专利名称：用于雾化的无防腐剂胰岛素制剂和系统以及方法
技术领域：
本申请总体涉及胰岛素制剂领域，并且具体涉及可以使用高频振动网格的雾化器雾化的胰岛素制剂。
背景技术：
多种胰岛素制剂已经广泛使用多年。这些制剂主要设计有一个长的保质期并典型地通过注射给药。本申请涉及特定地适用于以雾化喷雾形式通过吸入输送的一种胰岛素制剂。
发明内容
在一个实施例中，提供一种具体地用于雾化的胰岛素制剂。该制剂包括大量的水和少量的胰岛素。进一步，制剂不含防腐剂以允许使用振动孔板雾化制剂，而胰岛素制剂没有大量发泡。例如，该制剂不包括间甲酚、甲酚或者苯酚等。在一个方面，胰岛素具有大约100IU/ml到大约1200IU/ml的人胰岛素浓度，更优选地，具有大约200IU/ml到大约800IU/ml的人胰岛素浓度。而且，水的体积量可为大约99. 8%到大约97. 0%，以及人胰岛素的体积量可为大约0. 2%到大约3. 0%。在另一个实施例中，提供一种具体地用于雾化的胰岛素制剂。该制剂主要包括大量的水和少量的胰岛素、HC1、NaOH。该制剂不含防腐剂，从而使该制剂可以由振动孔板雾化，而所述胰岛素制剂没有大量发泡。在一个方面，胰岛素具有大约100IU/ml到大约1200IU/ml的人胰岛素浓度，更优选地，具有大约200IU/ml到大约800IU/ml的人胰岛素浓度。同时，水的体积量可为大约99. 8%到大约97. 0%，以及人胰岛素的体积量占大约0. 2%到大约3. 0%。在另一个实施例中，本发明提供一种具体地用于雾化的胰岛素制剂，该制剂包括大量的水和少量的胰岛素。该制剂能够使用振动孔板被雾化为喷雾，该具有多个孔的振动孔板的振动频率在大约50kHz到150kHz。并且，胰岛素制剂的量最大到大约200 u L，并且其中雾化97%的制剂的时间小于大约22秒。在特定的方面，该胰岛素制剂不含防腐剂，从而使该制剂可以由振动孔板雾化，而该制剂没有大量发泡。进一步，胰岛素可具有大约100IU/ml到大约1200IU/ml的人胰岛素浓度，更优选地，可具有大约200IU/ml到大约800IU/ml的人胰岛素浓度。
本发明的一个实施例还提供一种用于雾化胰岛素制剂的示例性的方法，该方法包括使用胰岛素制剂，该胰岛素制剂包括大量的水，以及少量的胰岛素、HCl和NaOH。将一定量的胰岛素制剂供给到具有多个孔的振动孔板的后侧。当胰岛素制剂在后侧时使孔板振动。振动使供给的胰岛素作为雾化的喷雾从孔板的前侧喷出，而不用大量发泡该胰岛素制剂。在一个步骤，至少大约97%的制剂被喷出。同时，胰岛素制剂的量最大到大约200 u L，并且其中雾化97%的制剂的时间小于大约11秒。在另一方面，振动孔板的振幅小于大约4 m，有些情况下小于大约3 u m,并且在另外的情况下小于大约2 u m。进一步，雾化的喷雾可以包括平均尺寸在大约3 ii m到大约8 u m、优选地在大约3 y m到大约6 y m的范围内的雾化液滴。当孔板振动时，有少于3%的制剂，在一些情况下少于大约1%，并且更优选地少于约0. 1%的制剂转化为泡沫。在一个特定的方面，胰岛素具有大约200IU/ml到大约800IU/ml的人胰岛素浓度。 同时，孔板的直径范围可以从大约5_到大约8mm,孔的尺寸范围从大约3 y m到大约8 y m,厚度范围从大约50微米到大约70微米，以及在大约50kHz到大约150kHz的频率范围内振动。在另一实施例中，本发明提供一种雾化系统，包括吸入器，其包括限定喷口的外壳和设置在所述外壳中的气雾发生器。该气雾发生器包括具有前表面和后表面的可振动膜和用于使该膜振动的可振动元件。该系统还包括容纳一定量的胰岛素制剂的容器，该制剂主要包括大量的水和少量的胰岛素。制剂不含防腐剂，使得所述制剂可以使用振动孔板进行雾化，而所述制剂没有大量发泡。在一个方面，胰岛素具有大约200IU/ml到大约800IU/ml的人胰岛素浓度。在另一方面，孔板具有的孔的尺寸范围从大约3 u m到大约8 u m。进一步，可振动膜可被构造成以小于大约2 ii m的频率振动。
图I是根据本发明的分配设备的一个实施例的部分剖开的透视图。图2是图I的分配设备的更多细节的视图。图3是显示雾化不同的胰岛素制剂所需要的时间的图表。图4是显示雾化不同的胰岛素制剂以及水和盐水所需要的时间的图表。图5是显示当添加乙二醇时雾化不同的胰岛素制剂所需要的时间的图表，包括示例1-3的制剂。
具体实施例方式本发明的一个特定实施例提供一种无防腐剂的胰岛素制剂，该制剂可以用于雾化设备来提供胰岛素雾化喷雾。更具体地，该胰岛素制剂不含任何防腐剂，包括苯酚、间甲酚、氯甲酚、百里香酚和其混合物，等。由于没有防腐剂，该制剂可以使用以高频率工作的振动网格或者振动孔板将其作为液体喷雾来雾化。由于没有防腐剂，允许一定剂量的制剂与振动网格接触，而该制剂没有大量发泡。反过来，制剂可以更快的雾化。进一步，基本上所有的液体都可以被雾化。
该制剂包括大量的水和少量的人胰岛素。该制剂还可以包括不同浓度的人胰岛素。例如，制剂的胰岛素浓度范围可以从大约100IU/ml到大约1200IU/ml，更优选地，具有从大约200IU/ml到大约800IU/ml的范围。除了水和人胰岛素，制剂还可以包括锌，醋酸盐，氯化物和钠。锌离子和醋酸根离子来自药物物质，例如胰岛素。氯离子和钠离子在胰岛素溶解并调整PH值期间被添加。只是作为举例，对于800IU/ml的胰岛素制剂，NaCl浓度可以为大约20mM，对于400IU/ml的胰岛素制剂，NaCl浓度可以为大约10mM，对于200IU/ml的胰岛素制剂，NaCl浓度可以为大约5mM。以下为根据本发明使用的非限定性的不同的无防腐剂制剂的实例。例1800IU/ml的胰岛素制剂在该例子中，通过将1400mg的人胰岛素(每个胰岛素六聚体具有2到4个Zn2+)悬、浮在44ml水中制得50ml的800IU的胰岛素溶液，然后通过加入I. Oml的IN HCl使pH值约为3. 0来溶解胰岛素。在胰岛素全部溶解后，慢慢加入I. 6ml的IN NaOH来用滴定法测量胰岛素溶液，使PH值为7. 4。最后，加水至50ml。例2400IU/ml的胰岛素制剂在该第二例子中，通过将700mg的人胰岛素(每个胰岛素六聚体具有2到4个Zn2+)悬浮在44ml的水中制得50ml的400IU的胰岛素溶液，然后通过加入0. 5ml的IN HCl使PH值为约3. 0来溶解胰岛素。在胰岛素全部溶解后，慢慢加入约0. 8ml的IN NaOH来用滴定法测量胰岛素溶液，使PH值为7. 4。最后，加水至50ml。例3200IU/ml的胰岛素制剂在该第三例子中，通过将350mg的人胰岛素(每个胰岛素六聚体具有2到4个Zn2+)悬浮在44ml的水中制得50ml的200IU的胰岛素溶液，然后通过加入0. 25ml的IN HCl使pH值为约3. 0来溶解胰岛素。在胰岛素全部溶解后，慢慢加入约0. 4ml的IN NaOH来用滴定法测量胰岛素溶液，使PH值为7. 4。最后，加水至50ml。多种吸入器或雾化器可以用于雾化无防腐剂溶液。例如，一种雾化设备，可包括外壳，该外壳限定分配出口 ；可振动膜，该可振动膜的前表面在出口处露出，后表面用于接收待分配的液体；以及振动机构,该振动机构连接至外壳并且可操作成使该振动膜振动，以分配通过该膜的液体的喷雾。在一些情况下，液体输送系统可以用于从膜的后表面输送测定量的液体。以这种方式，通过使振动机构运行足以完全雾化后表面的测定量的液体的操作时段，使该测定量的液体在出口处是可分配的。可以使用的雾化器的几种类型的例子在与本申请同日提交的、名称为“无防腐剂的单一剂量吸入器系统”的共同待审的美国申请13/004，622，中描述，在前通过引用并入本文。参照图1，描述了吸入器的一个实施例。图I是吸入器100的局部剖开的视图。吸入器100可以用于连接到供给液体胰岛素的各种容器。例如，吸入器100可以与单位剂量的泡罩封装件一起使用来供给测定量的胰岛素到吸入器。吸入器100包括两个组件102和112。第一组件102限定用于电子电路和电池的隔室，以及第二组件112限定具有分配出口 105的外壳，并包括可振动膜气雾发生器108和可以沿着所示的箭头115闭合的盖子104。气雾发生器108具有暴露于出口管111处露出的前表面和与待分配的液体接触的后表面109。气雾发生器108连接到组件112的外壳并且可以操作成经由喷口 105来分配喷雾形式的活性药物制剂。美国专利 5164740、6629646、6926208、7108197、5938117、6540153、6540154、7040549、6921020、7083112、7628339、5586550、5758637、6085740、6467476、6640804、7174888、6014970、6205999、6755189、6427682、6814071、7066398、6978941、7100600,7032590,7195011中描述的示例性的气雾发生器可以在此使用，通过引用并入本文。这些参考文献描述了示例性的气雾发生器，制造这种气雾发生器的方式以及供应液体到气雾发生器的方式，至少这些特征通过引用并入本文。气雾发生器可包括可振动膜，该可振动膜具有锥形孔，其尺寸在大约m到大约8 u m的范围，优选的，为大约3 u m到大约6 U m的范围，在有些情况下为大约4 y m。可振动膜可以是圆顶形的并且由环绕孔的环形压电元件振动。可振动膜的直径在大约5_到大约8_的范围内。可振动膜的厚度范围为大约50微米到大约70微米。典型地，可振动膜将在以大约50kHz到150kHz的范围内的频率振动。进一步，为了最小化胰岛素制剂的发泡，可振动膜可以小于大约4 iim、优选地小于3 u m并且更优选地小于2 u m的振幅振动。
每次测定量的液体供给到吸入器100，其被输送到气雾发生器的后表面109。因此，对于每次使用，通过气雾发生器的操作，测定量的雾化药品制剂可以在喷口出口 105处分配。吸入器100还包括接收容器的内容物的槽107，从而该内容物可以供给到气雾发生器108。槽107具有凹形并限定通向振动的气雾发生器108的流体通道。图2显示了气雾发生器108的振动膜109的更多细节。当一定量的液体被分配时，指示灯120开始闪烁以告诉病人吸入器100准备运行。此后不久的任何时间，患者可以通过喷口 105吸入。患者吸入量通过流量传感器探测，其反过来激活雾化发生器108产生雾化颗粒进入管道111。气雾沿着箭头121显示的方向夹带在吸入气流中，并通过呼吸系统流入病人的肺部。当所有剂量被雾化，这可能需要一次或几次呼吸，“剂量结束”指示灯121第二次亮，来示意病人所有剂量已经被输送。全部剂量的输送是当至少95%的剂量被输送，更优选98%的剂量被输送，更优选当超过99%的剂量被输送时实现的。在一个实施例中，到雾化发生器的开口漏斗足够大，使得输送到雾化发生器的液体全部输送。为了接受这些剂量，病人可能需要做几次吸入或者一次吸入，这取决于输送到网格的量和病人的肺活量。每次吸入需要做深呼吸来保证气雾到达肺的深处。不含防腐剂的胰岛素制剂是特别有用的，因为它们接触到振动膜时不会大量的发泡。反过来，这允许制剂被迅速雾化。关键的特征在于，一定剂量的制剂需要被迅速雾化，使用户可以在很短的时间内吸入胰岛素。在大多数情况下，希望限制服用制剂所需的吸入次数。根据用户的吸入能力，希望以约I至3次呼吸服用整个剂量。典型的剂量的范围从约40 ii L至200 ii L左右。足够快地雾化这些量，以允许它们在几次呼吸中被吸入，是本发明的关键特征。希望在少于约22秒、更优选地少于约15秒，雾化这些量，从而允许他们将在I至3次呼吸中被吸入。图3和图4的图表显示了本发明的胰岛素制剂如何提供了这个关键的特征，同时市场上的胰岛素制剂无法在可接受的时间范围内进行雾化。如图所示，优泌林(Humalin)、来得时(Lantus)和优泌乐(Humalog)制剂雾化IOOii L的胰岛素制剂花了超过30秒的时间。这是因为这些制剂存在大量的发泡，阻止了制剂从振动膜的前端面作为液滴喷射出。进一步，对于Lantus的制剂，在测试结束时剩余6. L。优选地，基本上所有的液体都被雾化，并且典型地剩余少于大约3 u L，其对应的雾化效率最少为97%。与包含防腐剂的胰岛素制剂对比，本发明的胰岛素制剂(浓度为200IU、400IU和800IU，分别对应于示例3、示例2、示例I)在约10秒钟内均被雾化。剩余的制剂不到3 ii L，超过97%的制剂都被雾化。由于在10秒左右雾化这个剂量，大多数人，包括儿童，都能够在约I到3次呼吸中吸入全部剂量。本发明的胰岛素制剂能够以与水和盐溶液基本上以相同的速率雾化。发泡的一个重要的原因是由于在制剂中使用的防腐剂。例如，许多制剂中含有2.5-3. 15毫克/毫升的防腐剂间甲酚。然而，图4发现这种添加剂对发泡没有影响。因此，去除这种防腐剂会大幅消除发泡和显著增加雾化倍率。作为一个具体的例子，每毫升HUMAL0G含有100IU赖脯，16毫克甘油，I. 88毫克磷、酸氢二钠，3. 15毫克元间甲酚，氧化锌含量调节到提供0. 0197毫克锌离子，微量苯酚和注射用水。赖脯胰岛素的pH值为7. 0-7. 8，并且盐酸(10%)和/或氢氧化钠(10%)可以被添加来调节pH值。作为另一个例子，LANTUS包括溶解在透明的含水流体中的甘精胰岛素。每毫升LANTUS (甘精胰岛素注射液)含有100IU (3. 6378毫克)甘精胰岛素。对于IOml小玻璃容器，非活性成分为30微克锌、2. 7毫克间甲苯酚、20毫克85%甘油、20微克聚山梨醇酯20和注射用水。对于3毫升容器，非活性成分为30微克锌、2. 7毫克间甲苯酚、20毫克85%甘油和注射用水。通过添加盐酸和氢氧化钠的水溶液来调节pH值。LANTUS的pH值约为4。此外，每毫升Humulin含有500IU的人胰岛素、16毫克甘油，2. 5毫克间甲苯酚作为防腐剂，以及计算补充内源性锌的氧化锌，以获得总锌含量为0. 017毫克/100单位。可在制造过程中添加氢氧化钠和/或盐酸，来调节PH值。作为另一个例子，Humalin R制剂是100IU重组人胰岛素，16毫克(174mM)甘油、
2.5毫克间甲酚(22. 7mM,0. 25%)，HCl和氢氧化钠。最后，Novolin R制剂是100IU重组人胰岛素、甘油、间甲酚、HCl和氢氧化钠。其他含有防腐剂的制剂，在美国专利NO. 6，489，292和6，211，144中描述，通过引用并入本文。这些防腐剂可以包括苯酚、间甲酚、氯甲酚、麝香草酚及其混合物。一些类似的非苯酚的防腐剂，包括双环或三环脂肪醇和嘌呤，如双环脂肪醇，包括单醇类，例如异松菔醇、2，3-菔烧二醇(pinandiol)、桃金娘醇(myrtanol),冰片、降冰片(norborneol)或_醇、三环脂肪醇、I-金刚烷醇和嘌呤，如腺嘌呤、鸟嘌呤或次黄嘌呤等。如这些专利中所述，这些防腐剂确保胰岛素的稳定。然而，在这些专利中所描述的包含在制剂中的防腐剂会导致制剂在面临振动的孔板时发泡，显著增加雾化时间。本发明的制剂不含有防腐剂或稳定剂。这样，很少或根本没有泡沫出现，使几乎所有的气雾发生器迅速雾化制剂。一些胰岛素制剂还包括表面活性剂或洗涤剂。这些也可以导致在存在振动的孔板或网格时产生泡沫。本发明的制剂也避免使用这种表面活性剂或洗涤剂。尽管本发明的制剂没有使用防腐剂，制剂的完整性仍然可以通过适当的包装和保质期的管理来保证。这样，制剂可以不含防腐剂，但商业上是可行的。图5示出当以每100IU( I毫升)加入20 u L乙二醇添加到示例1_3的制剂时发生了什么。然后将这些与图4的HumaliruLantus和Humalog,盐水和水的例子对比。如图所示，乙二醇的加入基本上对示例1-3的雾化时间没有影响，从而确定乙二醇没有促进发泡，如前所述发泡主要是防腐剂造成的。 为了清楚和理解，现在已经详细描述了本发明。但可以理解，在附属的权利要求的范围内可以进行某些修改和变化。
权利要求
1.一种具体地用于雾化的胰岛素制剂，所述制剂包括 大量的水； 少量的胰岛素； 其中所述制剂不含防腐剂，以允许使用振动孔板使所述制剂雾化，而所述胰岛素制剂没有大量发泡。
2.如权利要求I所述的胰岛素制剂，其中所述胰岛素具有大约100IU/ml到大约1200IU/ml的人胰岛素浓度。
3.如权利要求I所述的胰岛素制剂，其中所述水的体积量为大约99.8%到大约97. 0%，以及所述人胰岛素的体积量为大约0. 2%到大约3. 0%。
4.如权利要求I所述的胰岛素制剂，其中所述制剂不包括间甲酚、甲酚或者苯酚。
5.一种具体地用于雾化的胰岛素制剂，所述制剂主要包括 大量的水； 少量的胰岛素； 少量的HCl ； 少量的NaOH ； 其中所述制剂不含防腐剂，使得所述制剂可以使用振动孔板雾化，而所述制剂没有大量发泡。
6.如权利要求5所述的胰岛素制剂，其中所述胰岛素具有大约100IU/ml到大约1200IU/ml的人胰岛素浓度。
7.如权利要求5所述的胰岛素制剂，其中所述水的体积量为大约99.8%到大约97. 0%，以及所述人胰岛素的体积量为大约0. 2%到大约3. 0%。
8.一种具体地用于雾化的胰岛素制剂，所述制剂包括 大量的水； 少量的胰岛素； 其中所述制剂能够使用振动孔板雾化为喷雾，所述具有多个孔的振动孔板以从大约50kHz到150kHz的范围内的频率振动，并且其中所述胰岛素制剂的体积量最大达到大约200 u L，并且其中雾化97%的胰岛素制剂的时间小于大约22秒。
9.如权利要求8所述的胰岛素制剂，其中所述胰岛素制剂不含防腐剂，使得所述制剂可以使用振动孔板雾化，而所述制剂没有大量发泡。
10.如权利要求8所述的胰岛素制剂，其中所述胰岛素具有大约100IU/ml到大约1200IU/ml的人胰岛素浓度。
11.一种雾化胰岛素制剂的方法，所述方法包括 提供胰岛素制剂，所述胰岛素制剂包括大量的水，以及少量的胰岛素、HCl和NaOH ； 供给一定量的胰岛素制剂到具有多个孔的孔板的后侧； 当所述胰岛素制剂在所述后侧时振动所述孔板，其中振动使供给的胰岛素作为雾化的喷雾从所述孔板的前侧喷出，而所述胰岛素制剂没有大量发泡。
12.如权利要求11所述的方法，其中至少大约97%的制剂被喷出。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述胰岛素制剂的体积量最大达到大约100yL，并且其中雾化97%的制剂的时间小于大约11秒。
14.如权利要求11所述的方法，还包括以小于大约2的振幅振动所述孔板。
15.如权利要求11所述的方法，其中所述雾化的喷雾包括平均尺寸在大约3y m到大约8um的范围内的雾化液滴。
16.如权利要求11所述的方法，其中在振动所述孔板时，小于3%的所述制剂转化为泡沫。
17.如权利要求11所述的方法，其中所述胰岛素具有大约100IU/ml到大约1200IU/ml的人胰岛素浓度。
18.如权利要求11所述的方法，其中所述孔板具有尺寸范围从大约3y m至8 y m的孔，并且以从大约50kHz至大约150kHz的范围内的频率振动。
19.一种雾化系统,包括 吸入器，所述吸入器包括限定喷口的外壳和设置在所述外壳中的气雾发生器，其中所述气雾发生器包括具有前表面和后表面的可振动膜和用于使所述可振动膜振动的可振动元件； 容器，所述容器容纳一定量的胰岛素制剂，所述制剂包括大量的水和少量的胰岛素，其中所述制剂不含防腐剂，使得所述制剂可以使用振动孔板进行雾化，而所述制剂没有大量发泡。
20.如权利要求20所述的系统，其中所述胰岛素具有大约100IU/ml到大约1200IU/ml的人胰岛素浓度。
21.如权利要求20所述的系统，其中所述孔板具有孔，所述孔的尺寸范围从大约3到大约8 ii m。
22.如权利要求20的系统，其中所述可振动膜被构造成以小于大约2ii m的频率振动。
全文摘要
一个实施例描述了一种具体地用于雾化的胰岛素制剂。所述制剂包括大量的水和少量的胰岛素。而且，所述制剂不含防腐剂，不含间甲酚、甲酚或者苯酚，以允许使用振动孔板雾化所述制剂，而所述胰岛素制剂没有大量发泡。
文档编号A61M11/00GK102740911SQ201180005836
公开日2012年10月17日 申请日期2011年1月12日 优先权日2010年1月12日
发明者约翰·S·巴顿, 耶胡达·伊夫里, 赖安·S·巴顿, 郭美常 申请人:舞跃药业公司