专利名称：作为kv7钾通道开放剂的哌啶基嘧啶酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及二甲氧基-嘧啶酰胺，涉及包含它们的药物组合物而且涉及它们在治疗包括人在内的哺乳动物的中枢神经系统障碍中的用途，所述中枢神经系统障碍包括双相型障碍、抑郁障碍、焦虑性障碍、认知障碍、疼痛障碍、泌尿生殖障碍(UTOgentitaldisorder)、癫痫和其它障碍。本发明涉及这样的化合物，它们是Kv7. 2/7. 3或KCNQ2/3亚型的电压依赖性钾通道的开放剂。所述化合物可用于治疗某些障碍和疾病，该障碍和疾病受到对那些表达所述Kv7家族(Kv7. 2,7. 3,7. 4,7. 5亚型)的电压依赖性钾通道并对其有响应的组织的兴奋性的阻抑的影响。已经显示，这些化合物可以促进Kv7. 2-5电压依赖性钾通道的开放。
背景技术：
Kv7. 2/3通道是调控中枢和外周神经系统中的神经元兴奋性的电压门控性钾通道。Kv7. 2. /7. 3.通道的封闭(例如被乙酰胆碱封闭)提高神经元兴奋性，而通道开放降低·所述兴奋性。Kv7通道表现为均或杂四聚体的形式，是由不同的亚单位组合组成的。这些通道的缺乏是罕见形式的新生儿癫痫的根本原因，且基于连锁研究，所述Kv7. 3基因中的多态性与双相型障碍有关联。已知的Kv7开放剂氟吡汀(2-氨基-6-[[(4-氟苯基)甲基]氨基]_3_卩比唳基]_氨基甲酸乙酯)和瑞替加滨(N-(2-氨基-4-(4-氟卞基氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯))已经显示出许多临床应用，包括特别是癫痫、疼痛和认知功能。美国专利申请2007/006661涉及取代的嘧啶衍生物，据称它们是KCNQ家族钾离子通道的开放剂，因此可用于治疗对KCNQ家族钾离子通道的开放有响应的障碍和疾病，一种这样的疾病是癫痫。
发明内容
本发明涉及式I的二甲氧基-嘧啶酰胺化合物，它们显示出作为Kv7. 2-5通道开放剂的活性。本发明涉及下文描述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，或者式I的化合物的立体异构体或其药学上可接受的盐。本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐或者式I化合物的立体异构体或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。本发明还涉及治疗中枢神经系统的疾病、障碍或病症，包括双相型障碍、抑郁障碍、焦虑性障碍、认知障碍、疼痛障碍、泌尿生殖障碍和癫痫，以及本文中讨论的其它疾病、障碍、或病症的方法，或者涉及生产作为单药疗法或与一种或多种药物活性成分相组合用于治疗前述疾病、障碍、或病症的药剂。发明详述本发明的一个实施方案是式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求I的化合物，其中R^R2和R3各自是Cm烷氧基；其中R4是C4_6烷基，且其中n和t各自是I，或其药学上可接受的盐。
3.权利要求I的化合物，其中R1、! 2和R3各自是甲氧基；R4是-CH2-叔丁基，且n和t各自是I，或其药学上可接受的盐。
4.化合物，它是N-(4，6-二甲氧基-2-(4-甲氧基哌啶-I-基)嘧啶-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺，或其药学上可接受的盐。
5.采用权利要求I至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐治疗哺乳动物的方法或者制备治疗哺乳动物的药剂的方法，其中所述疾病、障碍或病症受到对神经元兴奋性的阻抑的影响，特征在于对哺乳动物的KCNQ家族钾离子通道的神经元兴奋性的调节异常。
6.权利要求5的方法或用途，其中所述KCNQ通道是KV7.2/KV7. 3通道。
7.权利要求5- 6的方法或用途，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐被用来治疗认知障碍、疼痛障碍和癫痫。
8.权利要求5- 6的方法或用途，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐被用来治疗抑郁，包括癌症患者中的抑郁，帕金森病患者中的抑郁，心肌梗死后的抑郁，患有人免疫缺陷病毒(HIV)的患者中的抑郁，亚综合征性症状性抑郁，不能生育的妇女中的抑郁，小儿抑郁，重性抑郁，单次发作抑郁，复发性抑郁，虐待儿童诱发的抑郁，产后抑郁，DSM-IV重性抑郁，拒绝治疗的重性抑郁，严重性抑郁，精神病性抑郁，卒中后抑郁，神经性疼痛，狂躁抑郁病，包括带有混合发作的狂躁抑郁病以及带有抑郁发作的狂躁抑郁病，季节性情感障碍，双相抑郁BP I，双相抑郁BP II，或带有恶劣心境的重性抑郁；恶劣心境；恐怖症，包括广场恐怖、社交恐怖症或单纯恐怖；进食障碍，包括神经性厌食或神经性贪食；化学品依赖，包括对酒精、可卡因、苯丙胺和其它精神兴奋药、吗啡、海洛因和其它阿片样物质激动药、苯巴比妥和其它巴比妥酸盐类、尼古丁、地西泮、苯并二氮杂革类和其它精神活性物质的成瘾性；帕金森病，包括帕金森病中的痴呆、精神安定剂诱发的帕金森综合征或迟发性运动障碍；头痛，包括与血管病相关的头痛；戒断综合征；年龄相关的学习和精神障碍；情感淡漠；双相型障碍；慢性疲劳综合征；慢性或急性应激；品行障碍；循环型情感障碍；躯体形式障碍例如躯体化障碍，转换障碍，疼痛障碍，疑病症，躯体变形障碍，未分化的障碍，和躯体形NOS ;失禁；吸入障碍；中毒障碍；躁狂症；对立违抗性障碍；周围神经病；创伤后应激障碍；黄体后期精神障碍；特定性发育障碍；SSRr‘功能丧失”综合征，或者在初期对SSRI治疗的令人满意的响应之后患者不能保持对该治疗的令人满意的响应；以及抽搐性运动障碍，包括图雷特病。
9.权利要求5的方法或用途，其中将式I的化合物或其药学上可接受的盐与另一种活性药物成分组合使用。
全文摘要
本发明涉及本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物以及治疗中枢神经系统的疾病、障碍或病症，包括双相型障碍、抑郁障碍、焦虑性障碍、认知障碍、疼痛障碍、泌尿生殖障碍和癫痫，以及本文中讨论的其它疾病、障碍、或病症的方法，或者生产作为单药疗法或与一种或多种药物活性成分相组合用于治疗前述疾病、障碍、或病症的药剂。
文档编号A61P25/22GK102971307SQ201180033751
公开日2013年3月13日 申请日期2011年6月20日 优先权日2010年7月8日
发明者M·M·克拉费伊, J·E·达沃伦, J·A·洛三世, R·J·马瑟 申请人:辉瑞大药厂