专利名称：一种抗心绞痛药物口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗心绞痛药物口腔崩解片及其制备方法，特别涉及ー种采用冷冻干燥法制备的抗心绞痛药物口腔崩解片。
背景技术：
心绞痛(angina pectoris)是冠状动脉粥状硬化性心脏病(冠心病)的常见症状，由心肌急剧的、暂时性缺血和缺氧所引起，心绞痛持续发作得不到及时缓解则可能发展为急性心肌梗死。心绞痛的主要病理生理机制是心肌需氧与供氧的平衡失调，致心肌暂时性缺血缺氧，代谢产物(乳酸、丙酮酸、组胺、类似激肽样多肽、K+等)聚积心肌组织，刺激心肌自主神经传入纤维末梢引起疼痛。任何引起心肌组织对氧的需求量増加或/和冠脉狭窄、痉挛致心肌组织供血供氧减少的因素都可成为诱发心绞痛的诱因。根据临床表现分为 ①劳累性心绞痛(angina of effort)；②自发性心绞痛(angina pectoris at rest)；③混合性心绞痛(mixed patternof angina) 0目前常用的抗心绞痛药可以通过解除冠脉痉挛或促进侧支循环而增加冠脉供血，也可以通过减弱心室壁肌张力，降低心肌收缩强度及减慢心率而减少心肌需氧量，恢复血、氧的供需平衡而发挥治疗作用。抗心绞痛药物主要分为以下几类1)硝酸酷类及亚硝酸酯类包括单硝酸异山梨酷、硝酸异山梨酯等ク)β肾上腺素受体阻断剂包括比索洛尔等；幻钙拮抗剂包括地尔硫卓等；4)其他包括曲美他嗪等。硝酸酷类及亚硝酸酯类药物的基本作用是松弛平滑肌，但对不同组织器官的选择性有差別，以对血管平滑肌的作用最显著，通过与内源性血管内皮舒张因子相同的作用机制松弛平滑肌而又不依赖于血管内皮細胞。因此，在内皮有病变的血管仍可发挥作用。舌下含服硝酸酷类及亚硝酸酯类药物能迅速缓解各种类型心绞痛，在预计可能发作前用药也可预防发作。β肾上腺素受体阻断剂可使心绞痛病人心绞痛发作次数減少、改善缺血性心电图、増加患者运动耐量、减少心肌耗氧量、改善缺血区代谢，缩小心肌梗死范围，现已作为 ー线防治心绞痛的药物。钙拮抗剂是临床用于预防和治疗心绞痛的常用药，特别是对变异型心绞痛疗效最佳。目前国内已获批的抗心绞痛药物的剂型有片剂、胶囊剂、栓剂、分散片、注射剂等。 从医院终端用药看，用量较大的是片剂，而胶囊剂在临床上不大受欢迎，所占比重不到1%。 静注给药对于患者来说极不方便，依从性较差；片剂、胶囊剂、分散片等普通ロ服制剂，患者服用时必须用水送服或本身就为液体制剂，则不适合老年人、儿童、卧床体位难变动等存在吞咽困难的患者服用。心绞痛患者以老年人居多，其各项生理功能下降、行动不便、吞咽困难；此外，晚上服药饮水过多又会影响老年人的夜间休息；而且对于心绞痛急性发作时需要药物能够迅速起效。因此开发ー种不需用水送服、容易吞咽、患者顺应性和依从性好、可以迅速起效的制剂是非常必要的。本发明的抗心绞痛药物口腔崩解片服用时无需用水，在口内遇到唾液迅速溶解， 为老年人、儿童、卧床体位难变动等存在吞咽困难患者的服药提供了极大的便利，同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药，并可以减少一些住院病人和家庭病人护理工
7作的负担；由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快、首过效应小；此外，在药物到达胃肠道之前能迅速崩解井分散成細微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了对胃肠道的局部刺激；可见，抗心绞痛药物口腔崩解片比其他剂型更具有优势。在国内口腔崩解片的制备技术起步比较晩，目前大多采用直接压片法来制备口腔崩解片，但由于该方法中主要是通过使用崩解剂而使得制剂在口腔中迅速崩解，而大多数的崩解剂不溶于水，因此采用该法制备的口腔崩解片口尝后常常会有沙砾感，从而影响患者服用时的ロ感和顺应性；而且制剂的崩解也会很慢。国内也有学者采用冷冻干燥法制备此剂型，但多数都沿袭了直接压片法的缺点，加入了大量的崩解剂和其他赋形剂，使得制备的口腔崩解片性能较差。本发明采用的冷冻干燥法进行制备时，不需要加入崩解剂，所采用的辅料都是水溶性的，且用量较小，使得制剂在口腔中可以迅速崩解、无沙砾感，从而克服了采用直接压片法制备的口腔崩解片在口腔中崩解慢、沙砾感的缺点。此外，通过志愿者口腔粘膜滲透试验研究发现，在人口腔中，本发明所制备的抗心绞痛药物口腔崩解片具有较大的粘膜滲透率，从而说明其可以通过口腔粘膜进行吸收，迅速起效，减小首过效应，而在心绞痛急性发作时，能够快速起效的抗心绞痛药物对于患者是更好的选择。通过临床试验，本发明人惊奇的发现与普通片和采用压制法制备的抗心绞痛药物口腔崩解片相比，本发明所制备的抗心绞痛药物口腔崩解片均具有副作用降低、疗效提高的特点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述存在的缺点，提供一种能改进现有技术存在的缺陷的抗心绞痛药物口腔崩解片的处方和制备方法。本发明人通过大量的实验，确定了本发明的辅料和エ艺。通过志愿者口腔粘膜渗透试验以及临床试验发现采用本发明的辅料和エ艺制备的抗心绞痛药物口腔崩解片存在口腔粘膜吸收，起效迅速，并且惊奇的发现与普通片和采用压制法制备的抗心绞痛药物ロ 腔崩解片相比，本发明制备的抗心绞痛药物口腔崩解片的副作用明显降低、在疗效上也有所提高。本发明涉及的抗心绞痛药物口腔崩解片，包含主药，骨架支持剂，粘合剤，助悬剂以及其它辅料。其中其它辅料为甜味剂或芳香剂或同时包含甜味剂与芳香剤。本发明的抗心绞す_药物口腔崩解片各组分的重量百分比如下
组分重量百分比
主药2-75%
骨架支持剂2-85%
粘合剂4-90%
助悬剂0-10%
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剤，其中各组分重量百分比之和为
优选的各组份的I■量百分比如下
组分重量百分比
主药5. 38-66. 67%
骨架支持剂5. 56-78. 43%粘合剂8. 11-81. 63%助悬剂 0-3. 53%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剤，其中各组分重量百分比之和为100%。最优选的各组份的重量百分比如下组分 重量百分比主药19. 03-49. 26% 骨架支持剂 19. 70-38. 05%粘合剂 21. 67-42. 62%助悬剂 0-3. 53%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剤，其中各组分重量百分比之和为100%。本发明所述的骨架支持剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的起骨架支持作用的辅料，优选甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、 羟丙基环糊精、磷酸钠、氯化钠、硅酸铝或以上骨架剂的混合物，特别优选的是甘露醇、赤藓糖醇、右旋糖酐、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸或它们的混合物，最优选的是甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物；所述的粘合剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的粘合剂，优选普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物、透明质酸、改性淀粉、聚乙烯醇、壳聚糖或它们的混合物，特别优选的是普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物或它们的混合物，最优选的是普鲁兰或海藻酸盐或其混合物；所述的助悬剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的起助悬作用的辅料，优选自黄原胶、魔芋胶、天然来源胶、合成高分子化合物、多肽、多糖或它们的混合物，其中所述的天然来源胶选自海藻胶、阿拉伯胶、瓜儿豆胶、琼脂、 羟甲基纤维素、角叉菜胶或果胶，所述的合成高分子化合物是聚乙烯吡咯烷酮，特別优选的是黄原胶、魔芋胶、海藻胶、聚乙烯吡咯烷酮或它们的組合，最优选的是黄原胶或魔芋胶或其混合物；所述的甜味剂是安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味剂中的ー种或几种；所述的芳香剂是薄荷、甜橙、菠萝、草莓等天然或人工合成的芳香剂中的 ー种或几种。本发明的抗心绞痛药物口腔崩解片的制备方法为采用冷冻干燥法制备，在该制备 エ艺的预冻温度对口腔崩解片影响的研究中发现，预冻温度对口腔崩解片的外观影响较大，当温度过高吋，制得的口腔崩解片表面粗糙；当温度过低吋，则エ业化生产过程中能耗较高；在预冻时间对口腔崩解片影响的研究中发现，当时间太短，溶液未冻实，则会在干燥过程中出现鼓泡现象，也会造成口腔崩解片体积的縮小；当时间太长，则会造成能源的浪费；在冷冻干燥过程对口腔崩解片影响的研究中发现，冷冻干燥过程对于口腔崩解片的含水量、成型性、微观结构、崩解性能均有较大的影响。我们通过大量的实验研究最终确定冷冻干燥法制备抗心绞痛药物口腔崩解片时的预冻温度、时间以及冷冻干燥过程的温度、时间，其中5-HT受体激动剂口腔崩解片的制备方法中；预冻温度为-40°C -170°C;预冻时间为1 60min ；冷冻干燥温度为_30°C 30°C ；冷冻干燥时间为1 IOh ；冷冻干燥过程中的真空度为0. Olmbar IOmbar。本发明所述的抗心绞痛药物口腔崩解片的制备方法包括如下步骤
(a)基质液的配制将主药、骨架支持剂、粘合剂及其它辅料加入到充分溶解好的助悬剂水溶液中，形成基质液；(b)脱气对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；(c)注模将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；(d)预冻将步骤(C)中注有基质液的模具进行预冻；(e)冷冻干燥将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剤，即得。本发明优选的所述的抗心绞痛药物口腔崩解片的制备方法为(a)基质液的配制将2-75%主药、2-85%骨架支持剂、4-90%粘合剂及其它辅料加入到充分溶解好的0-10%助悬剂水溶液中，形成基质液；(b)脱气对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；(c)注模将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；(d)预冻将步骤(C)中注有基质液的模具进行预冻；(e)冷冻干燥将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剤，即得。本发明的抗心绞痛药物口腔崩解片各组分的重量百分比如下主药2-75%甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物2-85%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物4-90%黄原胶或魔芋胶或其混合物0-10%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剤，其中各组分重量百分比之和为100%。优选本发明的抗心绞痛药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成主药5.38-66.67%甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物 5.56-78.43%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物8.11-81.63%黄原胶或魔芋胶或其混合物0-3.53%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剤，其中各组分重量百分比之和为100%。最优选本发明的抗心绞痛药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成主药19.03-49. %甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物19.70-38.05%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物21.67-42.62%黄原胶或魔芋胶或其混合物0-3.53%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剤，其中各组分重量百分比之和为100%。本发明制剂特别优选的配方由以下重量百分比的组分组成单硝酸异山梨酯35.91%甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物30.88%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物32.32%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剤，其中各组分重量百分比之和为100%。本发明所述的抗心绞痛药物口腔崩解片的制备方法为(a)基质液的配制将主药、甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剤，加入到充分溶解好的黄原胶或魔芋胶或其混合物的溶液中，形成均一溶液；(b)脱气将(a)步骤的溶液进行脱气；(c)注模将(b)步骤脱气后的溶液注入模具中；(d)预冻将(c)步骤中的注有溶液的模具在温度为-40°C -170°C的条件下预 冻 1 60min ；(e)然后将模具转入冻干机中，在0. Olmbar lOmbar压力、_30°C至30°C的条件 下冷冻干燥1 10h，即得到本发明的抗心绞痛药物口腔崩解片，上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后 的注有溶液的模具，放入-5°C _60°C的低温环境中，时间为0. 5 15h。本发明的抗心绞痛药物口腔崩解片由下述重量百分比的组分制成主药0.46-8.44%甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物0.36-10.84%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物0.74-11.03%黄原胶或魔芋胶或其混合物0-1.02%甜味剂0-1.00%芳香剂0-1.00%纯化水66.67-98.44%其中各组分重量百分比之和为100%。本发明优选的抗心绞痛药物口腔崩解片由下述重量百分比的组分制成主药1.25-7.50%甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物1.00-10.00%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物1.50-10.00%黄原胶或魔芋胶或其混合物0-0.36%甜味剂0-1.00%芳香剂0-1.00%纯化水73.00-96.25%其中各组分重量百分比之和为100%。本发明最优选的抗心绞痛药物口腔崩解片由下述重量百分比的组分制成主药1.25-7.50%甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物2.00-5.00%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物2.20-5.00%黄原胶或魔芋胶或其混合物0-0.36%甜味剂0.01-1.00%芳香剂0.01-1.00%纯化水81.30-93.43%其中各组分重量百分比之和为100%。本发明的抗心绞痛药物口腔崩解片由下述重量份的组分制成主药92-2251 份甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物72-4336份0106]
0107]
0108]
0109]
0110] 0111] 0112]
0113]
0114]
0115]
0116]
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0120] 0121] 0122]
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0140]
0141]
0142]
0143]
0144]
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物
黄原胶或魔芋胶或其混合物
甜味剂
芳香剂
纯化水
148-4412 份 0-204 份 0-400 份 0-400 份 14019-37842 份。
本发明优选的抗心绞痛药物口腔崩解片由下述重量份的组分制成
主药
甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物普鲁兰或海藻酸钠或其混合物黄原胶或魔芋胶或其混合物甜味剂芳香剂纯化水
本发明最优选的抗心绞痛药物口腔崩解片由下述重量份的组分制成
250-2000 份 200-4000 份 300-4000 份 0-72 份 0-400 份 0-400 份 15350-37000 份。
主药
甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物
黄原胶或魔芋胶或其混合物
甜味剂
芳香剂
纯化水
本发明优选的配方由下述重量份的组分制成
250-2000 份 400-2000 份 440-2000 份 0-72 份 2-400 份 2-400 份 16260-33940 份。
单硝酸异山梨酷甘露醇右旋糖酐普鲁兰甜味剂芳香剂纯化水
1000 份 500份 360份 900份 15份 10份 17215 份。
本发明最优选的配方由下述重量的组分制成 单硝酸异山梨酷10. OOg
甘露醇5. OOg
右旋糖酐3. 60g
普鲁兰9. OOg
阿司帕坦0. 15g
薄荷香精0. IOg
纯化水172. 15g
共制成1000片。
其制备方法为将主药、甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物、普鲁:或海藻酸钠或其混合物以及甜味剂、芳香剤，加入到充分溶解好的黄原胶或魔芋胶或其混合物的溶液中，混合使成为均一溶液；将溶液进行脱气后，精确注入模具中；在-40°C -170°C 的条件下预冻1 60min后，转入冻干机中，在0. Olmbar IOmbar压力、-30°C至30°C 的条件下冷冻干燥1 10h，即得到本发明的抗心绞痛药物口腔崩解片；上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5°C _60°C的低温环境中，时间为5 15h。本发明提供的抗心绞痛药物口腔崩解片剂，辅料用量较少，且由于不使用崩解剂， 所采用的辅料全部都是水溶性的，崩解的原理是通过制剂中溶剂干燥后留下的多孔隙性， 使得制剂在口腔中崩解后，药物以及辅料能快速且完全分散于唾液中，从而克服了直接压片法制备的口腔崩解制剂在口腔中有沙砾感的缺陷。本发明的抗心绞痛药物口腔崩解片具有如下优点1、ロ感良好，服用方便本发明的抗心绞痛药物口腔崩解片用料简单，ロ感良好， 无沙砾感；不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，尤其适用于老人、小儿、吞咽困难的病人及取水不便者服药；同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药。2、起效快，避免肝脏的首过效应本发明制备的抗心绞痛药物口腔崩解片在口中迅速崩解，有相当部分经口腔吸收，因而起效快，首过效应小。3、胃肠道吸收快、刺激小本发明制备的抗心绞痛药物口腔崩解片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成細微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，大大提高了药物在胃肠道的吸收速度，避免了药物在胃肠道局部浓度过高，造成对胃肠道的局部刺激的缺点，不良反应降低。4、副作用小，疗效提高经临床试验令人惊奇的发现本发明制备的抗心绞痛药物口腔崩解片与普通片和采用压制法制备的抗心绞痛药物口腔崩解片相比，副作用显著降低，疗效有所増加。本发明提供的抗心绞痛药物口腔崩解片口感好、体积小、片重适中、不易破碎、制备エ艺简单、起效快、副作用小、疗效高、适合エ业化大生产。
具体实施例方式下面通过实施例详细的说明本发明，但本发明不应该被解释为仅限于此。实施例1单硝酸异山梨酷甘露醇右旋糖酐普鲁兰阿司帕坦薄荷香精纯化水共制成1000片。具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酷、甘露醇、右旋糖酐、普鲁兰、阿司帕坦、薄荷香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；将溶液进行真
10. OOg 5. OOg 3. 60g 9. OOg 0. 15g 0. IOg 172. 15g空脱气后，精确注入模具中；在-40°C -170°C的条件下预冻1 60min后，转入冻干机中，在0. Olmbar IOmbar压力、-30°C至30°C的条件下冷冻干燥1 10h，即得到本发明的单硝酸异山梨酷口腔崩解片；上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有浮 液的模具，放入-5°C -60°c的低温环境中，时间为0. 5 15h。
实施例2
单硝酸异山梨酷10. OOg
甘氨酸5. OOg
右旋糖酐3. 60g
普鲁兰9. OOg
阿司帕坦0. 15g
薄荷香精0. IOg
纯化水172. 15g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酷、甘氨酸、右旋糖酐、普鲁兰、阿司帕坦、薄荷香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例3
单硝酸异山梨酷10. OOg
甘露醇5. 40g
右旋糖酐3. 80g
普鲁兰6. 20g
海藻酸钠3. OOg
安赛蜜0. 20g
甜橙香精0. 20g
纯化水171. 20g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酷、甘露醇、右旋糖酐、普鲁兰、海藻酸
钠、安赛蜜、甜橙香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均-备方法同实施例1。
-溶液；以下制实施例4
单硝酸异山梨酷10. OOg
甘露醇8. OOg
普鲁兰9. OOg
安赛蜜0. 16g
薄荷香精0. 12g
纯化水172. 72g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酷、甘露
混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均-
、普鲁兰、安赛蜜、薄荷香精溶液；以下制备方法同实施例1。
14
实施例5单硝酸异山梨酯20.00g甘氨酸2. 00g右旋糖酐2. 00g海藻酸钠6.00g纯化水370. 00g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酯、甘氨酸、右旋糖酐、海藻酸钠混合 均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例6单硝酸异山梨酯10. 00g甘氨酸9. 00g普鲁兰6. 00g海藻酸钠3. 60g阿司帕坦0. 18g菠萝香精0. 14g纯化水171. 08g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酯、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠、阿司帕 坦、菠萝香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法 同实施例1。实施例7单硝酸异山梨酯10. 00g甘氨酸4.80g右旋糖酐3.60g普鲁兰9. 60g三氯蔗糖0. 06g薄荷香精0. 08g纯化水171. 86g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酯、甘氨酸、右旋糖酐、普鲁兰、三氯蔗 糖、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法 同实施例1。实施例8单硝酸异山梨酯20. 00g甘露醇11.60g右旋糖酐8. 00g普鲁兰20. 00g阿司帕坦0. 60g
薄荷香精纯化水
0. 40g 339.40g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酷、甘露醇、右旋糖酐、普鲁兰、阿司帕坦、薄荷香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例9单硝酸异山梨酯10. OOg甘露醇5. 20g右旋糖酐4. OOg羟丙基甲基纤维素 7. OOg三氯蔗糖0. IOg菠萝香精0. 20g纯化水173. 50g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酷、甘露醇、右旋糖酐、羟丙基甲基纤维素、三氯蔗糖、菠萝香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例10单硝酸异山梨酷2.50g甘氨酸10. OOg甘露醇10. OOg普鲁兰20. OOg蔗糖2. OOg甜橙香精2. OOg纯化水153. 50g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酷、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、蔗糖、甜橙香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例11单硝酸异山梨酯20. OOg甘露醇20. OOg普鲁兰20. OOg三氯蔗糖0. 40g纯化水339. 60g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酷、甘露醇、普鲁兰、三氯蔗糖混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例12单硝酸异山梨酷
20. OOg 30. OOg 10. OOg 2. OOg 4. OOg 4. OOg 4. OOg 326.OOg甘露醉右旋糖酐普鲁兰海藻酸钠安赛蜜草莓香精纯化水共制成1000片。具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酷、甘露醇、右旋糖酐、普鲁兰、海藻酸钠、安赛蜜、草莓香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例13单硝酸异山梨酷2.50g甘露醇2. OOg普鲁兰2. 50g海藻酸钠0. 50g纯化水192. 50g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酷、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例14单硝酸异山梨酷5. OOg甘露醇6. OOg普鲁兰6. 40g阿司帕坦0. IOg薄荷香精0. 06g纯化水182. 44g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酷、甘露醇、普鲁兰、阿司帕坦、薄荷香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例实施例15单硝酸异山梨酷
20. OOg 24. OOg 16. OOg 32. OOg 8. OOg甘氨酸右旋糖酐普鲁兰海藻酸钠
阿司帕坦4. OOg菠萝香精4. OOg纯化水四2. OOg共制成1000片。具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酷、甘氨酸、右旋糖酐、普鲁兰、海藻酸钠、阿司帕坦、菠萝香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例16单硝酸异山梨酷甘氨酸普鲁兰阿司帕坦薄荷香精纯化水共制成1000片。具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酷、甘氨酸、普鲁兰、阿司帕坦、薄荷香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例 1。实施例17单硝酸异山梨酷2.50g甘氨酸8. OOg甘露醇12. OOg普鲁兰3. OOg纯化水174. 50g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酷、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰混合均勻， 向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例18单硝酸异山梨酷甘露醇右旋糖酐普鲁兰阿司帕坦薄荷香精纯化水共制成1000片。具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酷、甘露醇、右旋糖酐、普鲁兰、阿司帕坦、薄荷香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
2. 50g 5. OOg 5. 60g 0. 02g 0. 02g 186.86g
10. OOg 5. 20g 3. 40g 8. 80g 0. 15g 0. IOg 172. 35g
实施例19单硝酸异山梨酯20. OOg甘露醇2. OOg右旋糖酐2. OOg普鲁兰40. OOg三氯蔗糖4. OOg薄荷香精4. OOg纯化水328. OOg共制成1000片。具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酷、甘露醇、右旋糖酐、普鲁兰、三氯蔗糖、薄荷香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例20单硝酸异山梨酷甘露醇右旋糖酐普鲁兰阿司帕坦薄荷香精纯化水共制成1000片。具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酷、甘露醇、右旋糖酐、普鲁兰、阿司帕坦、薄荷香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例21单硝酸异山梨酷甘氨酸右旋糖酐普鲁兰海藻酸钠蔗糖甜橙香精纯化水共制成1000片。具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酷、甘氨酸、右旋糖酐、普鲁兰、海藻酸钠、蔗糖、甜橙香混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例22单硝酸异山梨酷2.50g
19
10. OOg 5. 80g 4. OOg 10. OOg 0. 15g 0. IOg 169.95g
20. OOg 12. OOg 8. OOg 14. OOg 6. OOg 2. OOg 1.20g 336.80g
甘氨酸2. OOg普鲁兰14. OOg海藻酸钠6. OOg纯化水175. 50g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将单硝酸异山梨酷、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例23硝酸异山梨酷5. OOg甘露醇5. OOg普鲁兰5. 40g黄原胶0. 06g三氯蔗糖0. 20g薄荷香精0. 20g纯化水184. 14g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将硝酸异山梨酷、甘露醇、普鲁兰、三氯蔗糖、薄荷香精混合均勻，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例M硝酸异山梨酷10. OOg甘氨酸4. OOg普鲁兰4. 40g魔芋胶0. 72g蔗糖0. 80g甜橙香精0. 50g纯化水179. 58g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将硝酸异山梨酷、甘氨酸、普鲁兰、蔗糖、甜橙香精混合均勻，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例25
硝酸异山梨酷5.OOg
甘氨酸2.30g
甘露醇2.30g
普鲁兰3.OOg
海藻酸钠2.OOg
黄原胶0.02g
魔芋胶0.12g
阿司帕坦菠萝香精纯化水
0. 40g 0. 20g
184. 66g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将硝酸异山梨酷、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、 阿司帕坦、菠萝香精混合均勻，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例沈富马酸比索洛尔5. OOg甘氨酸6. OOg普鲁兰6. 40g三氯蔗糖0.04g薄荷香精0. 04g纯化水182. 52g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将富马酸比索洛尔、甘氨酸、普鲁兰、三氯蔗糖、薄荷香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例共制成1000片。具体的制备方法如下所述将富马酸比索洛尔、甘露醇、普鲁兰、三氯蔗糖、薄荷香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例实施例27富马酸比索洛尔甘露醇普鲁兰三氯蔗糖薄荷香精纯化水
2. 50g 5. OOg 5. 60g 0. 02g 0. 02g 186.86g实施例观富马酸比索洛尔
5. OOg
3.OOg 2. 60g
4.OOg 2. OOg 0. IOg 0. 06g 183. 24g甘氨酸甘露醇普鲁兰海藻酸钠阿司帕坦草莓香精纯化水 共制成1000片。
具体的制备方法如下所述将富马酸比索洛尔、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、阿司帕坦、草莓香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例29共制成1000片。具体的制备方法如下所述将盐酸曲美他嗪、甘露醇、右旋糖酐、普鲁兰、三氯蔗糖、薄荷香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例30盐酸曲美他嗪10. OOg甘露醇5. OOg右旋糖酐3. 60g普鲁兰9. OOg三氯蔗糖l.OOg薄荷香精1. OOg纯化水170. 40g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将盐酸曲美他嗪、甘露醇、右旋糖酐、普鲁兰、三氯蔗糖、薄荷香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例31盐酸曲美他嗪20. OOg甘氨酸11.60g右旋糖酐7. 60g普鲁兰16. OOg海藻酸钠3.60g阿司帕坦4. OOg菠萝香精4. OOg纯化水333. 20g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将盐酸曲美他嗪、甘氨酸、右旋糖酐、普鲁兰、海藻酸钠、阿司帕坦、菠萝香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下 盐酸曲美他嗪
20. OOg 12. OOg 8. OOg 20. OOg 3. OOg 3. OOg 334. OOg甘露醉右旋糖酐普鲁兰三氯蔗糖薄荷香精纯化水制备方法同实施例1。实施例32
盐酸地尔硫卓15. OOg
甘露醇 5. 80g
右旋糖酐 4. OOg
普鲁兰 10. OOg
三氯蔗糖 1.20g
薄荷香精 1.20g
纯化水 162. 80g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将盐酸地尔硫卓、甘露醇、右旋糖酐、普鲁兰、三氯蔗糖、薄荷香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例33盐酸地尔硫卓15. OOg 甘露醇 6. OOg 右旋糖酐4. OOg 海藻酸钠8. OOg 阿司帕坦1. 80g 草莓香精1. 80g 纯化水 163. 40g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将盐酸地尔硫卓、甘露醇、右旋糖酐、海藻酸钠、阿司帕坦、草莓香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例34盐酸地尔硫卓 15. OOg 甘氨酸 5. 40g 右旋糖酐 3. 80g 普鲁兰 9. 60g 安赛蜜 2. OOg 菠萝香精 1. 60g 纯化水 162. 60g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将盐酸地尔硫卓、甘氨酸、右旋糖酐、普鲁兰、安赛蜜、 菠萝香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。为了更好的理解本发明，下面用制备的抗心绞痛药物口腔崩解片的崩解时限、ロ 感实验说明本发明的优点；通过志愿者口腔粘膜滲透试验以及临床试验，来说明本发明制备的抗心绞痛药物口腔崩解片存在口腔粘膜吸收的效果，起效迅速，并且其与普通片和采用压制法制备的抗心绞痛药物口腔崩解片相比，副作用明显降低、在疗效上也有所提高。1、崩解时限取单硝酸异山梨酯片(Rl組)、压制法制备的单硝酸异山梨酷口腔崩解片(R2組) 以及实施例1-22所制备的单硝酸异山梨酷口腔崩解片(T组)(T1-T22分別表示实施例 1-实施例22制备的口腔崩解片)，按照下述方法測定取每个样品1片，分別置加有2ml水 (370C 士 1°C)的试管中，用秒表开始计吋，直到药片完全崩解井能通过2号筛，必要时可加适量水快速冲洗筛网。按此方法每个样品各检查6片。按照上述方法所測定的各样品的崩解时限结果见表1。表1各样品崩解时限测定结果
\崩解时限(ム样品组别123456平均值Rl314310312316313315313R249465244475048Tl4444444.0T24454344.0T34544434.0T44545444.3T53454444.0T65544444.3T75443444.0T84444444.0丁 94445454.3TlO4455454.5Tll5445444.3T124444444.0T135443444.0T144544344.0T154554454.5T164534444.0T174444444.0T184444444.0T195544454.5T204454344.0T214344454.0T224455544.5从崩解时限的测定结果可以看出，本发明所制备的抗心绞痛药物口腔崩解片的崩解时限要远小于普通片和压制法ロ崩片，提示本发明所制备的抗心绞痛药物口腔崩解片可以在口腔中迅速崩解，进而达到快速起效的作用效果。2、ロ感实验分别取实施例1-34所制备的抗心绞痛药物口腔崩解片，经90名健康志愿者ロ尝后，此制剂ロ感良好置于舌上后崩解迅速，甜度、芳香度适中，无苦，无沙砾感。
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3、志愿者口腔粘膜渗透试验实验方法取单硝酸异山梨酯片(Rl組)、压制法制备的单硝酸异山梨酷口腔崩解片(R2組) 以及实施例1-22所制备的单硝酸异山梨酷口腔崩解片(T组)(T1-T22分別表示实施例 1-实施例22制备的口腔崩解片)，分別放在舌上含lmin，在达到时间后吐出药物并漱洗ロ 腔，測定吐出药物含量，从而计算出口腔粘膜滲透率。按照上述方法检查，各组的粘膜滲透率结果见表2。表2各组粘膜渗透率结果
权利要求
1.一种抗心绞痛药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成 主药2-75%骨架支持剂 2-85% 粘合剂4-90%助悬剂0-10%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剤，其中各组分重量百分比之和为100%。
2.一种抗心绞痛药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成 主药5.38-66.67%骨架支持剂 5.56-78.43% 粘合剂8.11-81.63%助悬剂0-3.53%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剤，其中各组分重量百分比之和为100%。
3.—种抗心绞痛药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成 主药19.03-49. %骨架支持剂19.70-38.05%粘合剂21.67-42.62%助悬剂0-3.53%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剤，其中各组分重量百分比之和为100%。
4.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的抗心绞痛药物口腔崩解片，其特征在于所述的骨架支持剂选用以下原料中的ー种或几种甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羟丙基环糊精、磷酸钠、氯化钠、硅酸铝。
5.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的抗心绞痛药物口腔崩解片，其特征在于所述的粘合剂选用以下原料中的ー种或几种普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物、透明质酸、改性淀粉、聚乙烯醇、壳聚糖。
6.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的抗心绞痛药物口腔崩解片，其特征在于所述的助悬剂选用以下原料中的ー种或几种黄原胶、魔芋胶、天然来源胶、合成高分子化合物、多肽、多糖。
7.—种抗心绞痛药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成 主药2-75%甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物2-85 %普鲁兰或海藻酸钠或其混合物4-90 %黄原胶或魔芋胶或其混合物0-10%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剤，其中各组分重量百分比之和为100%。
8.—种抗心绞痛药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成 主药5.38-66.67%甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物5. 56-78. 43 %普鲁兰或海藻酸钠或其混合物8. 11-81. 63%黄原胶或魔芋胶或其混合物0-3. 53%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。
9.一种抗心绞痛药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成主药19.03-49.26%甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物19. 70-38. 05 %普鲁兰或海藻酸钠或其混合物21.67-42.62%黄原胶或魔芋胶或其混合物0-3.53%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。
10.一种抗心绞痛药物口腔崩解片，其由下述重量百分比的组分制成主药0.46-8.44%甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物0. 36-10. 84%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物0.74-11.03%黄原胶或魔芋胶或其混合物0-1.02%甜味剂0-1.00%芳香剂0-1.00%纯化水66.67-98.44%其中各组分重量百分比之和为100%。
11.一种抗心绞痛药物口腔崩解片，其由下述重量百分比的组分制成主药1.25-7.50%甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物1. 00-10. 00%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物1.50-10.00%黄原胶或魔芋胶或其混合物0-0.36%甜味剂0-1.00%芳香剂0-1.00%纯化水73.00-96.25%其中各组分重量百分比之和为100%。
12.一种抗心绞痛药物口腔崩解片，其由下述重量百分比的组分制成主药1.25-7.50%甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物2. 00-5. 00 %普鲁兰或海藻酸钠或其混合物2. 20-5. 00 %黄原胶或魔芋胶或其混合物0-0.36%甜味剂0.01-1.00%芳香剂0.01-1.00%纯化水81.30-93.43%其中各组分重量百分比之和为100%。
13.如权利要求1-3，7-12中任意一项权利要求所述的抗心绞痛药物口腔崩解片，其特 征在于所述的甜味剂是安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味剂中的 一种或几种。
14.如权利要求1-3，7-12中任意一项权利要求所述的抗心绞痛药物口腔崩解片，其 特征在于所述的芳香剂是薄荷、甜橙、菠萝、草莓等天然或人工合成的芳香剂中的一种或几
15.一种抗心绞痛药物口腔崩解片，其由下述重量份的组分制成 主药92-2251份甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物 72-4336份普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 148-4412份黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-204份甜味剂 0-400份芳香剂 0-400份纯化水 14019-37842份。
16.一种抗心绞痛药物口腔崩解片，其由下述重量份的组分制成 主药250-2000份甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物 200-4000份普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 300-4000份黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-72份甜味剂 0-400份芳香剂 0-400份纯化水15350-37000份。
17.—种抗心绞痛药物口腔崩解片，其由下述重量份的组分制成 主药250-2000份甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物 400-2000份普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 440-2000份黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-72份甜味剂 2-400份芳香剂 2-400份纯化水 16260-33940份。
18.—种单硝酸异山梨酷口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成 单硝酸异山梨酷35.91%甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物30. 88 %普鲁兰或海藻酸钠或其混合物32. 32%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剤，其中各组分重量百分比之和为100%,
19.ー种单硝酸异山梨酷口腔崩解片，其由下述重量份的组分制成 单硝酸异山梨酷1000份甘露醇500份右旋糖酐360份普鲁兰900份甜味剂15份芳香剂10份纯化水17215份。
20.ー种单硝酸异山梨酷口腔崩解片，其由以下组分制成单硝酸异山梨酷10. OOg甘露醇5. OOg右旋糖酐3. 60g普鲁兰9. OOg阿司帕坦0. 15g薄荷香精0. IOg纯化水172. 15g共制成1000片。
21.如权利要求1-17中任意一项权利要求所述的抗心绞痛药物，包括单硝酸异山梨酷、硝酸异山梨酷、比索洛尔、曲美他嗪、地尔硫卓等以及其药学上可接受的盐、酷、溶剂合物、衍生物或光学异构体。
22.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的抗心绞痛药物口腔崩解片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤(a)基质液的配制将主药、骨架支持剂、粘合剂及其它辅料加入到充分溶解好的助悬剂水溶液中，形成基质液；(b)脱气对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；(c)注模将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；(d)预冻将步骤(c)中注有基质液的模具进行预冻；(e)冷冻干燥将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剂，即得。
23.如权利要求7-9、18中任意一项权利要求所述的抗心绞痛药物口腔崩解片的制备方法，其特征在于采用以下步骤制得(a)基质液的配制将主药、甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剤，加入到充分溶解好的黄原胶或魔芋胶或其混合物的溶液中，形成均一溶液；(b)脱气将(a)步骤的溶液进行脱气；(c)注模将(b)步骤脱气后的溶液注入模具中；(d)预冻将(c)步骤中的注有溶液的模具在温度为-40°C -170°C的条件下预冻1 60min ；(e)然后将模具转入冻干机中，在0.Olmbar IOmbar压力、-30°C至30°C的条件下冷冻干燥1 10h，即得到本发明的抗心绞痛药物口腔崩解片，上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入_5°C _60°C的低温环境中，时间为0. 5 15h。
24.如权利要求10-12、15-17、19、20中任意一项权利要求所述的抗心绞痛药物口腔崩解片的制备方法，其特征在于采用以下步骤制得将主药、甘氨酸或甘露醇或右旋糖酐或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及甜味剂、芳香剤，加入到充分溶解好的黄原胶或魔芋胶或其混合物的溶液中，混合使成为均一溶液；将溶液进行脱气后，精确注入模具中；在-40°C -170°C的条件下预冻1 60min 后，转入冻干机中，在0. Olmbar IOmbar压力、-30°C至30°C的条件下冷冻干燥1 10h， 即得到本发明的抗心绞痛药物口腔崩解片；上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入_5°C -60°C的低温环境中，时间为5 15h。
全文摘要
一种抗心绞痛药物口腔崩解片及其制备方法，本发明涉及一种抗心绞痛药物口腔崩解片及采用冷冻干燥法制备抗心绞痛药物口腔崩解片的处方和工艺。本发明抗心绞痛药物口腔崩解片由主药和药用辅料制备而成，服用时无需用水，入口后可迅速崩解，适合老人、儿童等吞咽困难患者的用药；同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药；具有服用方便、起效快、首过效应小、对消化道粘膜刺激性小等优点，市场应用前景广阔，并且本发明的抗心绞痛药物口腔崩解片能够明显降低抗心绞痛药物的副作用。另外，本发明还涉及一种抗心绞痛药物口腔崩解片的制备方法。
文档编号A61K31/138GK102579377SQ20111002197
公开日2012年7月18日 申请日期2011年1月14日 优先权日2011年1月14日
发明者王丛威, 王丽滨, 王洪飞 申请人:量子高科(北京)研究院有限公司