专利名称：用于治疗2型糖尿病药物的组合物结构的制作方法
技术领域：
本实用新型涉及到一种用于治疗2型糖尿病的药物组合物的结构形式。
背景技术：
盐酸二甲双胍为双胍类抗糖尿病药物，主要作用于胰岛外组织，抑制肠吸收葡萄 糖，增加外周组织对葡萄糖的利用，减少肝糖元异生，从而达到降低血糖的作用，同时还具 有降低胰岛素抵抗的作用。在临床上主要应用在用于肥胖型糖尿病患者。Andrx ^ ] ^ SCOT (single-composition osmotic technology, Jp. 透技术)技术研制了盐酸二甲双胍渗透泵片，并于2004年4月观日在美国上市，用于2型 糖尿病患者的单纯饮食和锻炼不能凑效的辅助疗法。可与磺酰脲类药物或胰岛素联合给 药，以提高血糖控制。可用于17岁以上的单独疗法或联合疗法中。格列美脲为第三代磺酰脲类抗糖尿病药物，由德国Hoechst Marin Rousse (HMR, 赫麦罗公司)研制，1996年在瑞典、丹麦和美国上市。其作用机理是与胰岛素β细胞表面 的SU受体结合，然后与β细胞表面的ATP-敏感K+通道偶联，此通道关闭，细胞膜去极化， 释放胰岛素，从而降低血糖。另外，还有胰外作用，表现为可使周围组织对胰岛素的敏感性 增加，周围组织对葡萄糖摄取、利用增加，脂肪和糖原的合成增加。在临床上，盐酸二甲双胍与磺酰脲类药物常联合使用，用于单独使用时不能有效 降低血糖的2型糖尿病。目前已有较多的两类药物的组合物上市销售。如盐酸二甲双胍 与格列本脲的复方制剂(Bristol-Myers Squibb公司开发，商品名为Glucovance，2000年 在美国上市，剂型为片剂，有500mg/2. 5mg、500mg/5mg两规格)、盐酸二甲双胍与格列吡嗪 的复方制剂(Bristol-Myers Squibb公司开发，商品名为Metaglip，2002年在美国上市， 剂型为片剂，有 250mg/2. 5mg、500mg/2. 5mg、500mg/5mg 三规格)。2008 年 10 月 29 日法国 Sanofi-Aventis公司在韩国首先上市了盐酸二甲双胍和格列美脲的复方制剂，后在泰国、 马来西亚两国上市销售该药物，日本处于III期临床。商品名为Amaryl M、Co-Amarel。剂 型为片剂，有250mg/lmg、500mg/ang两规格。但已上市的复方制剂存在以下的缺陷(1)使用不方面，需频繁给药。已上市的复 方制剂中两药均为普通制剂，每日需要给药两到三次。( 血药浓度波动较大，副作用发生 频率较高。已上市的复方制剂中盐酸二甲双胍为普通制剂，释放后血药浓度波动较大，可使 患者产生低血糖、胃肠道等不良反应。将盐酸二甲双胍制备成缓慢释放或控释释放的制剂，只需一日给药一次，则盐酸 二甲双胍的血药浓度波动不明显，可有效降低副作用，同时极大地改善患者服药的顺应性， 不必频繁服药。格列美脲和盐酸二甲双胍联用的报道(G. Charpentier, et al. Diabetic Medicine. 2001，18 :828-834)。世界专禾IjW020000400233, WO 2003061643、美国专利 US 20050239887 和中国 专利CN 20041002M44. 1均公开了含有盐酸二甲双胍与格列美脲的药物组合物。其中W020000400233提供了含二甲双胍或其药用盐、阿卡波糖或和格列美脲、与聚二甲基硅氧烷 的组合物，该组合物制备成片剂、薄膜衣片、咀嚼片、颗粒剂、胶囊剂等；WO 2003061643提 供了盐酸二甲双胍与格列美脲的药物组合物，提出了二甲双胍剂量为100 lOOOOmg，格列 美脲为0. 1 20mg，该专利未提出制备后的剂型，两药均为普通释放；US 20050239887专利 同样未提出制备后的剂型，但两药在复方中均为普通释放。CN 200410022444. 1专利提出了 制备后的剂型为胶囊剂、片剂。WO 2007103563公开了含有盐酸二甲双胍与盐酸格列美脲的 药物组合物，格列美脲采用盐酸盐，但该专利未提出格列美脲采用盐酸盐的优点。中国专利CN 200610167666. 1公开了一种含有盐酸二甲双胍与格列美脲的缓释 制剂及其制备方法。该专利的方法是把盐酸二甲双胍制备成普通缓释制剂，把格列美脲制 备成普通制剂，压制成药片，则制成双层片；或盐酸二甲双胍与微晶纤维素制备成片芯，格 列美脲分散在乙基纤维素中，包衣制成薄膜衣片，或制成微丸胶囊。美国专利US 20060002998公开了一种含有盐酸二甲双胍与格列美脲的缓释制剂 的制备方法。该专利提供的方法是盐酸二甲双胍以缓释制剂形式释放，格列美脲等磺酰脲 类药物以薄膜包衣形式包衣在盐酸二甲双胍片芯上。美国专利US 20070264331,世界专利 WO 2006080630、WO 2008050987、 W02008074108 类似于美国专利 US 20060002998。CN 200610167666. 1、US 20060002998、WO 2006080630、US 20070264331、 W02008050987、WO 2008074108，这些专利中并没有使用到渗透泵技术。这些专利在制备盐 酸二甲双胍时均采用最常用的具有溶蚀特性的骨架缓释技术。这种技术最大的缺陷是不同 的PH值对盐酸二甲双胍的释放行为差异较大，也不能恒速定量给药，在体内产生的血药浓 度波动虽小于普通制剂，但也较大。
发明内容根据以上现有技术中的不足，本实用新型要解决的技术问题是提供一种用于治疗 2型糖尿病的药物组合物，结合盐酸二甲双胍渗透泵片和格列美脲两者的特点，采用一种组 合物形式达到联合用药的目的。本实用新型解决其技术问题所采用的技术方案是一种用于治疗2型糖尿病药物 的组合物结构，其特征在于包括盐酸二甲双胍的渗透泵片芯和外层的格列美脲层。所述盐酸二甲双胍的渗透泵片芯包括素片和素片外层的半透膜层，素片由盐酸二 甲双胍和药学上可接受的辅料制备而成。所述素片和半透膜层之间设有隔离层。在半透膜层外设有隔离层。所述格列美脲层外包衣有防潮层。一种盐酸二甲双胍和格列美脲组成的药物组合物，具体制备步骤如下(1)制粒盐酸二甲双胍与粘合剂、吸收促进剂等辅料混勻，加入润湿剂，制粒，过 14 20目筛。(2)干燥湿颗粒置于流化床中，设置进风温度为60 75°C，干燥至水分小于3%。(3)整粒干燥后颗粒过14 20目筛。(4)总混整粒后颗粒加入润滑剂，混合均勻。CN 201906228 U
说明书
3/7页(5)压片盐酸二甲双胍物料置于压片机上，压片，控制硬度在150 350N之间。(6)包隔离层1采用胃溶性包衣材料制备的包衣液进行包衣，包衣增重在1
3 % ο(7)包半透膜层取醋酸纤维素、聚乙二醇配置的半透膜丙酮溶液进行包衣，包衣增 重在3 10%。(8)干燥将包半透膜层后的药片，置于40 50°C的干燥箱内，干燥12 48h，去除 残留的的丙酮。(9)激光打孔药片置于激光打孔机上，进行激光打孔，药片每面一个小孔，小孔大 小为0. 4 1. 0_%。(10)包隔离层2采用胃溶性包衣材料制备的包衣液进行包衣，包衣增重在1
3 % ο(11)包格列美脲层格列美脲、胃溶性包衣材料制备的包衣液进行包衣，包衣增重 至每片含规定量的格列美脲。(12)包防潮层采用防潮性胃溶性包衣材料制备的包衣液进行包衣，包衣增重在
1 3%。所述的粘合剂可以选用聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇、 聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物其中一种或多种的组合。所述的吸收促进剂可以选用脂肪酸、表面活性剂、螯合剂、胆盐其中一种或多种的 组合。脂肪酸可以选用癸酸、油酸及其单油酸酯；表面活性剂可以是十二烷基硫酸钠、牛磺 胆酸钠、聚山梨酯80，螯合剂可以选用酒石酸、柠檬酸、植酸、依地酸。所述的润湿剂可以选用水、乙醇、丙酮、异丙醇或含有机溶剂的水液。所述的润滑剂可以选用硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂富马酸钠等其中一种或多 种的组合。所述的胃溶性包衣材料可以选用低粘度的羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇、 聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物、聚维酮、共聚维酮其中一种或多种的组合。胃溶性包衣材料可 以加入增塑剂、抗粘剂、致孔剂、色素，采用水、乙醇或含乙醇的水液等溶剂进行配制。增塑 剂可以选用三醋汀、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油三乙酸酯等其中一种或多种的 组合。抗粘剂可以选用滑石粉。致孔剂可以选用丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、聚乙烯 醇、蔗糖、氯化钾、氯化钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、聚维 酮、碳酸氢钠等其中一种或多种的组合。色素可以选用氧化铁、胭脂红、柠檬黄、日落黄等其 中一种或多种的组合。所述的半透膜层中醋酸纤维素选用含有39. 3至40. 3%的乙酰基的醋酸纤维素， 可从Eastman Fine Chemicals公司。最常用的醋酸纤维素为Eastman CA 398-10NF。聚乙 二醇可以选用聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇3350、聚乙二醇6000。 除醋酸纤维素、聚乙二醇外，还可以加入少量的致孔剂或其他增塑剂。所述的防潮性胃溶性包衣材料可以选用聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、 羟丙甲纤维素、羟丙纤维素其中一种或多种的组合，在该防潮性胃溶性材料中可以加入致 孔齐 、增塑剂、色素。采用水、乙醇或含乙醇的水液等溶剂进行配制。本实用新型中采用的两种技术，一种是渗透泵技术，另一种是活性药物包衣技术。渗透泵技术是为了让盐酸二甲双胍恒速释放。活性药物包衣技术是让格列美脲在体内胃 溶，迅速达到一个平稳的血药浓度。格列美脲的普通释放具有一日给药一次，作用时间维持 一天的优点，这也是该药不同于其它磺酰脲药物的最大特征。盐酸二甲双胍自身的半衰期 短，维持有效血药浓度时间短，因此需要缓慢给药。盐酸二甲双胍在体内主要是在小肠段有 大量吸收，因此在设计药物释放时只需在2- 恒速释放盐酸二甲双胍即可。渗透泵技术与 常用的骨架缓释技术的区别是前者利用渗透压的驱动使药物恒速释放出来，后者是药物在 骨架片中逐渐溶蚀出来，前者受不同介质的影响较小，后者受介质的影响较大，因此，前者 在体内可以恒速释放，后者则在胃肠道内不同肠段释放速度不一样。本实用新型与简单两者联合给药相比，①提高了患者服用的顺应性。患者由服用 两片药物减少到服用一片药物；②提高患者购药的方便性。患者以前需要购买两种药物，若 一种药物购买不到或短时间没有货，则延误患者的治疗。③节约患者治疗费用。患者购买 两种药物时，月治疗费用或日治疗费用一般高于复方制剂。复方制剂一般可大大节约患者 的治疗费用。④较少非活性成分的用量。两种药物做成单一的药片，可以大大减少非活性 成分的用量。联合给药时，两个药片加在一起，体积大，非活性成分也较多。本实用新型提供了一种盐酸二甲双胍的渗透泵片芯和外层的格列美脲的组合，优 点是①与普通释放行为的盐酸二甲双胍相比，盐酸二甲双胍释药更平稳，体内血药浓度波 动小；②与普通释放行为的盐酸二甲双胍相比，给药次数大为较少，患者的顺应性大为提 高；③与普通释放行为的盐酸二甲双胍相比，副作用的发生大为降低，低血糖和胃肠道不适 的发生几率更低；④与具有骨架材料制备的盐酸二甲双胍相比，渗透泵制备的盐酸二甲双 胍不受胃肠道不同位段的影响，或影响很小，释放药物具有零级释药特征；⑤与具有骨架材 料制备的盐酸二甲双胍相比，辅料用量更少，药物体积更小，便于患者吞咽。
图1、图2分别为本实用新型的结构示意图。图中1、盐酸二甲双胍的渗透泵片芯；2、格列美脲层；3、素片；4、隔离层；5、半透 膜层；6、隔离层；7、防潮层
具体实施方式
如图1，本实用新型用于治疗2型糖尿病药物的组合物结构，其特征在于包括盐酸 二甲双胍的渗透泵片芯1和外层的格列美脲层2。如图2，盐酸二甲双胍的渗透泵片芯包括 素片3和素片3外层的半透膜层5，素片3由盐酸二甲双胍和药学上可接受的辅料制备而 成。所述素片3和半透膜层5之间设有隔离层4，在半透膜层5外(即半透膜层5和格列美 脲层2之间)设有隔离层6，在格列美脲层2外包衣有防潮层7。按照本实用新型上述的方法制备盐酸二甲双胍和格列美脲组成的药物组合物。实施例1A 盐酸二甲双胍渗透泵片芯的制备处方(1)素片盐酸二甲双胍500g[0052]十二烷基硫酸钠聚维酮K3040% 乙醇(V/V)硬脂酸镁(2)半透膜层二氯甲烷纯化水醋酸纤维素398-10聚乙二醇400
620g 80g 24g 2. 5g
185mL 6g(1)制颗粒将十二烷基硫酸钠、聚维酮K30溶解在40%乙醇(V/V)中，作为润湿 液，盐酸二甲双胍置于湿法造粒机中，加入上述的润湿液，湿颗粒过16目筛，置于沸腾床 中，设置进风温度为65°C进行干燥，至水分在3 %以内，16目整粒，加入硬脂酸镁，混勻。(2)压片取上述颗粒，置于旋转压片机中，采用直径为11. 5mm的浅凹型圆形冲压 片，调节片重，调节压力，片重控制在530mg，硬度控制在150 300N。(3)包半透膜层取二氯甲烷，一边搅拌一边加入醋酸纤维素，搅拌直至溶解，再 加入纯化水和聚乙二醇400，搅拌直至溶解，作为包衣液。将上述片芯置于高效包衣机 (BGB-5B型，温州市制药设备厂，下同)中，设置进风温度为30 40°C，包衣机的转速为6 15rpm，进风气压为0. 3MPa，控制片温保持在25 35°C，使其增重在6. 5%。取出包衣后的 药片，置于40°C烘箱中干燥M 48h，以除去片面上残留的丙酮。(4)激光打孔取上述药片，置于激光打孔机料斗中，在药片的其中一面上进行激光 打孔。调节参数，设置孔径大小为0. 5 0. 8mm。B 格列美脲层的包衣处方格列美脲0. 5g羟丙甲纤维素E5 IOg聚乙二醇4006g滑石粉4g95% 乙醇(V/V) 2000mL纯化水200mL取一容器加入纯化水，一边搅拌一边加入羟丙甲纤维素E5，搅拌直至溶解。另取一 容器加入95%乙醇(V/V)，一边搅拌一边加入格列美脲，搅拌直至溶解。将含水的溶液倒入 含乙醇的容器中，搅拌直至混勻，再加入滑石粉，搅拌均勻后作为包衣液。取上述的片芯，置 于包衣机中，设置进风温度为60 80°C，包衣机的转速为6 15rpm，进风气压为0. 3MPa, 控制片温保持在35 45°C，控制包，增重约为3. 5 4. 0%。上述可以制得每片含盐酸二甲双胍500mg和格列美脲0. 5mg的复方制剂。实施例2A 盐酸二甲双胍素片的制备处方盐酸二甲双胍 IOOOg[0079]聚山梨酯8017. 4g聚维酮K9018. 6g纯化水400g硬脂富马酸钠 IOg(1)制颗粒将聚山梨酯80、聚维酮K90溶解在纯化水中，作为润湿液，盐酸二甲双 胍置于湿法造粒机中，加入上述的润湿液，湿颗粒过16目筛，置于沸腾床中，设置进风温度 为70°C进行干燥，至水分在2. 5%以内，16目整粒，加入硬脂富马酸钠，混勻。(2)压片取上述颗粒，置于旋转压片机中，采用直径为9X 18mm的椭圆形冲压片， 调节片重，调节压力，片重控制在108%ig，硬度控制在200 350N。B:隔离层的包衣处方羟丙甲纤维素E3 25g聚乙二醇6000 2g十二烷基硫酸钠 1. Og纯化水500mL取纯化水，一边搅拌一边加入羟丙甲纤维素E3、聚乙二醇6000和十二烷基硫酸 钠，搅拌直至使其溶解，并作为包衣液。取上述的盐酸二甲双胍素片，置于高效包衣机中，设 置进风温度为70 80°C，包衣机的转速为6 15rpm，进风气压为0. 3MPa,控制片温保持在 35 45°C，增重约为1 3%。C:半透膜层的包衣处方丙酮1500g醋酸纤维素398-10 50g聚乙二醇40004. 5g取丙酮置于一容器中，一边搅拌一边加入醋酸纤维素398-10和聚乙二醇4000，搅 拌直至溶解，作为半透膜的包衣液。将上述包完隔离层的药片置于高效包衣机中，设置进风 温度为30 40°C，包衣机的转速为6 15rpm，进风气压为0. 3MPa，控制片温保持在25 35°C，使其增重在约4%。取出包衣后的药片，置于40°C烘箱中干燥M 48h，以除去片面 上残留的丙酮。D 隔离层的包衣处方羟丙甲纤维素E3 25g聚乙二醇6000 2g十二烷基硫酸钠 l.Og纯化水500mL取纯化水，一边搅拌一边加入羟丙甲纤维素E3、聚乙二醇6000和十二烷基硫酸 钠，搅拌直至使其溶解，并作为包衣液。取上述的盐酸二甲双胍素片，置于高效包衣机中，设 置进风温度为70 80°C，包衣机的转速为6 15rpm，进风气压为0. 3MPa,控制片温保持在 35 45°C，增重约为1 3%。包衣后药片干燥40°C烘箱中干燥M 48h，以除去片面上残留的水。E 格列美脲层的包衣处方格列美脲2g聚维酮K3017. 5g十二烷基硫酸钠0.5g无水乙醇2500mL取一容器加入无水乙醇，一边搅拌一边加入聚维酮K30和十二烷基硫酸钠，搅拌 直至溶解。再一边搅拌一边加入格列美脲，搅拌直至溶解，作为包衣液。取上述包完隔离层 的片芯，置于高效包衣机中，设置进风温度为50 70°C，包衣机的转速为6 15rpm，进风 气压为0. 3MPa，控制片温保持在30 35°C，控制包衣增重约为2. 0%。F:防潮层的包衣处方Opadry Clear 包衣粉 5g无水乙醇195g取一容器加入无水乙醇，一边搅拌一边加入Opadry Clear包衣粉，搅拌直至分散 均勻。取上述的片芯，置于高效包衣机中，设置进风温度为50 60°C，包衣机的转速为6 15rpm，进风气压为0. 3MPa，控制片温保持在30 40°C，控制包衣增重约为1 3%。上述可以制得每片含盐酸二甲双胍IOOOmg和格列美脲^iig的复方制剂。
权利要求1.一种用于治疗2型糖尿病药物的组合物结构，其特征在于包括盐酸二甲双胍的渗透 泵片芯(1)和外层的格列美脲层O)。
2.根据权利要求1所述的用于治疗2型糖尿病药物的组合物结构，其特征在于所述盐 酸二甲双胍的渗透泵片芯包括素片( 和素片( 外层的半透膜层0)。
3.根据权利要求2所述的用于治疗2型糖尿病药物的组合物结构，其特征在于所述素 片⑶和半透膜层⑷之间设有隔离层(5)。
4.根据权利要求2所述的用于治疗2型糖尿病药物的组合物结构，其特征在于在半透 膜层⑷外设有隔离层(6)。
5.根据权利要求1所述的用于治疗2型糖尿病药物的组合物结构，其特征在于所述格 列美脲层( 外还包衣有防潮层(7)。
专利摘要本实用新型一种用于治疗2型糖尿病药物的组合物结构，其特征在于包括盐酸二甲双胍的渗透泵片芯和外层的格列美脲层。所述盐酸二甲双胍的渗透泵片芯包括素片和素片外层的半透膜层，素片由盐酸二甲双胍和药学上可接受的辅料制备而成。所述素片和半透膜层之间设有隔离层。在半透膜层外设有隔离层。所述格列美脲层外包衣有防潮层。本实用新型结合盐酸二甲双胍渗透泵片和格列美脲两者的特点，采用一种组合物形式达到联合用药的目的。
文档编号A61K31/155GK201906228SQ201020606708
公开日2011年7月27日 申请日期2010年11月15日 优先权日2010年11月15日
发明者刘怀林, 孙艳华, 汪洋, 潘西海 申请人:山东新华制药股份有限公司