专利名称：递送载体的制作方法
技术领域：
本发明涉及适于填充到硬明胶胶囊中的新型液态递送载体、其制备方法及其经由硬胶囊将活性物质递送到人或动物的用途和用所述载体填充的硬胶囊。
背景技术：
胶囊被广泛用于药学领域，其作为口服剂型用于例如将药物、兽药制品、食物和食品添加物给予人和动物。与其它常规形式相比，胶囊的优势可包括患者依从性更好、剂型设计的灵活性更大和制备方法更便宜。药物胶囊按常规分为软壳胶囊(以下称软胶囊)和硬壳胶囊(以下称硬胶囊)。软胶囊及硬胶囊的特性为任何一个在药学领域工作的技术人员所熟知。 对于很多药物应用，例如当给予微溶于水或水溶性差的物质时，往往希望这些待胶囊化的物质与合适的递送载体预混，以形成组合物，然后再将该组合物填充到胶囊中。为此，合乎需要的是，这种递送载体与胶囊壳相容，在这个意义上来说，递送载体在填充后不能影响胶囊壳的稳定性。可能出现的典型相容性问题是损伤胶囊壳的机械性质，导致例如壳的渗漏和/或软化；和/或损伤胶囊壳化学性质，例如改变壳溶出度曲线。众所周知，硬胶囊在商业上比软胶囊更受欢迎，因为它们有更简单的制备过程，例如运行该过程通常所要求的专门技术更少，填充步骤更加灵活，仪器更加容易操作。因为这些原因，将合乎需要的是，递送载体与硬胶囊相容。亦合乎需要的是，递送载体在视觉上不是不透明或混浊不清的，因为这常常与较差的患者依从性有关。亦合乎需要的是，递送载体是液态的，因为这促进胶囊填充步骤以及胶囊壳崩解后胃-肠释放和物质的吸收。亦合乎需要的是，液态递送载体与将要与之预混的物质相容。通常在物质与载体混合后，不稳定可例如随着时间的推移导致氧化、水解。US6294192、EP1158959A、EP1210063A 和 US6451339 公开了包含用于给予亲水或疏水活性剂的液态载体的组合物。通常这些载体由一种亲水表面活性剂和一种疏水表面活性剂组成，前者的量较大。这些文献公开了大量能可变地联合以获得同样有效的载体的成分清单。但却没有提供用于推断用所述载体填充后的硬胶囊壳稳定性的数据。E. T. Cole在Gattefoss6 1999年第92号公告“Liquid filled and sealed hardgelatin capsules (液体填充和密封的硬明胶胶囊)”中，描述了硬明胶胶囊作为液体/半固体制剂的备用品的用途。给出了来自筛选程序的结果，基于该程序，起草了与明胶壳相容的功能赋形剂清单。当讨论MCM (中链单酸甘油酯)成分时，建议采用低于5%的甘油水平。Capmul MCM被列于包含与硬明胶壳不相容的赋形剂的多成分清单中，全球均认为只有其与相容赋形剂混合时才是可用的。没有给出选择某种特定等级Capmul MCM的建议，也没有提供以下说明=Capmul MCM等级的选择、其用量及另外赋形剂的存在情况将怎样影响制剂的药物学重要性质例如透明度或粘度。US5919481公开了用于给予易于被人滥用的物质(包括疏水物质)的载体。这些载体的目的在于降低药物滥用的风险。因此，这些载体在室温下必须是高度粘性的，以便它们不能用注射器进行随意转移。此外，没有提供用于推断在不得不将这些载体填充到硬胶囊中情况下硬胶囊壳稳定性的数据。因此，本发明的目的在于提供与硬胶囊壳相容的液态递送载体。另外的目的在于提供在室温下澄清并与在填充到硬胶囊壳中之前与之混合的物质在很大程度上相容的递送载体。 发明概沭
通过液态递送载体来实现上述及其它目的，所述液态递送载体包含
-含有3%或更少w/w游离甘油的辛酸甘油酯，其量为载体重量的40%-90%重量，不包括下限；和
-PEG-40氢化蓖麻油,其量为载体重量的10%-60%重量,不包括上限。亦通过特别适于填充到硬明胶胶囊中的组合物来实现上述及其它目的，所述组合物包含如上所定义的递送载体和一种或多种另外的物质。亦通过用如上所定义的递送载体或如上所定义的组合物填充硬明胶胶囊来实现上述及其它目的。亦通过用于制备硬明胶胶囊的方法来实现上述及其它目的，所述方法包括用如上所定义的递送载体或如上所定义的组合物填充硬明胶胶囊壳的步骤。亦通过使用如上所定义的递送载体将一种或多种物质给予人或动物来实现上述及其它目的。MM
图I是七种不同载体在25°C时紫外-可见光吸光度曲线的放大图，这七种载体通过如上所定义的含有3%或更小w/w游离甘油的辛酸甘油酯和PEG-40氢化蓖麻油混合而得。Y轴代表以任意单位表示的吸光值(A)，而X轴代表以nm计算的波长(X)0在图I中-样品 I = CapmuI MCM C8 对 Cremophor RH40 = 10/90 -比较-样品 2 = Capmul MCM C8 对 Cremophor RH40 = 20/80 -比较-样品 3 = CapmuI MCM C8 对 Cremophor RH40 = 30/70 -比较-样品 4 = CapmuI MCM C8 对 Cremophor RH40 = 40/60 -比较_ 样品 5 = CapmuI MCM C8 对 Cremophor RH40 = 50/50-样品 6 = CapmuI MCM C8 对 Cremophor RH40 = 60/40-样品 7 = Capmul MCM C8 对 Cremophor RH40 = 80/20.
图2是与图I相同的样品的完整紫外-可见光吸光度曲线。发明详述
除非另外指出，否则本发明中的硬胶囊可市购，常规硬胶囊旨在用于口服给予人或动物。本发明硬胶囊通常采用浸溃模塑成型工艺和设备来制备。在此工艺中，将销模具(Pinmolds)浸入到基于水性的成膜组合物中。随后通过使粘附在销上的组合物胶化，形成薄膜。然后使该膜干燥，剥去销并切割成所需长度。如此，便获得了胶囊帽和胶囊体。然后把这两部分共轴伸缩式连接在一起，以便形成胶囊壳。一般来说，胶囊帽和胶囊体有侧壁、开口端和封闭端。所述部分中每一部分的侧壁长度通常大于胶囊直径。胶囊帽和胶囊体伸缩式地连接在一起，以使它们的侧壁部分重叠并获得硬胶囊壳。“部分重叠”也包括这样的实施方案，其中帽和体侧壁具有基本相同的长度，使得当帽和体伸缩式连接时，所述帽侧壁包住所述体的整个侧壁。除非另外指出，否则“胶囊”指填充过的胶囊壳，而“壳”特指空胶囊。因为本发明硬胶囊壳填充有液态形式的物质，所以如果需要，本发明硬胶囊意欲可按照常规技术密封或绷带式封口(band)。除非另外指出，否则本发明硬胶囊和壳是指明胶硬胶囊和壳。这意味着这些壳通常是由含有明胶作为壳的成膜聚合物和技术人员已知的其它任选成分的水溶液通过浸溃模塑成型工艺获得的。除非另外指出，否则本发明中所提及的载体与硬胶囊壳的相容性，或硬胶囊壳的稳定性，优选意指本发明载体在填充到如上所定义的硬胶囊壳中后，所述载体至少不会影响到所述壳的机械稳定性，更优选不影响所述壳的机械稳定性和化学稳定性两者。机械稳定性可例如基于壳硬度的保持和无渗漏来评价；而化学稳定性可基于胶囊化物质适当的溶出度曲线的保持来评价(对于后一方面，可参考例如USP-32物质专题)。 在一个实施方案中，在将本发明载体填充到如上所定义的硬胶囊壳中后，所述载体不在可接受水平之外影响机械和化学稳定性。在一个实施方案中，可接受水平是一个商业可接受水平。在一个实施方案中，商业可接受水平是由硬胶囊(优选液体填充硬胶囊)领域技术人员所认可的水平，其为用可接受制备成本将填充有载体的硬胶囊商业化的令人满意的水平。在一个实施方案中，如果当用所述载体填充一批优选至少50个硬胶囊壳时，对填充过的壳在特定的壳干燥失重下(LOD)进行机械强度试验(mechanical robustness test)(例如管测试(tube test))，在约8%的壳水分含量时所述批次胶囊破裂少于50%，在约10%的壳水分含量时，所述批次胶囊破裂少于30%,在约13%_16%的壳水分含量时，所述批次胶囊破裂少于5%，那么载体不在可接受水平之外影响如上所定义的硬胶囊壳的机械稳定性。这种“机械强度试验”证明了因填充物(fill)和壳相互作用导致的胶囊机械性质的改变，并可评估当在不同相对湿度条件下填充和储存时脆度的潜在趋势。在一个实施方案中，如D. Cad6和N. Madit在1996年Gattefoss6公告技术“Liquid Filling in Hard Gelatin Capsules - Preliminary Steps (填充到硬明胶胶囊中的液体一预备步骤)”中所公开的实施测试机械强度的方法。在一个实施方案中，如果当用所述载体和对乙酰氨基酹(acetaminophen)填充一批优选至少6个硬胶囊壳时，在40°C和75% RH的储存条件下6个月后，在模拟胃液(胃蛋白酶)中45分钟，所述批次的填充过的胶囊无一释放少于约80%的填充的对乙酰氨基酚，那么载体不在可接受水平之外影响如上所定义的硬胶囊壳的化学稳定性。依据USP-32对乙酰氨基酚并用其中公开的设备和方法条件来评价乙酰氨基酚溶出度。所述“溶出度测试”采用即时释放参考物(即对乙酰氨基酚)，表明因明胶交联反应导致的胶囊溶出率的变化，所述交联反应可由于填充物(filling)和壳相互作用而出现。在一个实施方案中，如D. Cad6和N. Madit在1996年Gattefoss6公告技术“Liquid Filling in Hard Gelatin Capsules - Preliminary St印s (填充到硬明胶胶囊中的液体一预备步骤)”中公开的实施测试溶出度性质的方法。在第一方面，本发明涉及如上所定义的递送载体。
本发明辛酸甘油酯可市购。典型实例是Capmul MCM C8。Capmul MCM C8通过甘油主要与辛酸的直接酯化而得到，并且主要由甘油单酯和二酯组成。Capmul MCM C8在技术上与其它现有辛酸甘油酯例如Capmul MCM L8和Imwitor 308的区别主要是在于游离甘油的量，但也存在甘油取代模式(酯化脂肪酸的类型和量)方面的差异。事实上，Capmul MCM C8具有游离甘油的最大量为3% w/w，而Capmul MCM L8具有游离甘油的最大量为7%w/w,以及Imwitor 308具有游离甘油的最大量为6% w/w。如本申请实施例所示，发现Capmul MCM L8和Imwitor 308并不适合使明胶硬胶囊壳达到可接受的稳定性。因此，在本发明中的一个实施方案中，含有3%或更少w/w游离甘油的辛酸甘油酯是唯一存在于载体中的辛酸甘油酯。然而，尽管并非优选，但含有3%或更少w/w游离甘油的辛酸甘油酯(例如Capmul MCM C8)和含有不同量游离甘油的各等级辛酸甘油酯的混合物(例如Capmul MCM L8和/或Imwito/ 308)也是可能的，前提是载体中游离甘油的总量小于载体的约3. 2% w/w，通常 小于载体的约2. 7% w/w,例如构成载体的约I. 5%-约2. 7% w/w。在本发明的一个实施方案中，含有3%或更少w/w游离甘油的辛酸甘油酯是唯一存在于载体中的含游离甘油的成分。然而，尽管并非优选，但含有3%或更少w/w游离甘油的辛酸甘油酯(例如Capmul MCM CS)和其它含游离甘油的任选成分也是可能的，前体是载体中游离甘油的总量小于载体的约3. 2% w/w,通常小于载体的约2. 7% w/w,例如构成载体的约I. 5%-约2. 7% w/w。本发明PEG-40氢化蓖麻油可市购。典型实例是Cremophor RH40，也被称为聚氧乙烯40氢化蓖麻油或PEG-40氢化蓖麻油。在一个实施方案中，如上所定义的含有3%或更少w/w游离甘油的辛酸甘油酯以载体重量的50%-90%、优选50%-80%、更优选60%-80%、更优选70%_80%、甚至更优选75%重量的量存在。认为辛酸甘油酯的量高于载体重量的90%重量会导致与硬胶囊壳不相容，例如不适宜的胶囊壳溶出度曲线和/或使胶囊软化。优选辛酸甘油酯的量高于载体重量的40%重量，因为这让载体有更好的透明度和较低的粘度。在一个实施方案中，PEG-40氢化蓖麻油以载体重量的50%_10%、优选50%_20%、更优选40%-20%、更优选30%-20%、甚至更优选25%重量的量存在。在优选实施方案中，载体包含以下物质载体重量的50%_80%重量的量的如上所定义的含有3%或更少w/w游离甘油的辛酸甘油酯，和载体重量的50%-20%重量的量的PEG-40氢化蓖麻油；优选载体重量的70%-80%重量的量的如上所定义的辛酸甘油酯和载体重量的30%-20%重量的量的PEG-40氢化蓖麻油；更优选载体重量的75%重量的量的如上所定义的辛酸甘油酯和载体重量的25%重量的量的PEG-40氢化蓖麻油。在优选实施方案中，本发明载体由如上所定义的含有3%或更少w/w游离甘油的辛酸甘油酯和PEG-40氢化蓖麻油组成，其量为上文指出的任何量。在优选实施方案中，本发明的纯(即未稀释)载体在400 nm处和25°C时的紫外吸光度小于I但大于0，优选小于0. 5，更优选小于0. 25。在该优选实施方案中，250C时简单目视检查发现载体为澄清。除非另外指出，否则本发明中室温优选25°C。
本发明递送载体在室温下是液态的。除非另外指出，否则“液态”意即在25°C下具有小于由100% w/w PEG-40氢化蓖麻油组成的载体的粘度的粘度。在一个实施方案中，本发明载体在25°C下粘度小于2 Pa. S，优选小于400 mPa. s但大于0，更优选100-400 mPa.s,更优选100-300 mPa. s,甚至更优选100-200 mPa. S。可依据本领域内熟知的任何合适仪器例如粘度计或流变仪(例如来自Haake的Mars II)来测量载体粘度。在该优选液态实施方案中，载体是有利的，因为例如低粘度使胶囊壳的填充更加容易，给予后物质的释放更加迅速。可通过将所需量的成分简单混合到合适的用于流体和半固体的药物混合仪器中，来容易地制备本发明递送载体。 在另一方面，本发明涉及特别用于填充到硬明胶胶囊中的组合物，所述组合物包含如上所定义的递送载体和一种或多种另外的物质。下文中亦将本发明组合物称作“填充组合物”。在一个实施方案中，与载体混合的另外的物质是疏水或亲脂物质。在一个实施方案中，疏水物质是由于其结构中存在非极性基团而在水性环境中趋于缔合的物质。在一个实施方案中，亲脂物质是溶于非极性C4_28烃类溶剂中的物质。在一个实施方案中，疏水或亲脂物质为少量、微量、极微量溶于水或不溶于水的物质，其如USP 32-NF 27所定义。在一个实施方案中，疏水或亲脂物质在水中的溶解度为I mg/ml或更少，优选0-1 mg/ml，包括上限。在一个实施方案中，疏水或亲脂物质的Log P (辛醇/水)大于2。优选可配制到本发明载体中的另外物质是药学活性物质。可配制到本发明载体中的药学活性物质的优选实例是盐酸洛哌丁胺(loperamide hydrochloride)。另外的物质可以以任何所需量与本发明载体混合，因为组合物可以以溶液或悬浮液两种形式填充到硬胶囊中。在其中一种或多种另外的物质是药学活性物质的优选实施方案中，与载体混合的优选量是药理学上的有效量。通常盐酸洛哌丁胺以每克填充组合物10 mg的量使用。在优选实施方案中，所述一种或多种另外的物质与载体混合，以便获得溶液。当获得溶液时，技术人员可以容易地借助常规测试(例如分光光度法或经验性的目测观察)进行测定。通常当所述组合物在400 nm处和25°C时的紫外-可见光吸光度在以上提供的载体值的范围内时获得溶液。任选本发明填充组合物可进一步含有其它成分，例如抗氧化剂、防腐剂和着色剂。防腐剂的典型实例是BHA ( 丁基羟基茴香醚)、BHT ( 丁基羟基甲苯)和抗坏血酸棕榈酸酯。可以以由任何技术人员容易测定的量使用抗氧化剂，尤其视包括在载体中物质的性质而定。通常BHA可以以填充组合物的0. 1-0. 4 mg/g,优选填充组合物的0. 2 mg/g来使用。可通过将所需量的成分简单混合到合适的用于流体和半固体的药物混合仪器中，来容易地制备本发明的填充组合物。在另一方面，本发明涉及用如上所定义的递送载体或如上所定义的组合物填充的硬明胶胶囊。在优选实施方案中，通过用适当的技术使接缝永久化来制备防窃启(tamper-proof)的本发明填充过的硬明胶胶囊。通常可用密封和绷带式封口技术，其中这些技术为硬胶囊领域任何技术人员所熟知。在另一方面，本发明涉及用于制备如上所定义的硬明胶胶囊的方法，所述方法包括用如上所定义的递送载体或如上所定义的组合物填充硬明胶胶囊壳的步骤。在优选实施方案中，本发明的方法包括使填充过的硬明胶胶囊壳防窃启的另一步骤，所述步骤在填充所述壳步骤之后执行。在优选实施方案中，使壳防窃启的步骤包括使填充过的硬明胶胶囊壳密封或绷带式封口在一起。在另一方面，本发明涉及利用如上所定义的递送载体将一种或多种物质给予人或动物。待给予的物质如上所定义优选与本发明的填充组合物联合。根据下面提供的实施例，本发明另外的实施方案和优势对于具有技术的读者将变得清楚明了。实施例I其中通过混合以下成分(量指最终递送载体的克数)制备的三种不同的递送载体
[A]750 mg/g Capmul MCM C8 和 250 mg/g Cremophor RH40 ；
[B]750 mg/g Capmul MCM L8 和 250 mg/g Cremophor RH40 ;和
[C]750 mg/g Imwitor 308 和 250 mg/g Cremophor RH40。将三种递送载体中的每一种都填充到硬明胶胶囊中(Licaps ,来自Capsugel)。在室温下将胶囊置于不同的环境条件中(2. 5、10、30、50和65% RH)并且在储存三周后，采用管测试对破裂胶囊数目进行评估。测量干燥失重(LOD)，计算10% LOD时的破裂胶囊的百分比。结果在下表I中报告。在40°C/75% RH下储存3周、3个月和6个月后进行溶出度测试。掏空胶囊，洗净，填充即时释放参考物(对乙酰氨基酚)。按照对乙酰氨基酚USP专论采用2型装置以50 rpm进行溶出度测试。结果在下表I中报告
权利要求
1.液态递送载体，所述递送载体包含-含有3%或更少w/w游离甘油的辛酸甘油酯，其量为所述载体重量的40%-90%重量，不包括下限；和 -PEG-40氢化蓖麻油,其量为所述载体重量的10%-60%重量,不包括上限。
2.权利要求I的载体，其中所述辛酸甘油酯的量为所述载体重量的60%-80%重量。
3.权利要求I的载体，其中所述PEG-40氢化蓖麻油的量为所述载体重量的40%-20%重量。
4.前述权利要求中任一项或多项的载体，其由所述辛酸甘油酯和所述PEG-40氢化蓖麻油组成。
5.前述权利要求中任一项或多项的载体，其中所述辛酸甘油酯的量为所述载体重量的75%重量,并且所述PEG-40氢化蓖麻油的量为所述载体重量的25%重量。
6.前述权利要求中任一项或多项的载体，其在25°C下400nm处具有小于I的吸光度。
7.前述权利要求中任一项或多项的载体，其在25°C下具有小于400mPa. s的粘度。
8.适合填充到硬明胶胶囊中的组合物，所述组合物包含权利要求1-7中任一项或多项所定义的递送载体和一种或多种另外的物质。
9.权利要求8的组合物，其中所述一种或多种另外的物质为疏水或亲脂物质。
10.权利要求9的组合物，其中所述一种或多种另外的物质包含盐酸洛哌丁胺。
11.权利要求8-10中任一项或多项的组合物，其还包含一种或多种抗氧化剂。
12.权利要求8-11中任一项或多项的组合物，其由10mg盐酸洛哌丁胺、0.2 mg BHA,742.4 mg辛酸甘油酯、247. 4 mg PEG-40氢化蓖麻油组成，其中所述量相对于I克所述组合物来表示。
13.硬明胶胶囊，其用权利要求1-7中任一项或多项所定义的递送载体或权利要求8-12中任一项或多项所定义的组合物填充。
14.用于制备权利要求13所定义的硬明胶胶囊的方法，所述方法包括以下步骤用权利要求1-7中任一项或多项所定义的递送载体或权利要求8-12中任一项或多项所定义的组合物填充硬明胶胶囊壳。
15.权利要求1-7中任一项或多项所定义的递送载体用于将一种或多种微溶于水或水溶性差的物质给予人或动物的用途。
全文摘要
本发明涉及包含特定量特定等级的辛酸甘油酯和PEG-40氢化蓖麻油的新型液态递送载体。该载体可装载微溶于水或水溶性差的物质，并将该载体填充到硬明胶胶囊壳中用于最终给予受试者。还公开了包含所述递送载体的填充组合物，和用本发明的载体和组合物填充的硬明胶胶囊。本发明的递送载体被证实与硬明胶胶囊壳和装载入其内的物质二者都相容。
文档编号A61K47/44GK102711741SQ201080050524
公开日2012年10月3日 申请日期2010年10月26日 优先权日2009年11月9日
发明者D.德尔马雷, J.E.G.费尔托门, M-S.L.马蒂纳 申请人:比利时胶囊公司