基于两亲共聚物的具有增大表面积的生物活性物质制剂的制作方法

专利名称：基于两亲共聚物的具有增大表面积的生物活性物质制剂的制作方法
基于两亲共聚物的具有增大表面积的生物活性物质制剂本发明涉及基于热塑性可加工两亲共聚物的具有增大表面的生物活性物质的固体制剂，其中所用两亲共聚物包括至少一种含聚醚的接枝聚合物。此外，本发明涉及生产该制剂的方法。
表面的增大经由制剂的部分或完全发泡实现。公知发泡塑料可以经由含有挥发性发泡剂的熔体的挤出而生产。还已知可以影响泡沫形态的条件。
例如，M.Lee 等人在 Polymer Engineering and Science,第 38 卷，第 7 期，1998 中描述了用超临界二氧化碳的发泡聚乙烯/聚苯乙烯共混物的挤出。此外，Han等在 “Polymer Engineering and Science,第 42 卷，第 11 期，2094-2106”中描述了用超临界二氧化碳的聚苯乙烯的发泡挤出。ff. Michaeli 等，ANTEC 2007/ 第 3043-3045 页；Lee 等，Polym Int 49:712-718(2000)为涉及该主题的其他出版物。WO 2007/051743公开了 N-乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的水溶性或水分散性共聚物在药物、化妆品、食品技术、农用技术或其他技术应用中作为增溶剂的用途。该文献非常一般性地说明了相应的接枝聚合物也可与活性成分以熔体加工。WO 2009/013202公开了可将N-乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的这些接枝聚合物在挤出机中熔化并与粉末或液体活性成分混合，其中所述挤出方法在显著低于该活性成分的熔点的温度下进行。EP-A O 932 393公开了经由包含活性成分和热塑性聚合物如N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物的含活性成分的聚合物熔体的挤出和发泡得到的固体发泡药物剂型。这些发泡药物剂型据说与未发泡的挤出物相比显示出显著改善的活性成分的释放。WO 2005/023215描述了含活性成分的片状聚合物颗粒，其中这些经由熔体挤出和通过使用气体使熔体发泡而得到。所述聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯或Eudragit EIOOPOo片状发泡颗粒据说可在含水环境中更快速地释放活性成分。然而，迄今为止已知的用于生物活性物质的泡沫配制剂在泡沫的机械稳定性方面仍不令人满意。此外，在微溶于水的活性成分的制剂的情况下，溶解性能仍不令人满意。本发明目的是找到可以通过熔体挤出的吸引人的方法获得且允许活性成分的改善释放的含活性成分制剂。另一目的是提供活性成分的稳定无定形包埋。本发明的目的还包括配制剂的机械性能的改善。因而找到了引言中所定义的制剂。还找到了生产该类型的活性成分剂型的方法。制剂表面的增大经由制剂的部分或完全发泡进行。“部分或完全发泡”在本发明中是指发泡方法实现了压制制剂的密度的1-99%的密度。所得密度优选为2-50%。发泡方法可以借助光学或电子显微照片肉眼评价，或可以经由直接密度测定而测量。下文所用术语“发泡”也为“部分或完全发泡”的同义词。本发明固体发泡活性成分制剂可以包含作为活性成分的任意物质，其可以在工艺条件下不分解地掺入聚合物熔体中。合适的两亲共聚物为含聚醚的接枝聚合物。这些聚合物经由乙烯基单体在聚醚组分存在下自由基聚合得到，聚醚用作接枝基体。特别适合生产发泡制剂的物质是聚醚接枝聚合物，其经由如下组分的混合物的自由基引发聚合而得到i) 30-80重量％N-乙烯基内酰胺，ii) 10-50重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-50重量％聚醚，条件是i)、ii)和iii)之和为100重量％。在一个工艺方案中，使聚醚共聚物与微溶于水的聚合物和微溶于水的活性成分紧密混合，并且将该混合物在共聚物的玻璃化转变温度以上加热。聚醚共聚物易溶于水，而这是指在20°C下I份共聚物溶于1-10份水中。
在本发明的一个实施方案中，优选聚醚共聚物由如下组分得到i) 30-70重量%N-乙烯基内酰胺，ii) 15-35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-35 重量 ％ 聚醚。特别优选使用的聚醚共聚物可由如下组分得到i) 40-60重量％N_乙烯基内酰胺，ii) 15-35重量％乙酸乙烯酯，iii) 10-30 重量 ％ 聚醚。非常特别优选使用的共聚物可由如下组分得到i) 50-60重量％N_乙烯基内酰胺，ii) 25-35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-20 重量 ％ 聚醚。就优选和特别优选的组成而言，也适用组分i)、ii)和iii)之和为100重量％的条件。所用N-乙烯基内酰胺可以包含N-乙烯基己内酰胺或N-乙烯基吡咯烷酮或其混合物。优选使用N-乙烯基己内酰胺。将聚醚用作接枝基体。可以使用的聚醚优选包括聚亚烷基二醇。聚亚烷基二醇的分子量可为1000-100000D [道尔顿]，优选1500-35000D，特别优选1500-10000D。分子量基于根据DIN 53240测量的OH值测定。可以使用的特别优选的聚亚烷基二醇包括聚乙二醇。其他合适的物质为聚丙二醇、聚四氢呋喃或由2-乙基环氧乙烷或2，3- 二甲基环氧乙烷得到的聚丁二醇。其他合适的聚醚为由氧化乙烯、氧化丙烯或氧化丁烯得到的聚亚烷基二醇的无规或嵌段类型的共聚物，其中实例为聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物。嵌段共聚物可以为AB型或ABA型。优选的聚亚烷基二醇尤其还有在一个或两个OH端基上烷基化的那些。可以使用的烷基包括支化或非支化C1-C22烷基，优选C1-C18烷基，例如甲基、乙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基。生产本发明聚醚共聚物的一般方法是本身已知的。生产方法使用自由基引发聚合，优选在溶液中、在非水有机溶剂中或在混合非水/含水溶剂中。合适的生产方法例如描述于WO 2007/051743和WO 2009/013202中，明确将其中关于生产方法的公开内容引入本文作为参考。在本发明中表述“微溶于水”的含义如下在本发明中，术语“微溶于水”包括微溶性物质至基本不溶性物质且指对于20°C下要将物质溶于水，每g物质需要至少IOOg至IOOOg水。在基本不溶性物质的情况下，每g物质需要至少IOOOOg水。在说明书中下文所用缩略术语“微溶性”是指“微溶于水”。该制剂对于配制药物活性成分，尤其是微溶性活性成分特别合适。合适的活性成分的实例为醋丁洛尔、乙酰半胱氨酸、乙酰水杨酸、阿昔洛韦、 阿普唑仑、白蛋白、阿法骨化醇、尿囊素、别嘌醇、氨溴素、阿米卡星、阿米洛利、氨基乙酸、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、氨苄西林、抗坏血酸、阿司帕坦、阿司咪唑、阿替洛 尔、阿西美辛、倍氯米松、节丝肼、benzalkoniumhydroxide、苯佐卡因、苯甲酸、倍他米松(betametasone)、苯扎贝特、生物素、比哌立登、比索洛尔、溴西泮、溴己新、溴隐亭、布地奈德、丁苯羟酸、丁咯地尔、丁螺环酮、咖啡因、樟脑、卡托普利、卡马西平、卡比多巴、卡钼、头孢克洛(cefachlor)、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢克厢、头孢噻厢、头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、氯霉素、氯己定、氯苯那敏、氯噻酮、胆碱、环胞素、西司他丁、西咪替丁、环丙沙星、西沙比利、顺钼、克拉霉素、克拉维酸、氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、克霉唑、氯氮平、可待因、考来烯胺、色甘酸、氰钴胺、环丙孕酮、去氧孕烯、地塞米松、右泛醇、右美沙芬、右丙氧芬(dextropropoxiphene)、地西泮、双氯芬酸、地高辛、双氢可待因、双氢麦角胺、地尔硫萆、苯海拉明(diphenhydramine)、双卩密达莫、安乃近、丙卩比胺、多潘立酮、多巴胺、多西环素、依那普利、恩氟沙星、麻黄碱、肾上腺素、麦角骨化醇、麦角胺、红霉素、雌二醇、炔雌醇、依托泊苷、蓝桉(Eucalyptus globules)、法莫替丁、非洛地平、非诺贝特、非诺特罗、芬太尼、黄素单核苷酸、氟康唑、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、氟他胺、呋塞米、吉非贝齐、庆大霉素、银杏、格列本脲、格列卩比嗪、光果甘草(Glycyrrhiza glabra)、愈创甘油醚、氟哌啶醇、肝素、透明质酸、氢氯噻嗪、氢可酮、氢化可的松、氢吗啡酮、羟基四环素(hydroxytetracycline)、ipratropium hydroxide、布洛芬、亚胺培南、卩引哚美辛、碘海醇、碘帕醇、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、异维A酸、酮替芬、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸、labetalon、乳果糖、卵磷脂、左卡尼汀、左旋多巴、左谷酰胺、左炔诺孕酮、左甲状腺素、利多卡因、脂肪酶、赖诺普利、洛哌丁胺、劳拉西泮、洛伐他汀、甲羟孕酮、薄荷醇、甲氨蝶呤、甲基多巴、甲泼尼龙、甲氧氯普胺、美托洛尔、咪康唑、咪达唑仑、米诺环素、米诺地尔、米索前列醇、吗啡、复合维生素和矿物质、制霉菌素、甲麻黄碱、萘呋胺、萘普生、新霉素、尼卡地平、尼麦角林、烟酰胺、烟碱、烟酸、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼扎替丁、炔诺酮、诺氟沙星、炔诺孕酮、去甲替林、氧氟沙星、奥美拉唑、昂丹司琼、胰酶制剂、泛醇、泮托拉唑、泛酸、对乙酰氨基酚、青霉素G、青霉素V、苯巴比妥、己酮可可碱、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、苯妥英、批罗昔康、多黏菌素B、聚维酮碘、普伐他汀、普拉西泮、哌唑嗪、泼尼松龙、泼尼松、丙谷美辛、普罗帕酮、普萘洛尔、伪麻黄素、吡哆醇、奎尼丁、雷米普利、雷尼替丁、利血平、视黄醇、核黄素、利福平、芦丁、糖精、沙丁胺醇、salcatonin、水杨酸、西地那非、辛伐他丁、生长激素、索他洛尔、螺内酯、硫糖铝、舒巴坦、新诺明、舒必利、他莫昔芬、替加氟、替诺昔康、替普瑞酮、特拉唑嗪、特布他林、特非那定、茶碱、硫胺、噻洛芬酸、噻氯匹定、噻吗洛尔、氨甲环酸、维甲酸、曲安西龙、萘德、氨苯蝶啶、甲氧苄啶、曲克芦丁、尿嘧啶、丙戊酸、万古霉素、维拉帕米、维生素E、亚叶酸、齐多夫定、佐替平。根据本发明还可以配制维生素。这些包括A族、B族的维生素，以及因此不仅B1、B2、B6和B12以及烟酸和烟酰胺，还有具有维生素B性能的化合物如腺嘌呤、胆碱、泛酸、生物素、腺苷酸、叶酸、乳清酸、潘氨酸、肉碱、对氨基苯甲酸、肌醇和α -硫辛酸，以及C族、D族、E族、F族、H族、I和J族、K族和P族的维生素。可以使用的其他活性成分为植物保护试剂、其他生物杀伤剂或兽用药物中所用物质。该制剂还可以接收其他热塑性可加工聚合物与两亲共聚物的加料。可以用于聚合物基体的其他热塑性可加工聚合物为无定形的本发明热塑性聚合物。特别合适的聚合物为N-乙烯基吡咯烷酮的水溶性热塑性可加工的均聚物或共聚物或所述聚合物的混合物。该聚合物的玻璃化转变温度通常为80-190°C，优选90-175°C。合适均聚物的实例为Fikentscher K值为10-30的聚合物。合适的共聚物可以包含作为共聚单体的不饱和羧酸如甲基丙烯酸、巴豆酸、马来酸或衣康酸及其与具有1-12个，优选1-8个碳原子的醇的酯或丙烯酸羟乙基酯或丙烯酸羟丙基酯和相应甲基丙烯酸酯，(甲基)丙烯酰胺，马来酸和衣康酸的酐和半酯(其中半酯优选仅在聚合反应之后形成)，或乙烯基单体如N-乙烯基己内酰胺、乙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯和丙酸乙烯酯，或这些共聚单体的混合物。因此，合适的物质例如为N-乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯酯和丙酸乙烯酯的三元共聚物。丙烯酸为优选的共聚单体且乙酸乙烯酯为特别优选的共聚单体。所包含的共聚单体的量可以为20-70重量％。在本发明中非常特别优选如下共聚物，其由60重量％N-乙烯基吡咯烷酮和40重量％乙酸乙烯酯得到。 合适的聚合物的其他实例为氯乙烯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羟基丁酸酯的均聚物或共聚物以及乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物。此外，活性成分制剂还可以包含淀粉、降解淀粉、酪蛋白、果胶、甲壳质、脱乙酰壳多糖、明胶或紫胶作为基体组分，其中这些可以在加入常规增塑剂下以熔体加工。此外，本发明制剂可以以至多50重量％的量包含常规药物助剂如填充剂、润滑齐U、脱模剂、流动调节剂、增塑剂、染料和稳定剂。这些量及下述量总是基于制剂的总重量(=100%)。可以提及的填充剂的实例为镁、铝、硅和钛的氧化物以及乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、季戊四醇及其衍生物，其中填充剂的量为O. 02-50重量％，优选O. 2-20重量％。可提及的流动调节剂的实例为长链脂肪酸如C12、C14、C16和C18脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯，蜡如巴西棕榈蜡以及卵磷脂，其中该量为O. 1-30重量％，优选O. 1-5 重量 ％。可提及的增塑剂的实例不仅有低分子量的聚氧化烯如聚乙二醇、聚丙二醇和聚亚乙基亚丙基二醇，还有多元醇如丙二醇、甘油、季戊四醇和山梨糖醇以及二乙基磺基琥珀酸钠、甘油单乙酸酯、甘油二乙酸酯和甘油三乙酸酯以及硬脂酸的聚乙二醇酯。在此增塑剂的量为约O. 5-15重量％，优选O. 5-5重量％。可提及的润滑剂的实例为铝或钙的硬脂酸盐和滑石以及聚硅氧烷，其中这些的量为O. 1-5重量％，优选O. 1-3重量％。可提及的稳定剂的实例为光稳定剂、抗氧化剂、自由基清除剂和对抗微生物侵染的稳定剂，其中这些的量优选为O. 01-0. 05重量％。
为了生产本发明制剂，活性成分组分可以与聚合物预混并随后挤出，或者可以在挤出过程中加入包含发泡剂的聚合物熔体。制剂中各组分的定量比可在宽范围内变化。作为活性成分的剂量和活性成分释放速率的函数，其量可以为活性成分制剂的O. 1-90重量％。聚合物的量可以为10-99. 9重量％。该物质还可以包含0-50重量％的一种或多种助剂。生产本发明发泡活性成分制剂优选经由熔体的挤出进行，该熔体包含至少一种两亲共聚物和任选其他热塑性可加工聚合物以及任选常规助剂与一种或多种活性成分，其中该熔体已经用生理学上可接受的挥发性发泡剂浸溃。合适的挥发性生理学无害发泡剂是气态发泡剂如二氧化碳、氮气、空气,惰性气体如氦气和氩气，丙烷，丁烷，二甲基醚，氯乙烯，氯氟烃，二氟乙烷，或一氧化二氮(笑气)，其中优选二氧化碳和/或氮气。非常特别优选二氧化碳。气态发泡剂可以以超临界状态使用， 但是优选以超临界状态使用。熔体优选在挤出机中，特别优选在双螺杆挤出机中生产。活性成分与聚合物和任选气体添加剂的混合可以通过在本领域中常规的方法在聚合物熔化之前或之后进行。特别是在活性成分对温度敏感时，可以仅在热塑性材料熔化后加入这些活性成分。熔体可以在20-200°C，优选70-200°C的温度下得到，并且合适的温度尤其取决于所加聚合物的玻璃化转变温度。作为熔体中存在的混合物组分的函数，挤出方法还可以在两亲共聚物玻璃化转变温度以下的温度下进行。还可能的是发泡剂降低获得熔体所需的温度，因为它具有粘度降低作用。聚合物通常在其玻璃化转变温度以上的温度下熔化。用发泡剂浸溃熔体优选在压力下实现。在这些条件下，可以使1-15重量％发泡剂溶于熔体中。在此气体可以以至多30MPa的压力，优选l-20MPa的压力引入。在此将至多20重量％，优选1-20重量％气体注入熔体。用增塑发泡剂如CO2浸溃降低了熔体的粘度且包含发泡剂的熔体在其下可以挤出的温度因此低于相应不含发泡剂的熔体的温度。包含发泡剂的聚合物熔体的性能有利于掺入热不稳定的活性成分。在通过模具挤出之前，将包含发泡剂的熔体冷却至该混合物玻璃化转变温度以上至多70°C的温度。模具处的温度优选为配制剂玻璃化转变温度以上10-40°C。特别优选的温度范围为15-30°C。在对温度特别敏感的活性成分的情况下，可以在发泡剂混合和温度降低之后加入熔体中。本发明方法可以在具有不同温度区的单挤出机中进行。然而，优选由相互耦合的两个挤出机构成的串联挤出体系，其中聚合物熔化和发泡剂的加入在其中进行的第一挤出机优选为具有良好混合作用的双螺杆挤出机，其中第二挤出机为具有较少剪切作用和高冷却能力的单螺杆挤出机。由挤出机模具出现的挤出物仍为塑性的且在挤出机外侧主导的大气压力下发泡而得到泡沫。所加发泡剂的量和挤出温度可以用于控制发泡程度和因此的活性成分制剂的形态。
高发泡程度得到相对低的密度和因此活性成分剂型溶解的高速率。如果希望相对高的密度，则可以经由在模具狭缝的紧邻位置脱挥发分而降低对制剂有利的高发泡剂含量，由此得到仅轻微发泡的产物。然后使发泡活性成分制剂遭受成型方法，例如通过使用粒化、造粒或压片通过已知方法而得到相应所需活性成分剂型。 固体活性成分制剂的密度通常为20_1000g/I，优选25_600g/I，特别优选30-500g/l。泡沫可以为开孔或闭孔泡沫。与常规挤出物相比，本发明制剂可以具有增大的表面。
还可以使用共挤出以生产多层状的包含活性成分的部分或完全发泡剂型。在此，共挤出至少两种组合物，并随后遭受成型方法已得到所需剂型，并且各组合物包含至少一种上述热塑性粘合剂，这些组合物中至少一种包含至少一种活性成分，并且这些组合物中 至少一种以上述方式用气态生理学无害的发泡剂浸溃。在共挤出方法之前，分开制备用于活性成分剂型各层的组合物。为此，使相应起始组分在分开的挤出机中在以上对工艺方案所述的条件下加工而得到包含活性成分的熔体。在此各层的操作可以对具体材料的相应理想的条件下进行。例如可以对各层选择不同的加工温度。相应组合物还可以例如用不同量的发泡剂浸溃，由此产生具有不同发泡程度的层。使来自各挤出机的熔融或塑性组合物加入共用的共挤出模具、挤出并出料。共挤出模具的成型取决于所需活性成分剂型。例如合适的模具为具有平出料狭缝(已知为狭缝模具)的那些和具有呈圆形狭缝形式的出料截面的那些。模具的设计在此取决于所用聚合物粘合剂和所需形状。在由共挤出模具出料之后，进行成型方法以得到所需活性成分剂型或药物剂型。作为共挤出模具和成型方法的性质的函数，在此可以产生宽范围的剂型。例如由狭缝模具出现且尤其具有两个或三个层的挤出物可以用于通过冲孔或切割方法，例如使用白炽金属丝而生产开放的多层片剂。或者，开放的多层片剂可以通过使用具有呈圆形狭缝形式的出料截面的模具使用模面切割器，即经由紧临由模具出料后切割挤出物或优选使用冷切割方法，即在至少冷却后切割挤出物而生产。密闭的活性成分剂型，即其中包含活性成分的层完全被不含活性成分的层包围的剂型尤其通过使用具有呈圆形狭缝的出料截面的模具经由挤出物在合适的压料装置中的处理而得到。在此在外层已经冷却时，多层片剂的内层仍可在进入压料装置时塑性变形是有利的。该方法尤其可以用于生产片剂，优选矩形片剂、糖包衣、锭剂和粒料。在另一工艺方案中，包含活性成分的发泡剂型可以通过将不仅包含一种或多种活性成分而且还包含热塑性两亲共聚物的熔体挤出，使熔体在保持其塑性的同时遭受成型工艺并随后使用上述气态发泡剂之一浸溃包含活性成分的固体剂型，例如在常规高压釜中在10-300巴，优选50-200巴的压力下，并随后使该材料发泡而生产。在减压至大气压力时，经浸溃的剂型发泡而得到部分或完全发泡剂型。发泡程度取决于浸溃程序的持续时间并可以按需调节。该工艺方案优选适合用于生产部分发泡剂型，其具有外部发泡覆盖物和未发泡核，并因此具有分阶段的释放过程。发泡剂型还可以提供有可渗透活性成分的常规涂层，由此容易得到浮力剂型。该浮力剂型可以用于药用目的或用于兽用药或农用产品，其中实例为用于生产缓慢下降的鱼本发明中获得且包含均匀分散于聚合物基体的活性成分的固体发泡活性成分制剂非常快速的溶解且因此允许活性成分的快速释放。本发明方法可以以简单和成本有效的方式得到发泡活性成分制剂。另一优点为发泡剂的粘度降低作用允许在显著低于不存在发泡剂时的那些的温度下挤出，其中结果为活性成分的较少热应力。本发明制剂具有以无定形形式包埋的活性成分。无定形指通过DSC测量的不大于3重量％的活性成分呈结晶形式。DSC测量通常以20K/min的加热速率进行。增溶聚合物的使用在此提供了与之前已知用于熔体挤出方法的聚合物相比的显著优点。借助增溶作用，可以实现甚至具有特别低溶解性的活性成分的固溶体。通过发泡方法获得的固溶体的相对高比表面积在此提供了与未发泡的固溶体相比的活性成分释放速率的进一步增加。令人惊奇地，使用增溶聚合物生产的泡沫在掺入相对大量的亲油活性成分时不破裂。这是出乎意料的事件，因为亲油加料如聚硅氧烷导致含水泡沫的泡沫结构的急剧破裂。在挤出过程中用作暂时增塑剂的气体在最终产物不再能检测出，因此可以假设稳定性大于具有永久增塑剂的固溶体，因为后一制剂显示出相对低的硬度。然而,最大硬度就发泡产物的研磨的容易性而言是高度希望的。具有相对高硬度的产物更脆，更容易破裂且在研磨过程中较少受变形的影响。因而更好地是保留多孔子结构。本发明发泡制剂具有良好的硬度。
实施例用于生产以下实施例中所述配制剂的双螺杆挤出机的螺杆直径为16mm且挤出机长度为40D。整个挤出机由8个独立的可控温的机筒构成。为改善材料引入，最初两个机筒的温度分别控制在20°C和70°C下。在第三个机筒设定恒温，且气体输入还在此进行直接经由模具进入挤出机。所用气体包含借助计量泵输入的C02。接下来的机筒的温度在该过程中调节使得得到可以为该混合物的玻璃化转变温度以上至多70°C的模具处温度。在冷却后，使用分析磨(IKA A10)使发泡挤出物研磨30秒。对于以下实施例，所用筛级分在研磨之后小于250 μ m。使用如下仪器和条件借助XRD (X射线衍射法)和DSC (差示扫描量热法)研究所得到的聚合物泡沫的结晶或无定形性质。XRD测量仪器具有9管样品转换器的D 8Advance衍射计(Bruker/AXS)测量类型Θ - Θ反射几何2 Θ 角范围2-80°步宽0.02。每角步的测量时间4· 8秒发散狭缝具有O. 4mm插入孔的镜G5bel防散射狭缝So I Ier狭缝探测器Sol-X探测器
温度室温发生器设置40kV/50mADSC来自TA Instruments 的 DSC Q 2000参数所用重量约8.5mg加热速率20K/分钟
将研磨的泡沫加入硬质明胶胶囊中。活性成分的释放使用USP设备(桨式法)2，37°C, 50rpm(BTffS 600, Pharmatest)在 O. IM 盐酸中进行两小时。UV 光谱法(Perkin ElmerLamda2)用于检测释放的活性成分。将取出的样品在过滤后直接用甲醇稀释以防止微溶性活性成分由溶液结晶出来。聚合物I的生产在搅拌设备中，将不含部分量的进料2的初始加料在N2下加热至77°C。一旦内部温度达到77°C，就加入部分量的进料2并进行早期聚合15分钟。然后，在5小时内计量加入进料1，并在两小时内计量加入进料2。一旦计量加入所有进料，就使反应混合物的聚合再继续3小时。在继续的聚合工艺后，将溶液调整至50重量％的固体含量。初始加料25g乙酸乙酯104. Og PEG 6000I. Og 进料 2进料I: 240g乙酸乙烯酯进料2: 456g乙烯基己内酰胺240g乙酸乙酯进料310. 44g过新戊酸叔丁酯(浓度75重量％，在脂族化合物混合物中)67.90g 乙酸乙酯。然后，经由喷雾法除去溶剂并获得粉状产物。在浓度为I重量％的乙醇中测得K值为16。通过DSC测定的聚合物的玻璃化转变温度为70°C。实施例I :聚合物1+5. 5重量％C02·聚合物的通量18. 95kg/h· CO2 注射1.05kg/h 模具之前的熔体温度135°C·模具之前的熔体压力160巴实施例2 :聚合物1+8. 4重量％C02·聚合物的通量18. 45kg/h· CO2 注射1. 55kg/h 模具之前的熔体温度120°C·模具之前的熔体压力130巴实施例3 :聚合物1+11. I重量％C02 聚合物的通量18kg/h.CO2 注射2kg/h 模具之前的熔体温度107°C
·模具之前的熔体压力135巴实施例4 :聚合物1+非诺贝特+CO2基于聚合物+活性成分的总量称重聚合物I和20重量％非诺贝特(熔点为81 °C )加入V共混器并混合60分钟。·混合物的通量(聚合物+非诺贝特)18. 75kg/h· CO2 注射1. 25kg/h·
模具之前的熔体温度80°C·模具之前的熔体压力135巴通过XRD和DSC研究发泡挤出物并发现为无定形的。在两小时后活性成分在O. IMHCl中的释放为100%。该制剂在30°C下储存6个月后仍是无定形的。实施例5 :聚合物1+桂利嗪+CO2基于聚合物+活性成分的总量称重聚合物I和20重量％桂利嗪(熔点为122°C )加入V共混器并混合60分钟。·混合物的通量(聚合物+桂利嗪)18. 75kg/h· CO2 注射1. 25kg/h 模具之前的熔体温度105°C·模具之前的熔体压力130巴通过XRD和DSC研究发泡挤出物并发现为无定形的。在70分钟后活性成分在O. IMHCl中的释放为95%。该制剂在30°C下储存6个月后仍是无定形的。实施例6 :聚合物1+伊曲康唑+CO2基于聚合物+活性成分的总量称重聚合物I和40重量％伊曲康唑(熔点为166°C )加入V共混器并混合60分钟。·混合物的通量(聚合物+伊曲康唑)18. 9kg/h· CO2 注射1. lkg/h 模具之前的熔体温度120°C·模具之前的熔体压力130巴通过XRD和DSC研究发泡挤出物并发现为无定形的。在两小时后活性成分在O. IMHCl中的释放为90%。该制剂在30°C下储存6个月后仍是无定形的。实施例7 :聚合物1+达那唑+CO2基于聚合物+活性成分的总量称重聚合物I和20重量％达那唑(熔点为225°C )加入V共混器并混合60分钟。·混合物的通量(聚合物+达那唑)18. 75kg/h· CO2 注射1. 25kg/h 模具之前的熔体温度130°C·模具之前的熔体压力135巴通过XRD和DSC研究发泡挤出物并发现为无定形的。在两小时后活性成分在O. IMHCl中的释放为90%。该制剂在30°C下储存6个月后仍是无定形的。实施例8 :聚合物1+吡罗昔康+CO2基于聚合物+活性成分的总量称重聚合物I和30重量％吡罗昔康(熔点为199°C)加入V共混器并混合60分钟。·混合物的通量(聚合物+吡罗昔康)18. 85kg/h· CO2 注射1. 15kg/h 模具之前的熔体温度135°C·模具之前的熔体压力140巴通过XRD和DSC研究发泡挤出物并发现为无定形的。在两小时后活性成分在O. IMHCl中的释放为69%。该制剂在30°C下储存6个月后仍是无定形的。实施例9 :聚合物1+非洛地平+CO2
基于聚合物+活性成分的总量称重聚合物I和40重量％非洛地平(熔点为145°C )加入V共混器并混合60分钟。·混合物的通量(聚合物+非洛地平)18. 9kg/h· CO2 注射1. lkg/h 模具之前的熔体温度110°C·模具之前的熔体压力130巴通过XRD和DSC研究发泡挤出物并发现为无定形的。在两小时后活性成分在O. IMHCl中的释放为91%。该制剂在30°C下储存6个月后仍是无定形的。实施例10 :聚合物1+卡马西平+C02基于聚合物+活性成分的总量称重聚合物I和40重量％卡马西平(熔点为192°C)加入V共混器并混合60分钟。·混合物的通量(聚合物+卡马西平)18. 8kg/h· CO2 注射1. lkg/h 模具之前的熔体温度130°C·模具之前的熔体压力132巴通过XRD和DSC研究发泡挤出物并发现为无定形的。在两小时后活性成分在O. IMHCl中的释放为78%。该制剂在30°C下储存6个月后仍是无定形的。实施例11 :聚合物1+克霉唑+CO2基于聚合物+活性成分的总量称重聚合物I和15重量％克霉唑(熔点为148°C )加入V共混器并混合60分钟。·混合物(聚合物+克霉唑)的通量18. 7kg/h· CO2 注射1. 3kg/h 模具之前的熔体温度105°C·模具之前的熔体压力135巴通过XRD和DSC研究发泡挤出物并发现为无定形的。在两小时后活性成分在O. IMHCl中的释放为63%。该制剂在30°C下储存6个月后仍是无定形的。
权利要求
1.一种具有增大表面的基于两亲共聚物的生物活性物质的制剂。
2.根据权利要求I的制剂，其已部分或完全发泡。
3.根据权利要求I或2的制剂，其包含作为两亲共聚物的由30-70重量％N-乙烯基内酰胺、15-35重量％乙酸乙烯酯和10-35重量％聚醚的自由基聚合而得到的聚醚共聚物。
4.根据权利要求1-3中任一项的制剂，其包含由40-60重量％N-乙烯基内酰胺、15-35重 量％乙酸乙烯酯和10-30重量％聚醚得到的聚醚共聚物。
5.根据权利要求1-4中任一项的制剂，其包含其他热塑性可加工聚合物。
6.一种生产根据权利要求1-5中任一项的制剂的方法，包括使包含生物活性物质、至 少一种两亲共聚物和任选其他助剂以及作为发泡剂的挥发性生理学无害气体的熔体挤出和发泡。
7.根据权利要求6的方法，其中使熔体在l-30MPa的气体压力下负载挥发性生理学无害气体。
8.根据权利要求6或7的方法，其中气体在熔体中的浓度为1-15重量％。
9.根据权利要求6-8中任一项的方法，其中熔体可以在20-200°C的温度下获得。
10.根据权利要求6-9中任一项的方法，其中熔体可以在70-200°C的温度下获得。
全文摘要
本发明涉及具有增大表面积的基于两亲共聚物的生物活性物质的制剂。
文档编号A61K47/10GK102905695SQ201180025181
公开日2013年1月30日 申请日期2011年5月20日 优先权日2010年5月21日
发明者S·科尔岑布尔格, K·科尔特, J·K·W·桑德勒, D·久里奇, I·贝林 申请人:巴斯夫欧洲公司