专利名称：(r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷 ...的制作方法
技术领域：
本公开涉及(R)-3-(4-(2-甲基四唑-5-基)吡啶_5_基)_3_氟苯基)_5_羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯的一种晶型，以及制备和应用所述晶型的方法。所述晶型可以在有效阻碍细菌生长或治疗遭受细菌感染的患者的组合物中用作药学活性化合物。
背景技术：
美国专利公开No. 20070155798 (其通过全文引用合并在此)，近期公开了一系列
潜在的抗菌噁唑烷酮类化合物，包括
权利要求
1.纯化的结晶(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯，纯度为以重量计至少大约96%。
2.根据权利要求1所述的纯化的结晶(R)-3-(4-(2-甲基四唑-5-基)口比唆-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯，其特征在于，含有以重量计低于的具有如下结构的(R)-5-(氯代甲基)-3-(3-氟-4-(6-甲基-2H-四唑_5_基) 批啶-3-基)苯基)噁唑烷-2-酮ο
3.根据权利要求1所述的纯化的结晶(R)-3-(4-(2-甲基四唑-5-基)口比唆-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯，其特征在于，纯度以重量计至少大约97%，并含有以重量计低于的具有如下结构的化合物
4.根据权利要求1所述的纯化的结晶(R)-3-(4-(2-甲基四唑-5-基)口比唆-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯，其特征在于，含有以重量计低
5.根据权利要求1所述的纯化的结晶(R)-3-(4-(2-甲基四唑-5-基)口比唆-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯，其特征在于，纯度以重量计至少大约97%，并含有以重量计低于的具有如下结构的化合物
6.根据权利要求1所述的纯化的结晶(R)-3-(4-(2-甲基四唑-5-基)口比唆-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯，其特征在于，含有选自由具有如下结构的化合物组成的组中的至少一种化合物
7.根据权利要求1所述的结晶(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶_5_基)_3_氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯，其特征在于，中值体积直径为至少大约1. 0 μ m。
8.根据权利要求1所述的结晶(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶_5_基)_3_氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯，其特征在于，DSC图谱在约255-258°C有内-内峰。
9.一种药用组合物，含有权利要求1所述的纯化的结晶(R)-3-(4-Q-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
10.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂为选自由甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁组成的组中的至少一种。
11.药用组合物，含有权利要求1所述的纯化的结晶(R)-3-(4-O-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯，其特征在于，所述纯化的结晶(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基嚼唑烷-2-酮二氢磷酸酯置于具有碱的反应混合物中。
12.根据权利要求11所述的药用组合物，其特征在于，所述碱为氢氧化钠。
13.根据权利要求11所述的药用组合物，其特征在于，反应时的反应混合物包括
14. 一种药用组合物，包括具有如下结构的化合物
15.根据权利要求14所述的药用组合物，其特征在于，所述96%纯度的化合物具有如下结构
16.根据权利要求14所述的药用組合物，其特征在干，所述96%纯度的化合物具有如 下结构
17.根据权利要求14所述的药用組合物，其特征在干，所述96%纯度的化合物具有如 下结构
18.根据权利要求14所述的药用組合物，其特征在干，所述96%纯度的化合物具有如 下结构
19.根
20.一种治疗细菌感染的方法，包括向需要的对象施用有效量的权利要求1所述的结晶(R)-3-(4-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯。
21.一种治疗细菌感染的方法，包括向需要的对象施用权利要求14所述的药用组合物。
22.—种制备权利要求7所述的结晶(R)-3-(4-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯的方法，包括将结晶的 (R) -3- (4- (2- (2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷_2_酮二氢磷酸酯干燥。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，还包括在干燥步骤之前将结晶的 (R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯从上清液中过滤。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，还包括在过滤步骤之前将结晶 (R) -3- (4- (2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯盐与酸溶液立即接触，形成结晶的(R)-3-(4-Q-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯。
25.根据权利要求M所述的方法，其特征在于，所述接触步骤包括将含有结晶 (R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯盐的反应混合物加入到所述酸溶液中。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述酸溶液含有HCl和乙醇，或者HCl 禾口 THF。
27.一种制备权利要求1所述的结晶(R)-3-(4-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯的方法，包括将结晶的 (R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯干燥。
全文摘要
本发明涉及结晶(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯的一种晶型，制备所述晶型的方法，以及含有所述晶型的为有效的抗生素的药用组合物。另外，本发明的衍生物对多种人类和动物病原体具有高效抗菌活性，所述病原体包括革兰氏阳性菌比如金黄色葡萄球菌、肠球菌和链球菌，厌氧微生物比如类菌体和梭状芽胞杆菌，以及耐酸微生物比如结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌。因此，含有所述晶型的组合物可以用于抗生素。
文档编号A61P31/04GK102439006SQ201080014363
公开日2012年5月2日 申请日期2010年2月3日 优先权日2009年2月3日
发明者卡塔琳娜·赖兴贝歇尔, 杰奎琳·A·韦尔, 罗伯特·J·杜吉德, 道格拉斯·菲利普森 申请人:特留斯治疗学公司