一种曲匹地尔化合物及其药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种曲匹地尔化合物及其药物组合物。
【背景技术】
[0002] 曲匹地尔又名乐可安；唑嘧胺；唑噻胺，化学名称为：5 -甲基一7-二乙胺基一 1， 2,4一三唑[1，5-a]嘧啶。是前东德研究开发的抗心绞痛药物。曲匹地尔作为一种血管 扩张药物，作用于大血管，能改善缺血部位心肌供血，同时对末梢动脉、静脉也有扩张作用， 能促进冠脉侧枝循环的形成；曲匹地尔的直接扩血管作用能减轻球囊扩张后动脉的弹性回 缩，从而影响管腔狭窄的形成；曲匹地尔能改善脂质代谢，高密度脂蛋白-C(HDL-C)与冠 状动脉硬化的发生率之间有负相关性。HDL-C具有抗动脉硬化作用，与动脉硬化症有密切的 关系，曲匹地尔通过增强脂蛋白脂肪酶（LPL)、卵磷脂胆固醇醚基转移酶（LCAT)活性，并增 加载脂蛋白-Al(AP0-AI)，促使HDL-C生成，加速其异化作，从而改善脂质代谢，同时具有 防止高血脂对血管壁内膜的损害作用，使形成的粥样硬化斑块减轻或消退，起到保护血管 内膜的双重作用，因而能减轻动脉硬化的发展；曲匹地尔能有效地抑制血管再狭窄，能有效 地抑制冠状动脉球囊扩张、支架治疔及血管成形或移植术后的血管再狭窄；曲匹地尔能抑 制动脉血栓形成，对ADP、肾上腺素、胶原、凝血酶、花生四烯酸等诱发的血小板聚集有抑制 作用。心血管疾病是威胁人类生命与健康的头号杀手，因此国内外对用于治疗该疾病的药 物研究与开发是医药产业中最为热门的课题。因为曲匹地尔的积极疗效，研究一种更加稳 定的曲匹地尔化合物对于曲匹地尔的应用有积极作用。本发明人在长期对曲匹地尔的大量 研究过程中意外的获得了一种晶体形式的曲匹地尔化合物，该化合物具有极高的质量稳定 性，增加了用药的安全性，明显优于现有技术，同时研究出稳定性极高的曲匹地尔药物组合 物，明显优于现有技术。
【发明内容】
[0003] 本发明提供一种稳定的曲匹地尔化合物。
[0004]本发明提供的曲匹地尔化合物结构式如式（I)所示：
【主权项】
1. 曲匹地尔化合物，结构式如式I所示：
式I 其特征在于：所述的曲匹地尔化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中 特征峰在 20±〇.2。为 3.8°、5.0°、9.6°、11.2。、13.6°、14.5。、16.1。、17.3。、 18.0。、19.2。、20.3。、21.1。、22.6。、23.5。、24.6。、25.3。、25.9。、27.3。、32.8。、 35. 5°、36. 4° 显示。
2. 根据权利要求1所述的曲匹地尔化合物，其特征在于：所述的曲匹地尔化合物熔点 为 218°C?220°C。
3. 权利要求1或2所述的曲匹地尔化合物的制备方法，包括如下步骤： (1) 将曲匹地尔原料溶于体积比为6:4的甲醇和乙醇的混合溶液中，曲匹地尔原料和 甲醇和乙醇的混合溶液的用量比为lg:4ml; (2) 保持步骤（1)溶液温度为32°C?35°C，在120?140转/分的搅拌速度下，边搅拌 边以100ml?120ml/min速度往步骤（1)中的溶液加入体积为步骤（1)中甲醇和乙醇混合 溶液12?14倍的三氯甲烷，加完后停止搅拌，以0. 6?0. 8°C/min速度降温至3?5°C， 静置养晶8小时，过滤，得滤饼； (3) 将步骤（2)中过滤得到的滤饼用2倍重量的三氯甲烷洗涤2次，80°C?82°C干燥7 小时，即得到所述的曲匹地尔化合物。
4. 曲匹地尔药物组合物，其特征在于：含有权利要求1或2所述的曲匹地尔化合物。
5. 根据权利要求4所述的曲匹地尔药物组合物，其特征在于：所述的曲匹地尔药物组 合物为普通片剂、胶囊剂或分散片剂。
6. 根据权利要求5所述的曲匹地尔药物组合物，其特征在于：所述普通片剂、胶囊剂或 分散片剂规格为50mg或0.lg。
7. 根据权利要求5所述的曲匹地尔药物组合物，其特征在于：所述普通片剂或胶囊剂 以权利要求1或2所述曲匹地尔化合物为药物活性成分且含有药学可以接受的药物辅料载 体，药物辅料载体组合包括淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤 维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠的一种或几种。
8. 根据权利要求7所述的曲匹地尔药物组合物，其特征在于：所述普通片剂或胶囊剂 由1?2重量份的曲匹地尔化合物、2重量份的乳糖、2重量份的预胶化淀粉、3重量份的微 晶纤维素、〇. 25重量份的硬脂酸镁组成。
9. 根据权利要求5所述的曲匹地尔药物组合物，其特征在于：所述分散片剂由1?2重 量份的曲匹地尔化合物、5重量份的微晶纤维素、3重量份的交联羧甲基纤维素钠组成。
10. 权利要求8所述曲匹地尔药物组合物的制备方法，所述的药物组合物为普通片剂， 其制备包括以下步骤： (1)将预先经60°C干燥的曲匹地尔化合物、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁 依次过80目筛； (2)将各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定片重，上机压片，检验，包装，即得。
11. 权利要求8所述曲匹地尔药物组合物的制备方法，所述的药物组合物为胶囊剂，其 制备包括以下步骤： (1) 将预先经60°C干燥的曲匹地尔化合物、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁 依次过80目筛； (2) 将各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定胶囊装量，上机装填胶囊，检验，包 装，即得。
12. 权利要求9所述曲匹地尔药物组合物的制备方法，包括以下步骤： (1) 将预先经60°C干燥的曲匹地尔化合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠依次过 80目筛； (2) 将各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定片重，上机压片，检验，包装，即得。
【专利摘要】本发明涉及一种曲匹地尔化合物及其药物组合物。所述的曲匹地尔化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为3.8°、5.0°、9.6°、11.2°、13.6°、14.5°、16.1°、17.3°、18.0°、19.2°、20.3°、21.1°、22.6°、23.5°、24.6°、25.3°、25.9°、27.3°、32.8°、35.5°、36.4°显示。所述药物组合物由本发明所述曲匹地尔化合物制备而成的曲匹地尔片、曲匹地尔胶囊、曲匹地尔分散片。本发明制备的曲匹地尔化合物纯度高、稳定性好，曲匹地尔药物组合物稳定性好。
【IPC分类】A61K31-519, A61P9-10, C07D487-04, A61P7-02, A61K9-48, A61K9-20
【公开号】CN104610266
【申请号】CN201510017795
【发明人】曾艺, 杨三明, 胡成忠
【申请人】湖北美林药业有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年1月14日