专利名称：一种缬草制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及制药技术领域，更具体涉及一种缬草制剂，同时还涉及一种缬草制剂的制备方法，它主要应用于胃肠易激综合征、消化性溃疡、慢性胃炎、及其他原因导致的胃肠痉挛性疼痛与结石或炎症等原因诱发的胆绞痛治疗。
背景技术：
缬草系多年生败酱科缬草属植物，是一种古老的天然药物，并广为各国药典收录。 据现代国内外有关研究，缬草的主要药效成分在其挥发油和非挥发性酯质与有机酸中。挥发油中主要活性成分是一些萜烯类的含氧衍生物，如龙脑酯、缬草烷酮、葛缕酯、龙脑、石竹烯、柠檬烯等；非挥发性物质中主要活性成分是一些环烯醚萜酯和萜烯酸类，前者如缬草三酯、异缬草三酯、氢化缬草三酯等，后者如缬草烯酸、乙酰缬草烯酸、缬草烯醛等，它们都具有消化道平滑肌解痉止痛、镇静安神作用，并且三类物质间还具有良好的协同作用。各国药典有关缬草及制剂的质量标准也分别其中某类物质含量为标准，如美国选用总缬草烯酸、 日本选用挥发油、德国选用环烯醚萜酯和挥发油。现有的药用缬草制剂主要有缬草粉、缬草浸膏、缬草酊及复方制剂，都是以干缬草药材为原料，直接打粉或打粉后以中低浓度乙醇(60%或以下)提取制备而成，多只有温和的镇静作用，故仅用于失眠、焦虑及癫痫的辅助治疗。究其原因主要在于旧的制备工艺制取的制剂中缬草挥发油含量极低，萜内酯含量也较低。早期各国药典缬草项质量标准中均无挥发油含量规定，近期版药典中则多添加了挥发油含量规定。据文献报告，缬草药材存放六个月，挥发油含量可能下降50% ；我们的观察表明，某地产新鲜缬草药材挥发油含量为 1.8%，在高山阴凉室内环境下存放两年后挥发油含量锐降至0.5%，药材打粉后含油量将进一步显著降低。其次，缬草挥发油不溶于中低浓度乙醇，缬草萜内酯类物质也难溶于中低浓度乙醇，故采用干缬草为原料，以中低浓度乙醇(60%或以下)提取制备的缬草制剂中缬草挥发油含量极低，萜内酯含量也甚低。
发明内容
本发明的目的是在于提供了一种缬草制剂，一种具有显著胆道-胃-肠道平滑肌解痉止痛的快速安全有效的缬草制剂，该制剂总有效率高达95. 92%、即刻止痛率 87. 15%，临床推荐剂量没有平滑肌解痉经典药物——“抗胆碱”类常见的心慌、严重口干、 老年患者尿潴留、视物模糊、瞳孔扩大等副作用，其最大耐受量超过临床推荐剂量180倍。本发明的另一个目的是在于提供了一种缬草制剂的制备方法，及能最大程度提取保留其主要药效成分与部位并保证该制剂的质量可控、稳定的工艺和质量标准。缬草平滑肌解痉的主要药效成分是挥发油和萜内酯(含环烯醚萜酯)，故本发明制备方法采用二步提取法，即鲜缬草药材首先蒸馏提取挥发油，蒸馏渣高浓度乙醇渗漏制备浸膏以保证提供的制剂中有足够含量的挥发油(彡13.2% )和萜内酯(彡1.9% )，因此具有显著胆道-胃-肠道平滑肌解痉止痛作用。日本药典规定缬草根粉的挥发油含量仅为0. 1%，故仅具微弱的镇静作用。
为了实现上述的目的，本发明采用以下技术措施 一种缬草制剂，它由以下重量份的原料制成 原料重量份缬草挥发油60-68mgβ -环糊精180~ 195mg缬草浸膏粉20~ 34mg药用淀粉14~ 28mg70%乙醇22_32mg硬脂酸镁0. 6-0. 7mg滑石粉0. 3-0. 4mg所述的缬草挥发油为淡黄色澄清液体，气香，味微辛，相对密度0. 94-0. 96，折光率1. 48-1. 49，重金属含量不得超过百万分之十，薄层色谱法鉴别应可检出“醋酸龙脑酯”， 醋酸龙脑酯含量>27% ；所述的缬草浸膏粉(缬草浸膏)为棕褐色粉末，具缬草特臭，味辣而稍苦，薄层色谱法鉴别应可检出氯原酸，水分含量< 5%，缬草萜内酯A含量> 1.3%，总萜内酯含量 > 8. 0%。所述的药用淀粉(制剂)为类白色粉末，气香，味微辛稍苦，薄层色谱法鉴别应可检出“醋酸龙脑酯”与“氯原酸”，水分含量< 9%，每粒胶囊装量0. 29g,每粒含缬草挥发油彡40mg，缬草浸膏25士;3mg，醋酸龙脑酯含量彡Umg，缬草萜内酯A含量彡0. 38mg，总萜内酯含量彡5. 5mg。药用淀粉本品系自禾本植物玉蜀黍^^ mays L.的颖果或大戟木薯Manihot Utilissima Pohl.的块根中制得的多糖类颗粒。性状本品为白色粉末；无臭，无味。本品在冷水或乙醇中均不溶解。鉴别⑴取本品约lg，加水15ml，煮沸，放冷，即成类白色半透明的凝胶状物。(2)取本品约0. lg，加水20ml混勻，加点试液数滴，即显蓝色或蓝黑色，加热后逐渐退色，放冷，蓝色复现。(3)取本品，用甘油醋酸试液装置，在显微镜下观察。玉蜀黍淀粉均为单粒，呈多角形或类圆形，直径为5 30um，脐点中心性，呈圆点状或星状；层纹不明显。木薯淀粉多为单粒，圆形或椭圆形，直径为5 35um，旁边有一凹处；脐点中心性， 呈圆点状或星状，层纹不明显。(4)取本品，在偏光显微镜下观察。玉蜀黍淀粉和木薯淀粉均呈现偏光十字，十字交叉位于颗粒脐点处。检查酸度取本品20.0g，加水100ml，振摇5分钟使混勻，立即依法测定，pH值应为4. 5 7. 0。
干燥失重取本品，在105°C干燥5小时，减少的重量，玉蜀黍淀粉不得过14.0%， 木薯淀粉不得过15.0%。灰分取本品约l.Og，置炽灼至恒重的坩锅中，精密称定，缓缓炽灼至完全炭化后，逐渐升高温度至600 700°C，使完全灰化并恒重，遗留的灰分，玉蜀黍淀粉不得过
0.2%,木薯淀粉不得过0.3%。铁盐取本品0. 5g，加稀盐酸細1与水16ml，振摇5分钟，滤过滤过，用水少量洗涤，合并滤液与洗液，加过硫酸铵50mg，用水稀释成35ml后，依法检查，与标准铁溶液1. Oml 制成的对照液比较，不得更深(0. 002% )。二氧化硫取本品20. Og,置具塞锥形瓶中，加水200ml，充分振摇，滤过，取滤液 100ml，加淀粉指示液anl，用碘滴定液(0.005mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。消耗的碘滴定液(0. 005mol/L)不得过1. 25ml (0. 004% ) 0氧化物质取本品4. 0g，置具塞锥形瓶中，加水50ml，振摇5分钟，转入50ml具塞离心管中，离心至澄清，取上清液30. 0ml，置碘量瓶中，加冰醋酸Iml与碘化钾1. 0g，密塞， 摇勻，置暗处放置即分钟，加淀粉指示液lml，用硫代硫酸钠滴定液(0. 002mol/L)滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每Iml硫代硫酸钠滴定液(0.002mol/L)相当于 34ug的氧化物质(以过氧化氢H202计)，消耗的硫代硫酸钠滴定液(0. 002mol/L)不得过
1.4ml (0. 002mol/L)。微生物限度取本品，依法检查，每Ig供试品中除细菌数不得过1000个，霉菌数不得过100个外，还不得捡出大肠杆菌。类别药用辅料，赋性剂。贮藏密闭，在干燥处保存。-摘自《中华人民共和国药典》(2005年版二部)所述的70%乙醇如何配置首先计算出乙醇与水的体积比，纯净的乙醇很难得到，假设用95%的乙醇配制70%的乙醇，那么95%与水的体积比为70/(95-70) = 14/5，如果欲配制1000毫升70%的乙醇溶液，那么需要95%的乙醇1000X 14/19 = 736. 8毫升，即取95%的乙醇736. 8毫升，加水，搅拌定容到1000毫升即可。
一种缬草制剂，它由以下重量份的原料制成(较好范围)
原料重量份
缬草挥发油64-68mg
β-环糊精190~ 204mg
缬草浸膏粉30~34mg
药用淀粉16~26mg
70% (ν/ν)乙醇28-32mg
硬脂酸镁0. 6-0. 7mg
滑石粉0. 3-0. 4mg 一种缬草制剂，它由以下重量份的原料制成(好范围)
原料缬草挥发油 β -环糊精缬草浸膏粉药用淀粉 70% (ν/ν)乙醇硬脂酸镁滑石粉一种缬草制剂，它由以下重量份的原料制成(最好范围)
原料重量份
缬草挥发油66-68mgβ -环糊精198~ 206mg缬草浸膏粉26~ 28mg药用淀粉20~22mg70% (ν/ν)乙醇29-30mg硬脂酸镁0. 6-0. 65mg滑石粉0. 3-0. 35mg一种缬草制剂，它由以下重量份的原料制成(最佳值)
原料重量份缬草挥发油66mgβ -环糊精2 OOmg缬草浸膏粉25mg药用淀粉2 Omg70% (ν/ν)乙醇29mg硬脂酸镁0. 6mg滑石粉0. 3mg一种缬草制剂的制备方法，其步骤是Α、采用新鲜缬草根状茎及根，洗去尘泥，浙干剁成长约l-5cm碎段后进行隔水式加压蒸汽直接蒸馏法蒸馏，蒸馏初期(挥发油开始流出前)蒸汽压力0.08-0. 12mPa/ cm2,蒸馏中期蒸汽压力0. 02-0. 06mPa/cm2,蒸馏后期(蒸馏结束前10-20分钟)蒸汽压力
重量份 65-68mg 195~ 264mg 24~ 3Omg 18~ 24mg 28-32mg 0. 6-0. 7mg 0. 3-0. 4mg0. 08-0. 10mPa/cm2，持续时间1. 5-2. 5小时，分离得挥发油和药渣。B、药渣预先干燥(晒干或烘干或真空干燥)置入渗漉罐内捣实，用1. 5倍鲜药材量的浓度为70-95% (ν/ν)乙醇浸渍8-12小时后开始渗漉，渗漉液过滤并回收乙醇后浓缩、
干燥得缬草干浸膏，研磨过筛，得缬草浸膏粉。C、取挥发油重量2-5倍的β -环糊精，加入1-2倍量的蒸馏水研勻后再加入缬草挥发油研磨法充分研合包结20-40分钟，过滤去水，以沸程30-60°C石油醚洗去未被包结的挥发油后常温(15-25°C)下干燥(风干或真空干燥)，研磨过筛，得缬草挥发油环糊精包结物粉。D、缬草挥发油的β -环糊精包结物粉(以挥发油投放量计)与缬草浸膏粉按2 1 重量比混合并加适量的淀粉(调节装量用)至装量混合均勻后过38-45目筛，然后装胶囊或压片制成制剂。所述的一种缬草制剂，可用常规技术可以制成片剂、胶囊任何一种药剂学上可接受的剂型。该缬草制剂的应用，主要应用于胃肠易激综合征、消化性溃疡、慢性胃炎、及其他原因导致的胃肠痉挛性疼痛与结石或炎症等原因诱发的胆绞痛治疗。本发明的关键在于严格按照国家创新类新中药要求完成了严谨、完善的药学、药理学及临床研究，首先证实了缬草平滑肌解痉，改善循环和中枢镇静止痛作用主要依赖其挥发油和萜内酯类(含环烯醚萜酯)物质，并且两间有良好的协同作用。(详见1988年湖北省七.五重大攻关项目"缬草挥发油的药用价值研究"和1998年国家重点科技项目“痉痛定胶囊”(专题合同号96-901-01-066)鉴定资料，薛存宽等“缬草主要活性成分的初步研究”，现代中西医结合杂志，2003，12 (9) :912、薛存宽等.“缬草挥发油成分分析及其含量影响因素探讨”，中草药，2003，34(9) 779)；其次，发明的工艺可以在工业化生产条件下最大程度提取保留其主要药效成分与部位并保证该制剂的质量可控、稳定，本发明制备的缬草制剂临床前药理学研究证明它安全无毒、具有显著的胆道-胃-肠道平滑肌解痉与中枢镇静止痛作用，“缬草提取物及痉痛定胶囊”已获取国家药品监督管理局二类中药新药临床研究申请批件(批件号2002ZL0094)；最后，由国家药品监督管理局指定多家国家药品临床试验基地完成的I、II、III期随机、双盲双模拟、多中心的临床研究结论为该缬草制剂治疗胃脘痛(消化性溃疡、慢性胃炎)气滞症有显著确切疗效，未见毒副作用。本发明最主要的关键在于工业化生产条件下最大程度提取保留其主要药效成分与部位，其具体要点如下取新鲜缬草的根与根状茎，药材经冲洗去泥沙浙干稍加剁碎(长约l-5cm碎段) 后采用隔水式加压蒸汽直接蒸馏法制备挥发油，蒸馏过程中每隔1/2小时左右排弃蒸馏罐内水，本法省时、省工、得油率高。各种不同蒸馏法得油率见表1。表1同批药材不同不同蒸馏法得油率(多功能提取罐容积为0. Im3)
权利要求
1.-种缬草制剂，它由以下重量份的原料制成原料重量份缬草挥发油60-68mgβ -环糊精180~ 195mg缬草浸膏粉20~ 34mg药用淀粉14~ 28mg70%乙醇22_32mg硬脂酸镁0. 6-0. 7mg滑石粉0. 3-0. 4mg;所述的缬草挥发油为淡黄色澄清液体，气香，味微辛，相对密度0. 94-0. 96，折光率 1.48-1. 49，重金属含量不超过百万分之十，醋酸龙脑酯含量> 27% ；所述的缬草浸膏粉为棕褐色粉末，水分含量< 5%，缬草萜内酯A含量> 1.3%,总萜内酯含量彡8.0% ；所述的药用淀粉为类白色粉末，水分含量<9%，每粒胶囊装量0. ^g，每粒含缬草挥发油彡40mg，缬草浸膏25士;3mg，醋酸龙脑酯含量> Umg，缬草萜内酯A含量> 0. 38mg，总萜内酯含量> 5. 5mg；所述的缬草制剂，由缬草挥发油包结物和浸膏粉混合研勻制成，挥发油与浸膏粉的重量比为2 1。
2.根据权利要求1所述的一种缬草制剂，其特征在于原料重量份缬草挥发油64-68mgβ -环糊精190~ 204mg缬草浸膏粉30~ 34mg药用淀粉16 ~26mg70%ν/ν乙醇28-32mg硬脂酸镁0. 6-0. 7mg滑石粉0. 3-0. 4mg0
3.根据权利要求1所述的一种缬草制剂，其特征在于原料重量份缬草挥发油65-68mgβ-环糊精195~26^ig缬草浸膏粉24~30mg药用淀粉18~24mg70% (ν/ν)乙醇28-32mg硬脂酸镁0. 6-0. 7mg滑石粉0. 3-0. 4mgo
4.根据权利要求1所述的一种缬草制剂，其特征在于原料重量份缬草挥发油66-68mgβ-环糊精198~ 206mg缬草浸膏粉26~28mg药用淀粉20~22mg70% (ν/ν)乙醇29-30mg硬脂酸镁0. 6-0. 65mg滑石粉0. 3-0. 35mg。
5.根据权利要求1所述的一种缬草制剂，其特征在于原料重量份缬草挥发油66mgβ-环糊精2 OOmg缬草浸膏粉药用淀粉20mg70% (ν/ν)乙醇29mg硬脂酸镁0. 6mg滑石粉0. 3mgo
6.权利要求1所述的一种缬草制剂的制备方法，其步骤是A、采用新鲜缬草根状茎及根，洗去尘泥，浙干剁成长l_5cm碎段后进行隔水式加压蒸汽直接蒸馏法蒸馏，蒸馏初期蒸汽压力0. 08-0. 12mPa/Cm2，蒸馏中期蒸汽压力 0. 02-0. 06mPa/cm2,蒸馏后期蒸汽压力0. 08-0. 10mPa/cm2,持续时间1. 5-2. 5小时，分离得挥发油和药渣；B、药渣预先干燥晒干或烘干或真空干燥，置入渗漉罐内捣实，用1.5倍鲜药材量的浓度为70-95% ν/ν乙醇浸渍8-12小时后开始渗漉，渗漉液过滤并回收乙醇后浓缩、干燥得缬草干浸膏，研磨过筛，得缬草浸膏粉；C、取挥发油重量2-5倍的环糊精，加入1-2倍量的蒸馏水研勻后再加入缬草挥发油研磨法充分研合包结20-40分钟，过滤去水，以沸程30-60°C石油醚洗去未被包结的挥发油后常温下干燥风干或真空干燥，研磨过筛，得缬草挥发油β -环糊精包结物粉；D、缬草挥发油的环糊精包结物粉与缬草浸膏粉按2 1重量比混合并加淀粉至装量混合均勻后过38-45目筛，然后装胶囊或压片制成制剂。
全文摘要
本发明公开了一种缬草制剂，它由缬草挥发油、β-环糊精、缬草浸膏粉、药用淀粉 、乙醇、硬脂酸镁、滑石粉组成，其步骤A、采用新鲜缬草根状茎，洗去尘泥，沥干后进行隔水式加压蒸汽直接蒸馏，得挥发油和药渣；B、药渣干燥置入渗漉罐内，用鲜药材渗漉，渗漉液过滤并回收乙醇后浓缩，得缬草浸膏粉；C、取挥发油的β-环糊精，加入蒸馏水研匀后再加入缬草挥发油研磨法研合包结，以石油醚洗去未被包结的挥发油后干燥，得缬草挥发油β-环糊精包结物粉；D、缬草挥发油的β-环糊精包结物粉与缬草浸膏粉混合后，装胶囊。本制剂安全、有效、可控、稳定，具有显著的消化道平滑肌解痉止痛、镇静安神作用，可用于平滑肌痉挛性疼痛。
文档编号A61P1/00GK102526135SQ20111037561
公开日2012年7月4日 申请日期2011年11月23日 优先权日2011年11月23日
发明者王根才, 薛存宽 申请人:武汉联合药业有限责任公司