专利名称：包含藻酸盐的抗癌组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于人或动物使用的组合物。具体地，本发明涉及用于预防和/或治疗结直肠癌的组合物。
背景技术：
结直肠癌是西方社会癌症死亡的主要原因之一。在英国，该疾病是癌症死亡率的第二大常见的原因。每年诊断出大约37，000个病例，而该疾病每年引起16，000例死亡。大量因素与发生结直肠癌的风险增加相关联。这些因素包括年龄、遗传素质、结直肠癌家族史、炎性肠病的个人史以及与生活方式有关的因素。与生活方式有关的因素如肥胖、吸烟、大量酒精摄入、饮食和缺乏运动均与结直肠癌相关联。特别是，在西方文明中该种癌症的高患病率已经与加工的肉类和红色肉类丰富的西方饮食相关联。没有确切了解这些类型食物中存在的那些成分促进癌症风险增加。以前已经有提示在高温下烹调和加工肉类产生致癌化学物质。肉中的高脂肪水平也已被假定能促进癌症的发生。另外一种假设为高铁(Fe)水平，如红色肉类中所发现的，可能与结直肠癌相关联，尽管以前在研究铁对结直肠癌作用的体外研究和动物模型中得到了混杂的结果，仍然不清楚铁如何介导癌形成。考虑到当今社会的该病患病率，显然我们进一步理解结直肠癌的病因并寻找预防、处置或甚至治愈该疾病的新方法特别重要。
发明内容
鉴于此，本发明的目的是帮助预防结直肠癌和/或在已经患有该疾病的患者中处置或治疗结直肠癌。本发明第一个方面提供了预防和/或治疗结直肠癌的生物可接受的组合物，其包含铁螯合剂，其中所述组合物适于将铁螯合剂选择性靶向结肠。本发明第二个方面提供了可口服递送的药物组合物，其包含铁螯合剂，其中所述铁螯合剂直到组合物到达结肠才能结合铁。第三个方面，本发明在于铁螯合剂在用于治疗患有结直肠癌的哺乳动物的用途或在有结直肠癌风险的哺乳动物的预防用途，所述用途通过对结肠选择性施用治疗有效量的所述铁螯合剂来实现。本发明第四个方面提供了一种治疗患有结直肠癌的哺乳动物或在有结直肠癌风险的哺乳动物中预防结直肠癌的方法，包括对结肠选择性施用治疗有效量的所述铁螯合剂。在某些实施方案中，哺乳动物是人类。应当理解螯合剂结合游离金属离子并将其从溶液中移出。被螯合剂分子结合的金属离子被有效失活，因为其不再能与其他化学物种反应。螯合剂通常对特定金属离子特异。铁螯合剂是结合铁离子的螯合剂。在特定实施方案中所述螯合剂是铁特异性的。对“选择性靶向结肠”和“选择性施用”，应当理解为直至其到达结肠，组合物才有铁螯合作用。这也被称为“结肠递送”可以通过口服或直肠施用组合物来实现铁螯合剂的结肠递送。 对于直肠施用，组合物可以是掺入了铁螯合剂和载体如可可脂的栓剂形式，或灌肠剂的形式。对于口服施用，组合物可以是离散单元的形式，如胶囊、扁囊剂、片剂或锭剂，每种含有预定量的铁螯合剂；可以是散剂或颗粒剂形式；可以是乳剂、在水性液体或非水性液体之中的混悬剂的形式。组合物还可以是大丸药、药糖剂或糊剂的形式。在某些实施方案中，包含铁螯合剂的组合物被微包囊。微胶囊可以方便的在食物、饮料、冰沙(smoothies)等中施用。对于口服施用，可以通过摄入无活性形式的铁螯合剂，或者以别的方式在铁螯合剂到达直肠前防止其结合铁的形式的铁螯合剂来实现铁螯合剂的结肠递送。备选地，可以摄入前体或前药形式的铁螯合剂，前体或前药在体内被活化或修饰以使活性铁螯合剂仅在结肠中释放。在某些实施方案中，包含铁螯合剂的组合物被包衣包囊，包衣在组合物穿过胃和小肠时保持完整，但在结肠里降解。在一系列实施方案中，使用PH敏感的、时间依赖性的、压力依赖性的或可被结肠细菌降解的包衣来实现结肠递送。在特定实施方案中，组合物被包囊或微包囊以确保铁螯合剂在到达结肠之前不可用。组合物可以通过生物可降解包衣来包囊或微包囊。包衣可以是聚合物。在其他实施方案中，包衣包括靶向结肠的微海绵，或微生物引发的渗透泵。组合物可以通过上述策略的组合被靶向结肠。在实施方案中，包衣是可生物降解的多糖。包衣可以含有一种或多种选自由合欢树胶，藻酸盐，直链淀粉，阿拉伯半乳聚糖，纤维素，壳聚糖，硫酸软骨素，凝乳聚糖，环糊精，葡聚糖，红藻胶，半乳甘露聚糖，吉兰糖胶，瓜尔豆胶，透明质酸，菊粉，卡拉胶，刺梧桐树胶，槐豆胶，硬葡聚糖，淀粉，果胶，支链淀粉(pulluvan)或木聚糖所组成的组的可生物降解的多糖。铁螯合剂可以是天然生成的，或者其可以是人造的(即合成的)。在某些实施方案中，铁螯合剂是天然生成的。在某些实施方案中，铁螯合剂是水性胶体。在另外的实施方案中，铁螯合剂是多糖。铁螯合剂可以选自果胶，角叉菜胶，琼脂糖硫酸盐，吉兰糖胶，黄原胶，琼脂糖，瓜尔豆胶，槐豆胶，植酸，茶黄酮类化合物(儿茶素)，类黑精，姜黄素，辣椒碱，多酚或藻酸盐，或者其可以为上述任一项的组合。有利的是，由于这些潜在的铁螯合剂中的一些见于食品中，可知其对于人的食用是安全的，当摄入时其可能影响管腔铁的水平。在某些实施方案中，铁螯合剂在胃肠道是不易消化的，不能被吸收的和不可发酵的。身体不消化或降解的螯合剂会更有效结合过量的铁。如果螯合剂不能被吸收，也就防止了螯合剂结合的任何铁被身体吸收。因此铁就以铁-螯合剂络合物的形式被移出身体。在某些实施方案中，组合物包含藻酸盐。在某些特定实施方案中，组合物包含藻酸钠。
除了螯合剂，本发明的组合物可以包含一种或多种另外的药学上可接受的成分，如赋形剂，填充剂，稀释剂，缓冲剂，调味剂，粘合剂，表面活性剂，甜味剂或香料，增稠剂，润滑剂和防腐剂。在某些实施方案中，铁螯合剂是藻酸盐。在某些实施方案中，施用的藻酸盐的量每天不大于20克,不大于15克,不大于10克或不大于5克。在某些实施方案中，施用的藻酸盐的量每天不小于I克，不小于2克，不小于5克或不小于10克。在一系列实施方案中，施用的藻酸盐的量从每天O. I克到4克，从每天O. 2克到3克，从每天O. 4克到2克或从每天O. 5克到I. 5克，其可以作为单次剂量或作为多次剂量(如，间隔如3、6或8小时的2、3或4次剂量)施用。
有越来越多的证据表明铁在致癌作用，特别是结直肠癌中起作用。发明人之前的体外研究比较了铁对正常人结肠细胞的作用和铁对含突变APC蛋白的细胞的作用(A rolefor iron in Wnt signaling, Brookes MJ, Boult J, Roberts K, Cooper BT, Hotchin NA,Matthews G, Iqbal T, Tselepis C. Oncogene (癌基因)· 2008Feb 7 ；27 (7) :966_75)。该突变与癌症发生的倾向相关。从这些试验中发现暴露于增加的铁水平下的正常细胞没有显示出表型效应。然而，在缺乏APC蛋白的细胞中观察到由于暴露于铁导致的细胞活力和增殖的增强。这些结果得到的结论是在APC缺乏的背景下，过量的铁可能加速肿瘤形成或增加癌症发生的风险。然而，直到现在也不清楚铁通过何种机制发挥作用。通过更广泛的试验，发明人现在已经发现结肠腔内存在高水平的铁，而不是在血液中循环的铁，造成了最大的癌症风险。为描述铁如何在体内介导对结直肠的致癌作用，使用‘APCMin/+’小鼠进行进一步试验，这些小鼠带有干扰与APC肿瘤抑制物结合的能力和更新β -链蛋白的能力的突变，并且小鼠形成数百个良性腺瘤。因此该模型是测试潜在的化学预防剂的优良模型。APCmw+小鼠在断奶后立即被饲以标准对照饮食(η = 17)或铁缺乏饮食(η =11)，在80日龄时评价肿瘤负荷。此外，小鼠被饲以高铁饮食(补充有2%还原的五羰基铁(Harlan UK)的标准对照饮食)(η = 6),但在这些动物中,肿瘤负荷在45日龄时进行评价。第四组APCmw+小鼠(η = 9)，被饲以标准对照饮食，但达到50日龄时皮下注射右旋糖酐铁(50毫克)，并在85日龄时评价肿瘤负荷。第五组APCmw+小鼠(η = 9)被饲以标准对照饮食，并在断奶后每天皮下注射全身性铁螯合剂去铁胺(200毫克/千克)。饲给APCmw+小鼠铁缺乏饮食导致肿瘤数量、大小和总肿瘤负荷显著的统计学上的降低。为确保这不归因于产生的全身铁缺乏，小鼠被共施用右旋糖酐铁。尽管全身补铁，这些实验的结果仍然显示出肿瘤负荷的抑制。与对照组相比，在饲以对照饮食的APCmw+小鼠中分别通过右旋糖酐铁和去铁胺增加和/或降低全身铁水平，可比较地显示对肿瘤数量、大小或肿瘤负荷没有影响。对APCmw+小鼠饲以带铁饮食仅两周就导致了肿瘤数量的显著的和统计学上的增加。在第45天收获的小肠的Η&Ε染色清楚显示了与饲以对照饮食的小鼠相比，饲以带铁饮食的小鼠中存在腺瘤。这最近在Lgr5CreER+APCfl/fl模型另一种肠道肿瘤形成的小鼠模型中得到支持。这些研究已经显示了高铁饮食加速了肠道肿瘤形成，如与对照饮食相比，饲以富铁饮食的小鼠存活率降低所例证的那样。因此，该数据强烈表明了胃肠道管腔内铁的存在是引起结直肠癌的因子，而非铁的全身循环池引起的。此外，其他研究已经显示结肠肿瘤较正常粘膜有更高的含铁量。
已知通常饮食中所消耗的铁量超过身体的实际吸收的铁量。在正常个体中，仅有大约10%的膳食铁被吸收。铁被小肠吸收，并且没有被吸收的过量铁穿过结肠。然而，由于膳食铁的减少不仅会减少结肠中的铁量，也会减少吸收入血液中的铁量，因此减少膳食铁不是对结肠癌患者的适合治疗方式。结果，患者会变得缺铁并最终贫血。而且，目前还不知道低循环铁可能对致癌作用有何种影响。因此本发明通过提供降低结肠中铁量，而不影响全身铁水平的组合物来克服了这个问题。为降低结肠中的铁水平，组合物包含螯合剂，即结合铁的化合物。藻酸盐是天然生成的铁螯合剂的实例，并被英国食品行业用作胶凝剂、乳化剂和稳定剂，因此其可以广泛地见于产品如冰淇淋、果酱、调味汁和甜点中。藻酸盐也在见于药物中，特别是抗反流药物中。因此藻酸盐已知对于人和动物食用是安全的。藻酸盐更多的优势在于其不能被人体消化或吸收。体外和体内研究已经显示了藻酸盐可以稳定结合铁并防止铁吸收。特别是，发明人进行的研究已经显示了在藻酸盐的存在下，铁介导的细胞增殖被抑制(数据未发表)，而藻酸盐对结肠菌群可能有有益效果。
具体实施例方式口服剂型实施例
权利要求
1.预防和/或治疗结直肠癌的生物可接受组合物，其包含铁螯合剂，其中所述组合物适于将所述铁螯合剂选择性靶向结肠。
2.权利要求I的组合物，其中所述组合物用于直肠施用。
3.权利要求I的组合物，其中所述组合物用于口服施用。
4.权利要求3的组合物，其中所述组合物为在所述铁螯合剂到达结肠前防止其结合铁的形式。
5.权利要求4的组合物，其中所述组合物被包衣包囊或微包囊，所述包衣在所述组合物穿过胃和小肠时保持完整，但在结肠里降解。
6.权利要求5的组合物，其中所述包衣是pH敏感的、时间依赖性的、压力依赖性的或可被结肠细菌降解的。
7.权利要求5或权利要求6的组合物，其中所述包衣是聚合物。
8.权利要求7的组合物，其中所述包衣是生物可降解的多糖。
9.前述任一项权利要求的组合物，其中所述组合物包含藻酸盐。
10.权利要求I或3到9中任一项的组合物，其中所述铁螯合剂在胃肠道中是不易消化的、不能被吸收的和不可发酵的。
11.前述任一项权利要求的组合物，其中所述铁螯合剂是合成的。
12.权利要求I到9任一项的组合物，其中所述铁螯合剂是天然生成的。
13.前述任一项权利要求的组合物，其中所述铁螯合剂是水性胶体。
14.权利要求13的组合物，其中所述铁螯合剂是藻酸盐。
15.权利要求14的组合物，其中所述铁螯合剂是藻酸钠。
16.铁螯合剂用于治疗患有结直肠癌的哺乳动物的用途或在有结直肠癌风险的哺乳动物中的预防用途，所述用途通过对结肠选择性施用治疗有效量的所述铁螯合剂实现。
17.权利要求16的用途，其中所述铁螯合剂为藻酸盐。
18.权利要求17的用途，其中施用的藻酸盐的量不大于每天15克。
19.一种治疗患有结直肠癌的哺乳动物或在有结直肠癌风险的哺乳动物中预防结直肠癌的方法，包括对结肠选择性施用治疗有效量的铁螯合剂。
20.权利要求19的方法，其中所述铁螯合剂为藻酸盐。
21.权利要求20的方法，其中施用的藻酸盐的量不大于每天15克。
全文摘要
本发明涉及预防和/或治疗结直肠癌的生物可接受组合物，其包含铁螯合剂，其中所述组合物适于将铁螯合剂选择性靶向结肠。
文档编号A61K31/715GK102958527SQ201080059192
公开日2013年3月6日 申请日期2010年10月26日 优先权日2009年10月26日
发明者克里斯·采列皮斯, 塔瑞克·埃克巴, 欧文·詹姆斯·桑瑟姆 申请人:伯明翰大学