专利名称：用于选择性治疗乳糜泻中肠免疫性炎症成分的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及到用于选择性治疗乳糜泻患者肠免疫性炎症成分的化合物。本发明源自于用于治疗具有炎症成分且局限于小肠第一段粘膜水平的疾病诸如乳糜泻的药物领域。
背景技术：
特别的，本发明涉及一组适于选择性减弱炎症的分子，所述炎症发生于乳糜泻患者的十二指肠和近端空肠水平。乳糜泻，也称为口炎性腹泻，是一种相当常见的与遗传、免疫和环境相关的自身免疫疾病。乳糜泻的基础是由于对麦醇溶蛋白(其是大麦中所包含的一种麸质蛋白成分)或对大麦、黑麦、斯卑尔脱小麦(spelt)、卡姆小麦(kamut)以及其他小杂粮中所含可溶于醇的类似蛋白成分(谷醇溶蛋白)的永久性不耐受。在乳糜泻中，小肠粘膜暴露于所述抗原(麦醇溶蛋白)后发生损伤。该疾病中，小肠粘膜易于变得扁平，隐窝则增生进行补偿，肠上皮细胞呈立方形而非圆柱形，小肠壁中淋巴细胞数目增加。该疾病伴随的症状非常复杂，不限于胃肠区域。实际上，局部水平的典型症状包括腹泻、腹痛(可能出血)、乳糖不耐受，伴随肠外症状，可包括溃疡性口炎、骨痛、进行性体重下降以及衰弱。而且在不可治或难治性乳糜泻患者中，还可能胃肠部淋巴瘤或癌症。而且，由于肠吸收不良，乳糜泻患者常常可表现出离子或铁蛋白的缺乏，同时可能出现维生素A、B12、D、E、K和叶酸的缺乏。由于排便引起的持续脂肪丢失可引起钙缺失，并出现两种可能的并发症，一种是在肾脏水平形成草酸钙结石，另一种是在骨水平形成骨软化症，引起骨质疏松。在一定百分比的个体中，该疾病甚至完全或部分无症状，也就是说，不表现出明显的症状或处于潜伏期，易于在特定事件后爆发。因为触发该疾病的抗原是已知的，因此可能通过简单的避免摄入含麸质的食物而达到相关症状的完全消退。因为该疾病的控制基于对严格饮食的依从性，因此尽管避免摄入人人尽知的包含麸质的食物如糊剂、面包、斯卑尔脱小麦等尚不足够，但避免摄入可能包含少量麸质(例如作为增稠剂或成形剂或者作为加工过程中会丢失的痕量物质)的食物也是必要的。例如，乳糜泻患者必须避免摄入酒吧的卡布奇诺咖啡(其可能污染大麦)、调味齐U、糖粉、某些药物制剂，还要注意例如邮票和信封中存在的胶水。任何情况下，通过仅摄入诸如大米、玉米、荞麦、小米、苋属、肉类、鱼肉、蔬菜、水果、乳酪和豆类等的食物，足可vary并很好的平衡乳糜泻患者的饮食。根据最近的一些研究，发现存在一个关键的阈值为每餐饭20ppm麸质，食物的含 量超过这个阈值则对乳糜泻患者有毒。Codex Alimentarius设想了两种阈值用于将食物标记为无麸质，第一种设定为lOOppm，涉及的是“去毒”食物，其原材料中还包含有毒的谷类衍生物诸如小麦淀粉，另一个阈值是20ppm，用于不含源自有毒谷类的成分。严格遵守饮食以及某些基本的行为准则，避免了触发新症状，且通常或多或少的引起已出现症状的消退。然而，即使不出现症状或者甚至血清中已无抗体，也必须终生遵循该饮食。然而，除了饮食之外，目前尚不存在用于乳糜泻患者的治疗形式，特别是不存在可限制当摄取含麸质食物时(即使是偶尔的)所伴随炎症性症状的产品。目前为止已尝试的少数几种治疗性干预未获得显著的效果。
因为该疾病与某些编码人白细胞抗原(HLA)DQ2和DQ8的基因严格相关，因此，某些形式的治疗旨在于HLA DQ2/DQ8处抑制麸质中的肽键。特别的，已测试了一些阻断HLA-DQ2的化合物，但未获得显著的结果。小带素(zonulin)是一种调节小肠细胞内连接的蛋白，在该疾病的急性期其表达增加，目前文献中已经描述了采用小带素的拮抗剂用于治疗乳糜泻综合征。然而，市场上还没有基于该蛋白的药物。此外，迄今为止，用于局部粘膜的抗炎药物尚未发现除治疗结肠(位于肠远端)水平慢性肠炎之外的应用。因此，市场上用于治疗Crohn病和溃疡性结肠炎的制剂以直肠应用的栓剂或溶液形式出售。相反，当这些制剂用于口服时，则将其配制成有效成分的缓释剂型，使其可完整的通过消化道而仅在结肠水平释放有效成分。因此，这些药物对于乳糜泻中的炎性病症所主要局限的十二指肠部分不具有作用。因此，目前临床需求的物质应具有可抑制乳糜泻中在小肠十二指肠粘膜出现的基于免疫性炎症的症状的药理学活性。
图I示出引用光密度值的示意图，该光密度值与置于在含与不含美沙拉秦的培养基中的，取自3组对象(萎缩、消退、健康)的十二指肠粘膜的活检组织样品中的促炎性细胞因子IL-2的基因表达(mRNA)相关；
图2是通过荧光显微镜显示乳糜泻患者的十二指肠上皮细胞中的荧光信号的图像，荧光证实肠上皮细胞中存在PPAR Y受体；
图3是通过荧光显微镜显示在乳糜泻患者的十二指肠上皮细胞中存在PPARy受体的另一图像；
图4是通过荧光显微镜显示荧光信号缺失，因此健康对照组的十二指肠上皮细胞中缺乏PPAR Y受体的图像；
图5是显示荧光信号缺失，因此阴性对照的十二指肠上皮细胞缺乏PPAR Y受体的另一图像；
图6示出显示药物存在时培养的活检组织块中，促炎性细胞因子IL-2的基因表达(mRNA)降低的示意 图7示出显示药物存在时培养的活检组织块中，促炎性细胞因子TNF- α的基因表达(mRNA)降低的示意图；图8示出显示药物存在时培养的活检组织块中，促炎性细胞因子IFN-Y的基因表达(mRNA)降低的示意图。
发明内容
本发明的一般目标在于针对具有药理学活性的化合物应用提供新的恰当适应证。因此，本发明的主要目标之一是提供对乳糜泻的局部免疫性炎症成分具有选择性作用的化合物。考虑到这些目标，根据本发明的一般方面，提供具有以下共有化学结构的化合物(A)
权利要求
1.一种5-氨基水杨酸(美沙拉秦)的衍生物在制备治疗乳糜泻中的免疫性炎症成分的药物中的用途，所述5-氨基水杨酸(美沙拉秦)的衍生物选择包括下列化合物
2.一种5-氨基水杨酸(美沙拉秦)及其药用可受盐或酯在制备治疗乳糜泻的免疫性炎症成分的药物中的用途。
3.根据权利要求I至2中任一项所述的用途，所述药物用于治疗难治性乳糜泻患者的免疫性炎症。
4.根据权利要求I至2中任一项所述的用途，所述药物用于治疗节食的乳糜泻患者由于饮食紊乱引发的免疫性炎症反应。
5.根据权利要求I至2中任一项所述的用途，所述药物用于治疗乳糜泻的免疫性炎症成分，来缩短临床和/或组织学消退时间。
6.根据权利要求I至2中任一项所述的用途，所述药物用于选择性阻断乳糜泻中的细胞因子释放。
7.根据权利要求I至2中任一项所述的用途，所述药物用于治疗选择性局限于十二指肠和近端空肠粘膜水平的免疫性炎症。
8.5-氨基水杨酸(美沙拉秦)及其药用可受盐或酯在制备一种局限于十二指肠和近端空肠粘膜水平给药来治疗乳糜泻的免疫性炎症成分的药剂的用途。
全文摘要
一方面，本发明涉及氨基-水杨酸-氨苯基丙酸化合物用于治疗乳糜泻中的炎症成分。这些化合物通过阻断乳糜泻中释放的细胞因子而发挥作用，且在治疗对饮食不耐受的患者、在饮食紊乱(dietary error)以及在减少乳糜泻消退时间方面特别有用。
文档编号A61K31/606GK102641279SQ20111039802
公开日2012年8月22日 申请日期2008年12月23日 优先权日2007年12月24日
发明者塞尔吉奥·巴罗尼, 塞尔瓦托·贝林维亚 申请人:朱利亚尼国际有限公司