专利名称：用于治疗眼后节病症和疾病的化合物的制作方法
用于治疗眼后节病症和疾病的化合物
本申请根据美国法典第35篇第119条要求2010年7月2日提交的美国临时专利申请No. 61/361，003的优先权，该临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。
本发明涉及化合物用于治疗渗出性与非渗出性老年黄斑变性、糖尿病性视网膜病变和视网膜水肿以及涉及病理性眼部血管生成和/或血管通透性的其它疾病的用途。
发明背景
AMD是工业化国家中年龄超过50岁个体中功能性失明的最常见原因，并且是全世界不可避免的失明的常见原因。与AMD相关的视力丧失通常仅在疾病的最晚期发生，此时患者从非渗出性(“干性”)AMD向有脉络膜新血管形成(CNV)的渗出性AMD发展或者向地图样萎缩发展。尽管所有非渗出AMD患者中仅10%至20%会发展为渗出性AMD，但这一形式的AMD是80-90%与该病症相关的功能性视力丧失的原因。渗出性AMD，亦称为新生血管性AMD或湿性AMD，以病理性CNV生长至视网膜下腔为特征。CNV有渗漏血液及体液的趋势， 造成例如暗点和视物变形等症状，并且通常伴有纤维组织的增殖。该纤维血管膜侵入黄斑可诱发光受体变性，导致渐进性的、严重且不可逆的视力丧失。如不进行治疗，大多数受累的眼睛在2年内将具有较差的中心视力(< 20/200)。
另一种称为增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)的暗点视网膜病症(bI inding retinal disorder)同样以病理性眼后节新血管形成(PSNV)为特征。PDR是糖尿病患者中法定(legal)失明的最常见原因并且以病理性视网膜前NV为特征。此外，在糖尿病患者中， 糖尿病性黄斑水肿(DME)是总体视力损害的主要原因。糖尿病以持续的高血糖症为特征， 在各种器官的微血管系统产生可逆和不可逆的病理改变。所以，糖尿病性视网膜病变(DR) 是视网膜微血管疾病，表现为一连串伴有严重性水平增加和视力预后恶化的阶段。
非增生性糖尿病视网膜病变(NPDR)和继后的黄斑水肿与由于持续高血糖诱导的视网膜微血管疾病导致的视网膜缺血部分相关。NPDR包括一系列临床亚类，其包括初始阶段的“初步(background)’DR，此阶段在视网膜内可观察到小的多灶改变(如微动脉瘤、“圆斑” (dot-blot)性出血和神经纤维层梗塞)，经过增生前期DR，立即发展成PNV。NPDR的组织病理学标志是视网膜微动脉瘤、毛细管基底膜加厚、内皮细胞和周细胞缺失和最终导致局部缺血的毛细管堵塞。由动物模型和人类经验研究所积累的数据表明，视网膜缺血通常与促炎性和/或促血管生成性生长因子和细胞因子的局部水平增加有关，例如血管内皮生长因子(VEGF)、前列腺素E2、胰岛素样生长因子(IGF-I)、促血管生成素(Angiopoietin) 2 等。在NPDR或PDR期间均可见到糖尿病性黄斑水肿。然而，糖尿病性黄斑水肿经常在NPDR 晚期阶段可以观察到，所以它成为向最严重的阶段(TOR)发展的预兆指标，其中术语“增生性”是指存在如前所述的视网膜前新血管生成。
已知包括PSNV的病理性眼部血管发生是作为从最初刺激开始到形成异常新毛细血管的一连串事件发生的。渗出性AMD和PDR中的PSNV的具体促成起因仍是未知的，但是各种促血管生成的生长因子似乎是常见的刺激源。已在病理性眼部血管发生患者中移取的组织与体液中发现例如血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生的生长因子(TOGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF或FGF-2)、胰岛素样生长因子(IGF-I)、促血管生成素等可溶性生长因子。随着血管生成级联的开始，毛细血管基底膜和细胞外基质发生退化，继而发生毛细管内皮细胞增生与迁移。内皮抽芽融合形成管，伴以随后的腔形成。新毛细血管由于屏障功能不成熟，通常血管通透性或渗漏程度增加，这可导致组织水肿。由连续的基底膜及在其他内皮细胞和血管支持细胞(称为周细胞)之间的正常内皮结点的存在，表明已分化成为成熟的毛细管；但是，在病理性条件期间这一分化过程常常受损。更具体地，升高水平的TOGF 似乎通过充当周细胞的存活因子在新血管的成熟中发挥作用。
直到最近，患有威胁视力的PSNV的患者具有有限的治疗选择。许多已批准的治疗如对中心凹外型CNV的焦点激光凝固术和用于渗出性AMD的Vistidyne 的光动力疗法， 通常是治标的并且与威胁视力的并发症自身相关。例如，格栅样或全视网膜激光凝固术和外科手术干预如玻璃体切割术和视网膜前膜摘除，是当前PDR患者能够使用的唯一选择， 然而，玻璃体内抗VEGF治疗的批准彻底改革了病理性PSNV、特别是渗出性AMD的治疗。
实质性证据表明可溶性生长因子血管内皮生长因子-A(VEGF-A)在PSNV的发病机理中起关键作用。VEGF(VEGF-A、-B、-C、-D、-E和胎盘生长因子[P1GF])是以不同的亲和力与其细胞表面受体(VEGF受体I (VEGFRl)、VEGFR2和VEGFR3)结合的同型二聚体的糖蛋白家族。VEGF-A，通常称为VEGF，是具有N端信号序列和肝素结合域的二聚体36_46kDa糖化蛋白。已经鉴别了 VEGF的6种不同的促血管生成剪接变体；这些氨基酸个数不同的变体包括 VEGF206、VEGF189, VEGF183、VEGF165、VEGF145 和 VEGF121。更短的形式扩散更自由， 例如VEGF121完全没有肝素结合域，而VEGF165是这些低分子量变体最丰富的。较大的变体VEGF206和VEGF189是基质结合的并且不大可能与内皮细胞受体结合。
VEGF是VEGFR-I和VEGFR-2最具广泛表征的配体，它是主要位于血管内皮细胞表面的细胞膜受体，并在配体结合后呈现内在的酪氨酸激酶活性。这两种VEGF受体酪氨酸激酶(RTK)通过两种主要机制对血管形态形成和病理性新血管形成有主要贡献(I)刺激新血管生长(血管发生和/或血管形成)和⑵增加血管超通透性。VEGF、VEGFR1和VEGFR2 已经被定位于从新血管AMD和糖尿病性视网膜病变患者获得的眼液(ocularfluid)和新血管膜中；或许更重要的是，这些蛋白的存在与疾病严重程度的加重相关。
已经被批准用于新血管AMD治疗的抗VEGF剂为核糖核酸适体与VEGF-A165特定结合的Macugen (培加尼布，Eyetech/OSI/Pfizer)，以及与VEGF-A所有亚型结合的人源化单克隆抗体的Fab片段-Lucentis (雷珠单抗，Genentech/Novartis)。尽管于 2004年批准了 Macugen ,但是在三期临床研究中用玻璃体内Macugen 治疗的患者在治疗的第一年期间持续经历视力丧失，尽管Macugen 治疗组中的视力下降速率低于假治疗组中的速率。在治疗的第二年期间，Macugen 的疗效比在第一年期间差，证明在这两项中心研究中仅一项有益处。
与此相反，于2006年批准的玻璃体内Lucentis ,在三期临床试验中以4周间隔施用，在95%的被治疗患者中保持最佳校正视力(BCVA)，并且在24至40%的被治疗患者中将BCVA提高了 15或更多个字母。当每个月注射Lucentis时，这些显著的益处维持了 24 个月的治疗持续时间。然而，当在三个最初每月负荷剂量之后以12周间隔在渗出性AMD患者中施用Lucentis ,并继续12个月时，Lucentis 治疗保持但不会提闻视力。尽管玻璃体内Lucentis 表现出新血管AMD患者的治疗结果的显著提高，但是当使用少于每月I次注射的给药频率时，这些结果和其它不太有利的结果表明当前的 抗VEGF治疗主要的未得到满足的医疗需求是作用持续时间。
在渗出性AMD和/或DME的人临床试验中正在研究或是已经研究了许多其它抗VEGF策略，如玻璃体内Avastin (贝伐珠单抗，Genentech)-—种抗VEGF-A的全长人源化单克隆抗体，于2004年被批准用于结直肠癌的静脉内治疗；玻璃体内VEGF TrapR1R2 (Regeneron)- 一种I IOkDa的重组嵌合蛋白，包含人VEGFRl和VEGFR2的细胞外、配体-结合域部分，与人IgG的Fe部分融合并且与VEGF-A以及胎盘生长因子(PlGF)的所有亚型结合；玻璃体内Lucentis +抗I3DGF适体(Ophthotech)组合治疗，试图通过活性EC 和周细胞的同时阻断来诱导NV消退；以及各种受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi’s)的局部或全身递送。
受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi’ s)是一种更新类别的抗血管形成化合物，其通过抑制细胞膜受体的内在酪氨酸磷酸化来阻断VEGF信号传导。对于眼科和非眼科适应症两者，RTKi正进行临床评价。RTKi用于血管形成依赖性疾病的治疗的显著优势是其通过阻断来自多种配体的受体激活而提供VEGF信号传导的更完全阻断的潜能。此外，因为最有效的 RTKi同时阻断多种信号通路，预期这些RTKi将提供与当前针对孤立性生长因子的治疗相比疗效上的优势。当与生物大分子如抗体或大肽对比时，RTKi作为小分子(< 500Da)具有促进细胞间和细胞内分布的潜能并且更适于制剂在持续递送装置中。
关于眼科适应症，越来越多的科学证据表明=RTKi可能在病理性PSNV和/或视网膜水肿的治疗中提供实质性优势。PKC412 (CGP41251,Novartis)，一种选择性抗PKC亚型以及VEGFR和TOGFR的RTKi，可使增加的中心凹厚度部分降低，如通过OCT所测量，并且在既有DME的患者中口服施用后使视力提高。然而，胃肠不良事件如腹泻、恶心和呕吐以及转氨酶活性增加都是剂量限制性的。另一种RTKi-PTK787 (瓦他拉尼，Novartis and Schering AG)的口服施用，已经在新血管AMD患者中经过临床研究。与PKC412相比，PTK787是一种更有选择性的VEGFR抑制剂，并且已经显示其在啮齿动物模型中提供PSNV的显著抑制。尽管来自一期/ 二期临床新血管AMD研究的结果尚未被披露，由已公开的使用PTK787的口服每日给药的一期/二期临床肿瘤学研究报告的最常见的不良事件为疲劳、恶心、眩晕、呕吐、厌食和腹 写。最近,RTKi-Pazopanib (GlaxoSmithKline)已经进入使用局部眼部施用的渗出性AMD的临床试验。
通过抑制和/或消退血管形成和抑制血管通透性增加，针对病理性眼部血管生成、PSNV、渗出性AMD、DME、视网膜/黄斑水肿、DR和视网膜缺血的有效的局部递送的选择性RTKi将给患者提供实质性的益处，从而显著地保持或改善视力。这些疾病的有效治疗将改善患者的生活质量和社会生产力。而且，与给视力损伤者提供援助和卫生保健相关的社会成本可大大降低。
发明概述
本申请涉及某些脲化合物治疗患有与病理性眼部血管生成/新血管形成和/或视网膜水肿相关的眼后节病症的患者的用途，包括渗出性与非渗出性AMD、糖尿病性视网膜病变，其包括增生前期糖尿病性视网膜病变(总称DR)、DME,以及TOR、视网膜或黄斑水肿、视网膜中央或分支静脉阻塞和缺血性视网膜病变。
发明详述
对于发达国家中获得性失明的两个最常见原因渗出性老年性黄斑变性(AMD)和增生性糖尿病性视网膜病变(TOR)，眼后节新血管形成是应负主要责任的威胁视力的病理学因素。
糖尿病患者中的高血糖症诱导视网膜微血管系统的改变，导致黄斑水肿，除此以外，新血管膜的增殖同样与血管渗漏和视网膜的水肿相关。其中水肿包括黄斑、视力恶化。 在糖尿病性视网膜病变中，黄斑水肿是视力丧失的主要原因。与血管生成病症一样，用激光凝固术来稳定或消除水肿病症。尽管能减少水肿进一步发展，但激光凝固术是一种细胞破坏性方法，不幸的是，将会改变被治疗眼睛的视野。
对于眼部NV和水肿的有效的药理学疗法将会给患者提供实质性的疗效，从而在很多疾病中避免损伤性手术或损伤性激光方法。NV和水肿的有效治疗将改善患者的生活质量和社会生产力。而且，与给盲人提供援助和卫生保健相关的社会成本可大大降低。
本发明部分基于以下发现抑制受体酪氨酸激酶的某些脲化合物可用于AMD、DR、 DME、视网膜/黄斑水肿、缺血性视网膜病变，以及与眼后节新血管形成(PSNV)相关的疾病的治疗。通过抑制和/或消退血管形成以及抑制血管通透性增加，有效的局部递送的选择性RTKi将会给患者提供实质性的益处，从而显著地保持或改善视力。考虑到与肿瘤学中全身抗VEGF治疗相关的不良副作用的充分描述的列表，例如高血压、肾病综合征、血栓事件、 出血、胃肠穿孔、嗓音改变、粘膜毒性、手足综合征、疲劳、神经学并发症(例如可逆性后部白质脑病综合征)、骨髓抑制，以及转氨酶升高，结合在早期眼科试验中在抗VEGF化合物全身给药后观察到一些这些不良反应，选择性RTKi的局部眼部递送可以为使人衰弱的眼后节疾病的患者提供安全性和疗效两方面独特的治疗优势。此外，已经显示这些化合物在动物模型中提供PSNV的消退，当使用仅阻断VEGF途径的抑制剂如玻璃体内Lucentis 时未发现该药理学特征。因此，本发明可在三个主要方面提供一种或多种临床益处增加疗效、 增加作用持续时间，以及减少全身副作用。
本发明方法中使用的优选化合物为如下列出的化合物I-VII
权利要求
1.治疗患者的眼后节新血管形成、AMD、DR和/或视网膜水肿的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用包含治疗有效量的至少一种化合物的眼科组合物，所述化合物选白 I-[4-(3-氨基-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲 I-[4-(4-氨基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲 I-[4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)-苯基]-3- (3-羟基-5-甲基-苯基)-脲 I-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-IH-吲唑-4-基]-苯基}-3-间甲苯基-脲 I-[4-(4-氨基-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲 I-[4- (4-氨基-7-吡啶-4-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲 I-[4- (4-氨基-7-吡啶-3-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-苯基]-3-间甲苯 基_脲， 及其药学上可接受的盐。
2.权利要求I的方法，其中所述化合物为1-[4-(4_氨基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲。
3.权利要求I的方法,其中所述眼科组合物中所述化合物的浓度为0.001%至10%。
4.权利要求3的方法，其中所述眼科组合物中所述化合物的浓度为1%。
5.权利要求I的方法，其中所述眼科组合物通过选自以下的途径施用局部、结膜下施用、眼周施用、眼球后施用、筋膜下施用、眼房内注射、玻璃体内注射、眼内注射、视网膜下施用、脉络膜上施用和后节近巩膜施用。
6.权利要求5的方法，其中所述眼科组合物通过玻璃体内注射施用。
7.引起眼部新血管形成消退的方法，所述方法包括向需要其的患者施用包含治疗有效量的至少一种化合物的眼科组合物，所述化合物选自 I-[4-(3-氨基-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲 I-[4-(4-氨基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲 I-[4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)-苯基]-3- (3-羟基-5-甲基-苯基)-脲 I-{4- [3-氨基-7- (2-甲氧基-乙氧基)-IH-吲唑-4-基]-苯基} -3-间甲苯基-脲 I-[4-(4-氨基-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲 I-[4- (4-氨基-7-吡啶-4-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲 I-[4- (4-氨基-7-吡啶-3-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-苯基]-3-间甲苯 基-脲，及其药学上可接受的盐。
8.权利要求7的方法，其中所述化合物为1-[4-(4_氨基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲。
9.权利要求7的方法，其中所述眼科组合物中所述化合物的浓度为0.001%至10%。
10.权利要求9的方法，其中所述眼科组合物中所述化合物的浓度为1%。
11.权利要求7的方法，其中所述眼科组合物通过选自以下的途径施用局部、结膜下施用、眼周施用、眼球后施用、筋膜下注射、眼房内施用、玻璃体内注射、眼内注射、视网膜下施用、脉络膜上施用和后节近巩膜施用。
12.权利要求11的方法，其中所述眼科组合物通过玻璃体内注射施用。
全文摘要
本发明公开了用于治疗与病理性眼部血管生成和/或新血管形成相关的视网膜病症的某些脲化合物的用途。
文档编号A61K31/17GK102985084SQ201180031837
公开日2013年3月20日 申请日期2011年6月24日 优先权日2010年7月2日
发明者J·A·梅, D·P·宾加曼, C·罗马诺 申请人:爱尔康研究有限公司