动剂、拮抗剂或部分激动剂。在本文中使用时，“内在活性”或“效力”涉及结合伴侣复合物的生物学效应 的一些测定值。至于受体的药理学，内在活性或效力所应当限定的范围将取决于结合伴 侣(例如，受者/配体)复合物的范围，并考虑相对于特定生物学结果的活性。例如， 在一些情况中，根据所涉及的特定的第二信使系统，内在活性可以不同。参见Hoyer， D.和 Boddeke，H., Trends Pharmacol.Sci. 14 (7) 270-5(1993)。这些根据上下文的特定 评价是否相关，以及它们在本发明的上下文中如何相关对于本领域普通技术人员是显而 易见的。在本文中使用时，受体的调节包括受体的激动、部分激动、拮抗、部分拮抗或 逆转激动。在本文中使用时，本文所述的化合物介导而释放的神经递质包括但不限于，乙 酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺和谷氨酸，本文所述的化合物是作为CNS NNRs的α 4 β 2亚型的调节剂而起作用。化合物本文所述的化合物是由某些杂芳基羧酸和某些二氮杂二环烷形成的酰胺化合 物。这些化合物可以是如式I所代表的
权利要求
1.式I代表的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中Cy是选自2-呋喃基或3-呋喃基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、 4-异噁唑基、5-异噁唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2， 4-噁二唑-5-基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异 噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基和 4_吡啶基的5-10元杂芳基，其中杂芳基任选被高达3个的独立地选自CV6烷基、取代的 CV6烷基、卤素和用苯基取代的C2_6炔基的非氢取代基取代。
3.根据权利要求1的化合物，其中η是1。
4.根据权利要求3的化合物，其中Cy是2-呋喃基。
5.根据权利要求3的化合物，其中Cy是卤素取代的2-呋喃基。
6.选自下列的化合物呋喃-2-基羰基)_3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 3-甲基呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 5-甲基呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 3-氯呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.0]辛烷，3-溴呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 5-溴呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.0]辛烷，4-苯基呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷，5-(2-吡啶基)呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 5-(苯基乙炔基)呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 呋喃-3-基羰基)_3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷，噁唑-2-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 噁唑-4-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 噁唑-5-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 异噁唑-3-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 异噁唑-4-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 异噁唑-5-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 3-溴异噁唑-5-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 3-甲氧基异噁唑-5-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 1，2，4-噁二唑-3-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 1，2，4-噁二唑-5-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 1，3，4-噁二唑-2-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 噻唑-2-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 噻唑-4-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 噻唑-5-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 异噻唑-3-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 异噻唑-4-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 异噻唑-5-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 1，2，4-噻二唑-3-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 1，2，4-噻二唑-5-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 1，3，4-噻二唑-2-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷， 吡啶-4-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷，及其药学可接受的盐t 选自下列的化合物 呋喃-2-基羰基)_3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷， 3-甲基呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.1]壬烷， 5-甲基呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.1]壬烷， 3-氯呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.1]壬烷， 5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.1]壬烷， 3-溴呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.1]壬烷， 5-溴呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.1]壬烷，
7.N-(4-苯基呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，N-(5-(2-吡啶基)呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，N-(5-(苯基乙炔基)呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，N-(呋喃-3-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，N-(噁唑-2-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，N-(噁唑-4-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.1]壬烷，N-(噁唑-5-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，N_(异噁唑-3-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.1]壬烷，N_(异噁唑-4-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.1]壬烷，N_(异噁唑-5-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.1]壬烷，N-(3-溴异噁唑-5-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.1]壬烷，N- (3-甲氧基异噁唑-5-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.1]壬烷，N-(l，2，4-噁二唑-3-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，N-(l，2，4-噁二唑-5-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，N-(l，3，4-噁二唑-2-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，Ν-(噻唑-2-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.1]壬烷，Ν-(噻唑-4-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.1]壬烷，Ν-(噻唑-5-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.1]壬烷，Ν_(异噻唑-3-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.1]壬烷，Ν_(异噻唑-4-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.1]壬烷，Ν_(异噻唑-5-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.1]壬烷，N-(l，2，4-噻二唑-3-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，N-(l，2，4-噻二唑-5-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，N-(l，3，4-噻二唑-2-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，N-(吡啶-4-基羰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，及其药学可接受的盐。
8.化合物N-(5-氯呋喃-2-基羰基)_3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷或其药学可接受 的盐。
9.根据权利要求1到8任一的化合物在制备治疗中枢神经系统障碍的药物中的应用。
10.权利要求9的应用，其中所述障碍选自与年龄有关的记忆缺损、轻度认知缺损、 早老性痴呆、早发性阿尔茨海默病、老年痴呆、阿尔茨海默型痴呆、Lewy体性痴呆、血 管性痴呆、阿尔茨海默病、中风、AIDS痴呆综合征、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多 动障碍、诵读困难、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍或情感分裂性精神障碍。
11.权利要求9的应用，其中所述疾病或障碍选自轻度到中度阿尔茨海默型痴呆、注 意力缺陷障碍、轻度认知缺损或与年龄有关的记忆缺损。
12.权利要求9的应用，其中所述化合物是N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮杂 二环[3.3.1]壬烷或其药学可接受的盐。
13.一种药物组合物，包含根据权利要求1-8任一项的化合物或其药学上可接受的盐 和一种或多种药学可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中所述化合物是N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7- 二氮杂二环[3.3.1]壬烷或其药学可接受的盐。
全文摘要
公开了化合物，包含该化合物的药物组合物，制备方法及其用途。该化合物是可以由某些杂芳基羧酸和某些二氮杂二环烷制备的酰胺化合物。这些化合物对中枢神经系统(CNS)中的α4β2亚型神经烟碱性受体显示出选择性并高亲和性地结合。这些化合物和组合物可以用于治疗和/或预防种类广泛的疾病或障碍，特别是CNS障碍。这些化合物可以(i)改变患者脑中烟碱样胆碱受体的数量，(ii)显示神经保护效果，以及(iii)当以有效量使用时，不会导致可感知的不利副作用(例如，副作用例如血压和心率显著升高，对胃肠道的显著不利效果，和对骨骼肌的显著效果)。
文档编号A61K31/407GK102020646SQ201010536779
公开日2011年4月20日 申请日期2007年11月1日 优先权日2006年11月2日
发明者A·马祖罗夫, C·H·米勒, M·S·梅尔文, P·S·哈蒙德, R·C·维塔克, S·R·布赖宁, S·R·阿奇雷迪, V·S·默西, 肖云德, 苗蓝 申请人:塔加西普特公司